CH444144A - Process for the preparation of a colchicine derivative - Google Patents

Process for the preparation of a colchicine derivative

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CH444144A
CH444144A CH1367563A CH1367563A CH444144A CH 444144 A CH444144 A CH 444144A CH 1367563 A CH1367563 A CH 1367563A CH 1367563 A CH1367563 A CH 1367563A CH 444144 A CH444144 A CH 444144A
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CH
Switzerland
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colchicine
demethyl
hydroxymethyl
dimethylaminomethyl
iodide
Prior art date
Application number
CH1367563A
Other languages
French (fr)
Inventor
Blade Arturo
Muller Georges
Original Assignee
Roussel Uclaf
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N45/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
    • A01N45/02Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring having three carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

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Description

  

  



  Procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine
 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine, la 1-hy  droxyméthyl-colchicine    de formule :
EMI1.1     

 Le composé préparé par le procédé selon l'invention possède une activité biologique intéressante. Plus particulièrement, il exerce une action antimitotique remarquable et peut, d'autre part, être utilisé industriellement en agriculture pour les modifications de la mitose et la création de polyploides, soit par épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec le produit pur ou dilué dans un solvant ou sur un support.



   Le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir la   2-déméthylcolchicine    avec le formaldéhyde, en présence d'une dialcoylamine inférieure, transforme la 1-dialcoylaminométhyl-2-déméthylcolchicine résultante par action d'un halogénure d'alcoyle inférieur en sel d'ammonium quaternaire correspondant, soumet ce dernier à l'hydrolyse alcaline, obtient la 1-hy  droxyméthyl-2-déméthyl-colchicine    que l'on soumet à l'action d'un agent de méthylation et isole la   1-hydroxy-      méthyl-colchicine.   



   L'intérêt du présent procédé réside dans le fait que le produit utilisé comme produit de départ, la   2-déméthyl-    colchicine, est un sous-produit industriel, ce qui permet d'obtenir le produit final dans des conditions avantageuses.



   Le procédé de l'invention est de préférence exécuté dans les conditions suivantes : -on fait réagir la   2-déméthyl-colchicine    avec le form
 aldéhyde, en présence de   diméthylamine,    et obtient
 la 1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine ; -on transforme la   1-diméthylaminométhyl-2-démé-   
 thyl-colchicine en son sel d'ammonium quaternaire
 par action de   l'iodure    de méthyle dans l'acétone, et
 obtient le   métho-iodure    correspondant ; --on effectue l'hydrolyse alcaline du   métho-iodure    de
 la   1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine    au
 moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de so
 dium, et obtient la 1-hydroxyméthyl-2-déméthyl-col
 chicine ;

     -on    effectue la   méthylation    de la 1-hydroxyméthyl-2
   déméthyl-colchicine    dans le méthanol au moyen d'une
 solution de diazométhane dans le chlorure de méthv
 lène, et obtient la   1-hydroxyméthyl-colchicine.   



   L'exemple suivant illustre   l'invention :   
 Exemple
 Préparation   de la l-hydroxyméthyl-colchicine   
Stade A :   l-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-   
 colchicine
 On dissout 5 g de   2-déméthyl-colchicine    dans 60 cm3 de méthanol et ajoute lentement, entre 0 et   5o    C, 16 cm3 de formaldéhyde et 16 cm3 de   diméthylamine.   



   On porte le mélange réactionnel au reflux pendant neuf heures et l'abandonne à la température ambiante pendant une nuit. On concentre, ajoute   100cm3 d'eau,    sature de chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.



   On reprend le résidu par 50cm3 de benzène qu'on évapore ensuite, ajoute 100cm3 d'éther isopropylique, concentre, glace, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche à   900 C.   



   On obtient ainsi 5,   5g    de 1-diméthylaminométhyl-2  déméthyl-colchicine    brute (F = environ   2000    C) rendement   96"/o,    qu'on purifie par chromatographie sur alumine. On   élue par le chloru. re de méthylène à 1 /o de    méthanol et recueille la 1-diméthylaminométhyl-2-démé  thyl-colchicine    pure. F = 198  C, [a] 2D0   =-920          2 (c=0,65%, chloroforme) qui cristallise dans le mélange acétone-éther isopropylique.



   Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans l'eau, les acides et alcalis dilués, l'alcool et le chloroforme, peu solubles dans l'acétone et le benzène, et insolubles dans l'éther.



     Analyse : C24H30O"N2 =    442, 50
 Calculé   : C 65, 14 /o H 6, 83  /o N 6, 33  /o   
 Trouvé   : C    65,   2 ouzo    H 7,   0 O/o    N 5,   7  /o   
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Stade B : MÚtho-iodure de   l-diméthylaminométhyl-   
 2-dÚmÚthyl-colchicine
 On abandonne pendant quatre jours à la température ambiante le mélange suivant :   1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine.    0,   5 g    acétone 10 cm3 iodure de méthyle   2,    5 cm3
 On essore le produit cristallisé formé, lave à l'acétone, laisse sécher à   l'air    pendant trois heures, et obtient ainsi   475 mg    de   métho-iodure    de 1-diméthylaminométhyl-2  déméthyl-colchicine,    soit un rendement de   72 /o, F=    environ 2600 C, qui se présente sous forme de produit jaune, soluble dans l'eau, les acides et alcalis dilués et l'alcool, peu soluble dans l'acétone,

   le benzène et le chloroforme et insoluble dans l'Úther.



   Analyse: C25H33O6N2I = 584, 45
 Calculé   : C    51,   37"/o    H 5, 69% N 4,   79 O/o   
 1 21,   71 O/o   
 Trouvé   : C    51,   5 O/o    H 5,   9 O/o    N 4,   5 ouzo   
 1 21,   4 O/o   
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Stade C :   I-hydroxynethyl-colchicine   
 On abandonne pendant quarante-huit heures à la température ambiante le mélange suivant :
 métho-iodure de 1-dimÚthylaminomÚthyl-2
   déméthyl-colchicine    0, 6 g
 eau 2 cm3
 solution saturée de bicarbonate de sodium 6 cm3
 On acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2N, sature de chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et Úvapore à sec sous vide.



   On obtient   470 mg    de 1-hydroxyméthyl-2-déméthylcolchicine brute.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   L'extraction des eaux mères par le chloroforme à   10 /o d'éthanol    fournit   50 mg supplémentaires.   



   On dissout les deux fractions dans 5 cm3 de méthanol, ajoute 30   cm3    d'une solution à 0,   4 ouzo    de diazométhane dans le cholrure de méthylène et abandonne le   mé-    lange pendant une nuit à   00 C.   



   On évapore à sec sous vide et chromatographie sur alumine, par élution au chlorure de méthylène à 1,   5 ouzo    de méthanol, on obtient 90 mg de   1-hydroxyméthyl-col-    chicine qui cristallise dans l'acétate d'éthyle. F =   2600 C.   



  [a]   =-100     2 (c = 0,   5"/., chloroforme).   




  



  Process for the preparation of a colchicine derivative
 The present invention relates to a new process for preparing a derivative of colchicine, 1-hy droxymethyl-colchicine of formula:
EMI1.1

 The compound prepared by the process according to the invention has an interesting biological activity. More particularly, it exerts a remarkable antimitotic action and can, on the other hand, be used industrially in agriculture for the modifications of mitosis and the creation of polyploids, either by spreading aqueous solutions or suspensions of the products on cultivated soils, either by pretreating the seeds with the pure product or diluted in a solvent or on a support.



   The process according to the present invention is characterized in that the 2-demethylcolchicine is reacted with formaldehyde, in the presence of a lower dialkylamine, converts the resulting 1-dialkoylaminomethyl-2-demethylcolchicine by the action of a halide of lower alkyl in the corresponding quaternary ammonium salt, subjects the latter to alkaline hydrolysis, obtains 1-hy droxymethyl-2-demethyl-colchicine which is subjected to the action of a methylating agent and isolates the 1 -hydroxy-methyl-colchicine.



   The advantage of the present process lies in the fact that the product used as starting product, 2-demethyl-colchicine, is an industrial by-product, which makes it possible to obtain the final product under advantageous conditions.



   The process of the invention is preferably carried out under the following conditions: reacting 2-demethyl-colchicine with the form
 aldehyde, in the presence of dimethylamine, and obtains
 1-dimethylaminomethyl-2-demethyl-colchicine; -on transforms 1-dimethylaminomethyl-2-dem-
 thyl-colchicine in its quaternary ammonium salt
 by the action of methyl iodide in acetone, and
 obtains the corresponding metho-iodide; - the alkaline hydrolysis of the metho-iodide of
 1-dimethylaminomethyl-2-demethyl-colchicine in
 using an aqueous solution of sodium bicarbonate
 dium, and obtains 1-hydroxymethyl-2-demethyl-col
 chicine;

     -on performs methylation of 1-hydroxymethyl-2
   demethyl-colchicine in methanol by means of a
 solution of diazomethane in methv chloride
 lene, and obtains 1-hydroxymethyl-colchicine.



   The following example illustrates the invention:
 Example
 Preparation of 1-hydroxymethyl-colchicine
Stage A: 1-dimethylaminomethyl-2-demethyl-
 colchicine
 5 g of 2-demethyl-colchicine are dissolved in 60 cm3 of methanol and slowly added, between 0 and 5o C, 16 cm3 of formaldehyde and 16 cm3 of dimethylamine.



   The reaction mixture is refluxed for nine hours and left at room temperature overnight. Concentrated, added 100cm3 of water, saturated with sodium chloride, extracted with chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.



   The residue is taken up in 50cm3 of benzene which is then evaporated, 100cm3 of isopropyl ether is added, concentrated, ice, filtered, washed with isopropyl ether and dried at 900 C.



   In this way 5.5 g of crude 1-dimethylaminomethyl-2-demethyl-colchicine (F = approximately 2000 C) are obtained, yield 96 "/ o, which is purified by chromatography on alumina. Elution is carried out with 1 / methylene chloro. o of methanol and collects pure 1-dimethylaminomethyl-2-demethyl-colchicine. F = 198 C, [a] 2D0 = -920 2 (c = 0.65%, chloroform) which crystallizes in an acetone-isopropyl ether mixture .



   The product is in the form of yellow crystals, soluble in water, dilute acids and alkalis, alcohol and chloroform, sparingly soluble in acetone and benzene, and insoluble in ether.



     Analysis: C24H30O "N2 = 442.50
 Calculated: C 65, 14 / o H 6, 83 / o N 6, 33 / o
 Found: C 65, 2 ouzo H 7, 0 O / o N 5, 7 / o
 This compound is not described in the literature.



  Stage B: 1-Dimethylaminomethyl methyl-tho-iodide
 2-dÚmÚthyl-colchicine
 The following mixture is left for four days at room temperature: 1-dimethylaminomethyl-2-demethyl-colchicine. 0.5 g acetone 10 cm3 methyl iodide 2.5 cm3
 The crystalline product formed is filtered off, washed with acetone, left to dry in air for three hours, and thus obtained 475 mg of 1-dimethylaminomethyl-2-demethyl-colchicine metho-iodide, ie a yield of 72 / o, F = approximately 2600 C, which is in the form of a yellow product, soluble in water, dilute acids and alkalis and alcohol, slightly soluble in acetone,

   benzene and chloroform and insoluble in Úther.



   Analysis: C25H33O6N2I = 584.45
 Calculated: C 51.37 "/ o H 5.69% N 4.79 O / o
 1 21, 71 O / o
 Found: C 51, 5 O / o H 5, 9 O / o N 4, 5 ouzo
 1 21, 4 O / o
 This compound is not described in the literature.



  Stage C: I-hydroxynethyl-colchicine
 The following mixture is left for forty-eight hours at room temperature:
 1-dimÚthylaminomÚthyl-2 metho-iodide
   demethyl-colchicine 0.6 g
 water 2 cm3
 saturated sodium bicarbonate solution 6 cm3
 Acidified by addition of 2N hydrochloric acid, saturated with sodium chloride, extracted with chloroform, washed with salt water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum.



   470 mg of crude 1-hydroxymethyl-2-demethylcolchicine are obtained.



   This compound is not described in the literature.



   Extraction of the mother liquors with chloroform at 10% ethanol provides an additional 50 mg.



   The two fractions are dissolved in 5 cm3 of methanol, added 30 cm3 of a 0.4 ouzo solution of diazomethane in methylene cholride and the mixture is left overnight at 00 ° C.



   Evaporated to dryness under vacuum and chromatography on alumina, by elution with methylene chloride at 1.5 ouzo of methanol, 90 mg of 1-hydroxymethyl-col chicine are obtained, which crystallizes in ethyl acetate. M = 2600 C.



  [a] = -100 2 (c = 0.5 "/., chloroform).


 

Claims (1)

REVENDICATION Procédé de préparation de la 1-hydroxyméthyl-colchi- cine, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-déméthyl- colchicine avec le formaldéhyde, en présence d'une dialcoylamine inférieure, transforme la 1-dialcoylamino- méthyl-2-déméthyl-colchicine résultante par action d'un halogénure d'alcoyle inférieur en sel d'ammonium quaternaire correspondant, soumet ce dernier à l'hydrolyse alcaline, obtient la l. hydroxyméthyl-2-déméthyl-col- chicine, que l'on soumet à l'action d'un agent de méthy- lation et isole la 1-hydroxyméthyl-colchicine. CLAIM Process for the preparation of 1-hydroxymethyl-colchicine, characterized in that 2-demethyl-colchicine is reacted with formaldehyde, in the presence of a lower dialkylamine, converts 1-dialkoylamino-methyl-2- resulting demethyl-colchicine by the action of a lower alkyl halide in the corresponding quaternary ammonium salt, subjects the latter to alkaline hydrolysis, obtains l. hydroxymethyl-2-demethyl-colchicine, which is subjected to the action of a methylating agent and isolates 1-hydroxymethyl-colchicine. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-déméthyl-colchicine avec le formaldéhyde, en présence de diméthylamine, et obtient la 1-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine. SUB-CLAIMS 1. Method according to claim, characterized in that one reacts 2-demethyl-colchicine with formaldehyde, in the presence of dimethylamine, and obtains 1-dimethylaminomethyl-2-demethyl-colchicine. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme la 1-diméthylaminométhyl-2-dé méthyl-colchicine en son sel d'ammonium quaternaire par action de l'iodure de méthyle dans l'acétone, et obtient le métho-iodure correspondant. 2. Method according to claim, characterized in that the 1-dimethylaminomethyl-2-de-methyl-colchicine is converted into its quaternary ammonium salt by the action of methyl iodide in acetone, and metho is obtained. - Corresponding iodide. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse alcaline du métho-iodure de la l-diméthylaminométhyl-2-déméthyl-colchicine au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et obtient la 1-hydroxyméthyl-2-déméthyl-colchicine. 3. Method according to claim, characterized in that the alkaline hydrolysis of the metho-iodide of l-dimethylaminomethyl-2-demethyl-colchicine is carried out by means of an aqueous solution of sodium bicarbonate, and the 1 is obtained. -hydroxymethyl-2-demethyl-colchicine. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la méthylation de la l-hydroxyméthyl-2- déméthyl-colchicine dans le méthanol au moyen d'une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène et obtient la 1-hydroxyméthyl-colchicine. 4. Method according to claim, characterized in that one carries out the methylation of 1-hydroxymethyl-2-demethyl-colchicine in methanol by means of a solution of diazomethane in methylene chloride and obtains 1-hydroxymethyl -colchicine.
CH1367563A 1962-11-12 1963-11-07 Process for the preparation of a colchicine derivative CH444144A (en)

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