Procédé de préparation de 04-prégnène-16P,21-oxydes La présente invention concerne un procédé de préparation de 04-prégnène-16(3,21-oxydes répondant à la formule générale suivante
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dans laquelle X représente
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Le procédé suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule
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dans laquelle R représente un groupe alcoylène, Y représente un atome d'oxygène ou un reste
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et X a la même signification que ci-dessus,
avec un acide minéral aqueux. L'élimination du ou des groupes alcoylènecétal par l'acide minéral aqueux se fait de préférence en milieu alcoolique, par exemple dans le méthanol, et de préférence en utilisant de l'acide sulfurique dilué. Il convient de chauffer le mélange réactionnel à la température de reflux, qui se situe entre 50 et 1250 C, pendant un temps compris entre 30 minutes et 20 heures.
Le déplacement des groupements alcoylènecétal de leurs positions 3 et 20 peut avoir lieu, soit suc cessivement, soit simultanément.
En faisant réagir, par exemple, le 44-prégnène- 11(3,17a-diol-3,20-dione-16(3,21-oxyde obtenu selon le procédé de l'invention sur une phénylhydrazine, telle que la dinitro phényl-hydrazine, on peut ob tenir le dérivé phénylhydrazone correspondant, c'est- à-dire la dinitrophényl-hydrazone.
Les 44-prégnène-16(3,21-oxydes de la formule I ainsi que les hydrazones correspondantes ont une action inhibitrice de l'activité glycocorticoïde analogue à celle de l'hydrocortisone, et sont donc utiles comme agents. anti-inflammatoires lors de dés ordres de nature arthritique, dermatologique et ophtalmique.
Les matières premières répondant à la formule Il peuvent être obtenues en faisant réagir un 21-alca- noate, par exemple le 21-acétate, -propionate ou -bu- tyrate, d'un A5,1s-prégnadiène-11(3,21-diol-3,20-dione- 3,20-bis-alcoylènecétal ou un 21-alcanoate d'un 45,1s- prégnadiène-2,1-ol-3,11,20-trione-3,
20-bis alcoylène.- cétal, par exemple le 3,20-bis-éthylène- ou 3,20-bis- propylènecétal, avec du tétroxyde d'osmium dans un solvant organique, puis en estérifiant le 21-alcanoate de 05-prégnène-11[3,16a,17a,21-tétrol-3,20-dione- 3,20-bis-alcoylènecétal ou de 45-prégnène-16a,17a,21- triol-3,11,20-trione-3,
20-bis-alcoylènecétal résultant avec un acide alcoyl- ou aryl-sulfonique et en faisant ensuite réagir le 16-alcoylsulfonate ou 16-arylsulfo- nate obtenu avec un hydroxyde de métal alcalin en solution alcoolique pour former le 3,20-bis-alcoylène- cétal du A5-prégnène-110,17a,-diol-3,20-dione-16r), 21-oxyde ou du A5-prégnène-17a-ol-3,11,20-trione- 16p,21-oxyde ;
dans le cas où l'on obtient le dernier de ces deux composés, on peut le transformer par action d'hydrure double de lithium et d'aluminium, en 3,20-bis-alcoylènecétal du A -prégnène-11(3,17a- diol-3,20-dione-16(P,21-oxyde.
<I>Exemple 1</I> Un mélange de 0,40g de A5-prégnène-11(3,17ca- diol-3,20-dione-16P,21-oxyde-3,20-bis-éthylènecétal, de 20 cm-' de méthanol et de 2 ce d'une solution d'acide sulfurique à 8 % en volume, est chauffé à reflux pendant une heure. On ajoute ensuite de l'eau, on fait évaporer le méthanol sous pression réduite et l'on filtre les cristaux formés.
On obtient ainsi 160 mg de A4-prégnène-ll(3,17a-diol-3,20-dione-16[3,21- oxyde-20-éthylènecétal brut, ayant un point de fusion de 201-202 C. La couche aqueuse est extraite au chloroforme ; l'extrait obtenu est évaporé et donne une masse vitreuse dure, qui est combinée avec les cristaux ci-dessus. Après cristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole, on obtient 240 mg (soit 65 0/0) de produit purifié, dont le point de fusion est de 213-215 C. Une recristallisation dans l'acé tone-éther de pétrole porte le point de fusion à 221 223o C.
Une solution de 60 mg du produit intermédiaire ainsi obtenu, le A4-prégnène-11(3,17a-diol-3,20-dione- 16(3,21-oxyde-20-éthylènecétal dans 30 cm3 de mé thanol est chauffée à reflux avec 5 em3 d'une solution à 8 0/0 (en volume) d'acide sulfurique pendant 16 heures. Le mélange est ensuite refroidi, neutralisé par du bicarbonate de sodium, puis le méthanol évaporé sous pression réduite.
La couche aqueuse est alors extraite par 250 cm3 de chloroforme, puis lavée trois fois par une solution saline saturée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et évaporée à sec.
La cristallisation dans l'acétone-éther de pétrole fournit 27 mg (soit 50%) de A4-prégnène-11(3,17a-diol- 3,20-dione-16(3,21-oxyde, à point de fusion de 219- 221 C ; une recristallisation dans un mélange acé- tone-éther de pétrole porte le point de fusion à 235 237o C ;
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; spectre ultraviolet
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.
Le produit obtenu peut être transformé comme suit en hydrazone Une solution de 50 mg du A4-prégnène-11(3,17a- diol-3,20-dione-16[3,21-oxyde ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'acide acétique glacial, est chauffée pendant 10 minutes avec 30 mg de 2,4-dinitrophényl-hydr- azine, puis refroidie et étendue à l'eau. La solution est extraite par 200 em3 de chloroforme et l'extrait est lavé trois fois avec une solution saline saturée.
Par évaporation, on obtient une poudre rouge que l'on reprend dans 20 cm3 de chloroforme et chro- matographiée sur 20 g d'oxyde d'aluminium. Par élu- tion avec du chloroforme à 10 % d'acétone on ob- tient des cristaux qui, recristallisés dans le chloro- forme-éther de pétrole,
donnent finalement 25 mg de A4-prégnène-11(3,17a-diol-3,20-dione-16(3,21- oxyde-3-(2,4-dinitrophénylhydrazone), à point de fu sion de 2561, C (d), spectre ultraviolet
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387 = 8 mu (a = 29.000).
<I>Exemple 2</I> Une solution de 90 mg de A ,-prégnène-11(3,17a- diol-3,20-dione-16(1,21-oxyde-3,20-bis-éthylènecétal dans 20 ce de méthanol est chauffée à reflux pen- dant 16 heures avec 7 cm3 d'une solution à 8 % en volume d'acide sulfurique et traitée comme précédem ment.
On obtient 36 mg - soit un rendement de 50 0/0 - en A4-prégnène-110,17a-diol-3,20-dione-16@, 21-oxyde, ayant un point de fusion de 221-224 C. Par recristallisation, le point de fusion est porté jus qu'à 236-238 C.
Process for preparing 04-pregnene-16P, 21-oxides The present invention relates to a process for preparing 04-pregnene-16 (3,21-oxides having the following general formula
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in which X represents
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The process according to the invention is characterized in that a compound of formula
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in which R represents an alkylene group, Y represents an oxygen atom or a residue
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and X has the same meaning as above,
with an aqueous mineral acid. The elimination of the alkylenecetal group (s) with the aqueous mineral acid is preferably carried out in an alcoholic medium, for example in methanol, and preferably using dilute sulfuric acid. The reaction mixture should be heated to reflux temperature, which is between 50 and 1250 C, for a time of between 30 minutes and 20 hours.
The displacement of the alkylenecetal groups from their 3 and 20 positions can take place, either successively or simultaneously.
By reacting, for example, 44-pregnene-11 (3,17a-diol-3,20-dione-16 (3,21-oxide obtained according to the process of the invention with a phenylhydrazine, such as dinitrophenyl -hydrazine, the corresponding phenylhydrazone derivative can be obtained, that is to say dinitrophenyl-hydrazone.
44-Pregnene-16 (3,21-oxides of formula I as well as the corresponding hydrazones have an inhibitory action of glycocorticoid activity analogous to that of hydrocortisone, and are therefore useful as anti-inflammatory agents in orders of an arthritic, dermatological and ophthalmic nature.
The raw materials of formula II can be obtained by reacting a 21-alkanoate, for example 21-acetate, -propionate or -bu-tyrate, with an A5,1s-pregnadiene-11 (3,21 -diol-3,20-dione-3,20-bis-alkylenecetal or a 21-alkanoate of a 45,1s-pregnadiene-2,1-ol-3,11,20-trione-3,
20-bis-alkylene-ketal, for example 3,20-bis-ethylene- or 3,20-bis-propylenecetal, with osmium tetroxide in an organic solvent, then esterifying the 05-pregnene 21-alkanoate -11 [3,16a, 17a, 21-tetrol-3,20-dione-3,20-bis-alcoylènecétal or 45-pregnene-16a, 17a, 21-triol-3,11,20-trione-3,
Resulting 20-bis-alkylene ketal with an alkyl- or aryl-sulfonic acid and then reacting the resulting 16-alkyl-sulfonate or 16-aryl-sulfonate with an alkali metal hydroxide in alcoholic solution to form 3,20-bis-alkylene - A5-pregnene-110,17a, -diol-3,20-dione-16r), 21-oxide or A5-pregnene-17a-ol-3,11,20-trione-16p, 21-oxide ketal;
in the case where the last of these two compounds is obtained, it can be transformed by the action of double hydride of lithium and aluminum, into 3,20-bis-alkylenecetal of A-prregnene-11 (3,17a - diol-3,20-dione-16 (P, 21-oxide.
<I> Example 1 </I> A mixture of 0.40 g of A5-pregnene-11 (3,17ca- diol-3,20-dione-16P, 21-oxide-3,20-bis-ethylenecetal, 20 cc of methanol and 2 cc of 8% by volume sulfuric acid solution is heated under reflux for one hour Water is then added, the methanol is evaporated off under reduced pressure and the crystals formed are filtered off.
160 mg of crude A4-pregnene-II (3,17a-diol-3,20-dione-16 [3,21-oxide-20-ethylenecetal) are thus obtained, having a melting point of 201-202 C. The layer aqueous solution is extracted with chloroform; the extract obtained is evaporated to give a hard glassy mass, which is combined with the above crystals. After crystallization in an acetone-petroleum ether mixture, 240 mg (i.e. 65%) are obtained. ) of purified product, the melting point of which is 213-215 C. Recrystallization from acetone-petroleum ether brings the melting point to 221 223o C.
A solution of 60 mg of the intermediate product thus obtained, A4-pregnene-11 (3,17a-diol-3,20-dione-16 (3,21-oxide-20-ethylenecetal in 30 cm3 of methanol is heated to reflux with 5 em3 of an 8% solution (by volume) of sulfuric acid for 16 hours The mixture is then cooled, neutralized with sodium bicarbonate, then the methanol evaporated off under reduced pressure.
The aqueous layer is then extracted with 250 cm3 of chloroform, then washed three times with saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to dryness.
Crystallization from acetone-petroleum ether provides 27 mg (or 50%) of A4-pregnene-11 (3,17a-diol-3,20-dione-16 (3,21-oxide, melting point of 219-221 C; recrystallization from acetone-petroleum ether brings the melting point to 235 237 ° C;
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; ultraviolet spectrum
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.
The product obtained can be converted into hydrazone as follows A solution of 50 mg of the A4-pregnene-11 (3,17a-diol-3,20-dione-16 [3,21-oxide thus obtained, in 5 cm3 of acid glacial acetic acid, is heated for 10 minutes with 30 mg of 2,4-dinitrophenyl-hydr-azine, then cooled and extended with water. The solution is extracted with 200 em3 of chloroform and the extract is washed three times with a saturated saline solution.
By evaporation, a red powder is obtained which is taken up in 20 cm3 of chloroform and chromatographed on 20 g of aluminum oxide. By elution with 10% acetone chloroform, crystals are obtained which, recrystallized from chloroform-petroleum ether, are obtained.
finally give 25 mg of A4-pregnene-11 (3,17a-diol-3,20-dione-16 (3,21-oxide-3- (2,4-dinitrophenylhydrazone), with a melting point of 2561, C (d), ultraviolet spectrum
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387 = 8 mu (a = 29,000).
<I> Example 2 </I> A solution of 90 mg of A, -pregnene-11 (3,17a- diol-3,20-dione-16 (1,21-oxide-3,20-bis-ethylenecetal in 20 cc of methanol is heated at reflux for 16 hours with 7 cc of an 8% by volume solution of sulfuric acid and treated as before.
36 mg - ie a yield of 50% - are obtained of A4-pregnene-110,17a-diol-3,20-dione-16 @, 21-oxide, having a melting point of 221-224 C. By recrystallization, the melting point is brought to 236-238 C.