Procédé de préparation de nouveaux aminostéroïdes La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux aminostéroïdes, de for mule générale 1:
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sous forme de bases libres ou de sels.
Dans cette formule, R et R1 représentent des radicaux alcoyles inférieurs, aryles ou aralcoyles, R2 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,
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et R3 désignant de l'hydrogène ou un radical acyle inférieur substitué ou non.
Les nouveaux composés possèdent des propriétés physiologiques intéressantes. Ils possèdent, notam ment, une action spasmolytique vasodilatatrice et plus particulièrement une action coronarodilatatrice.
Parmi ces composés, est d'un intérêt spécial le 3 (3 - hydroxy - 20 - méthyl - 20 - diméthylamino-5α-pre- gnane.
La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 5 et 20 mg par prise et 10 à 100 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Le procédé de préparation des composés suivant la formule générale 1, objet de l'invention, est carac- térisé en ce que l'on fait réagir une amine primaire, de formule NH2R, sur un 20-oxo-stéroïde de la série du pregnane, transforme le 20-imino dérivé résultant en sel d'iminium ternaire par traitement avec un halo- génure d'alcoyle inférieur, d'aryle ou d'aralcoyle, de formule hal R1 (hal étant un halogène), fait réagir le sel obtenu avec un halogénure d'alcoyl-magnésium de formulé hal MgR2, obtient un 20-alcoyl-20-amino-sté- roïde dont on réduit éventuellement une double liaison existante en position 5;
6, et/ou acyle, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3, ou encore transforme, le cas échéant, le composé résultant en un ,sel d'un acide mi néral ou organique.
Dans le cas de préparation du produit .particulier indiqué plus haut, on procède comme suit On emploie comme matière de départ le 3ss-hydro- oxy-20-oxo-05-pregnène que l'on fait réagir avec la méthylamine en présence de méthylate de sodium, transforme le dérivé 20-méthylimino résultant par traitement avec l'iodure de méthyle en iodométhylate correspondant, fait réagir sur celui-ci le bromure de méthylmagnésium, obtient le 3ss-hydroxy-20-méthyl- 20-diméthylamino-05-pregnène que l'on soumet à la réduction par hydrogénation catalytique et isole le 3(3- hydroxy-20-méthyl-20-diméthylamino-5a-pregnane.
L'exemple suivant illustre l'invention. <I>Exemple</I> <I>Préparation</I> du 3ss-hydroxy-20-méthyl-20-diméthylamino- allopregnane Stade A : Préparation du 3ss-hydroxy-20- méthylimino-a5-pregnène On refroidit à -100 C une solution de 200 cm3 de monométhylamine dans 240 ce de méthanol et on introduit 50 g de 3ss-hydroxy-20-oxo-A5-pregnène et 12 g de méthylate de sodium. On ajoute 10 cm3 de méthanol et chauffe le mélange réactionnel :sous pres sion à 1000 C pendant une nuit en agitant.
On refroidit à -100 C, essore les cristaux formés, lave par le méthanol glacé, le méthanol aqueux et l'eau, et sèche. Après recristallisation dans le métha nol, on obtient 23g de- 3ss-hydroxy-20-méthylimino- A5-pregnène .(F. _ 2300 C [CC] 20 = -17;50 2 (c = 0,5 0/0, tétrahydrofuran).) Rendement = 44,2 0/0.
Le produit se présente sous forme de cristaux incolores, peu solubles dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme, insolubles dans l'eau, les acides et les alcalis dilués, l'éther et le benzène.
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Analyse: <SEP> C22H35NO <SEP> = <SEP> 329,52
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,19 <SEP> % <SEP> H <SEP> 10,71% <SEP> N <SEP> 4,25 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 10,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,2 <SEP> 0/0 Le produit n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Préparation d'iodométhylate de 3ss-hydroxy-20-méthylimino-A5- pregnène: On introduit 23.g de 3ss-hydroxy-20-méthylimino- A5-pregnène dans 400 cm3 de chloroforme.
On dis tille 40 cm3 de solvant, ajoute 80 cm3 -d'iodure de mé thyle et porte au reflux pendant deux heures. On glace, lave au chloroforme et à l'éther et sèche: On obtient ainsi 29,8 g d'iodométhylate de 3ss-hydroxy- 20-méthylimino-A5-pregnène- brut qui sera utilisé tel quel au stade suivant (F. =<B>2800 C</B> avec décomposi tion, R = 90,5 0/0).
Le produit se présente sous forme de cristaux blancs, peu solubles dans l'alcool et le benzène et insolubles dans l'eau, les acides et les alcalis dilués, l'éther, l'acétone et le chloroforme.
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Analyse.- <SEP> C23H38INO <SEP> = <SEP> 47l,47' <SEP> - <SEP> Calculé <SEP> :
<tb> C <SEP> 58,59 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,0 <SEP> % <SEP> I <SEP> 26,92 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2,97 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> .- <SEP> C <SEP> 58,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,0 <SEP> % <SEP> I <SEP> 27,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2,6 <SEP> % Le produit n'est pas décrit dans la littérature. Stade C :
Préparation du 3ss-hydroxy-20-méthyl- 20-diméthylamino-A5-pregnène On introduit 280 cm3 d'une solution éthérée de bromure de méthyhnagnésium 3,2 M dans 400 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute lentement 28,8 g du produit obtenu ci-dessus, porte le mélange réactionnel au reflux, sous atmosphère d'azote pendant une nuit et verse sur le mélange: -
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- <SEP> eau <SEP> - <SEP> glace: <SEP> ............................... <SEP> 2400 <SEP> cm3
<tb> - <SEP> chlorure <SEP> d'ammonium <SEP> .................. <SEP> 240 <SEP> g
<tb> - <SEP> ammoniaque <SEP> concentrée <SEP> ................. <SEP> 320 <SEP> cm3 On filtre le produit obtenu;
le lave à l'eau et ajoute 25 cm3 de méthanol puis 52 cm3 d'acide acéti que et 52 g d'acétate de sodium dissous dans 60 cm3 d'eau et chauffe pendant une heure à 800 C. On ajoute- de la lessive de soude jusqu'à pH 1.0; verse dans 2400 cm3 d'eau et glace pendant une heure. On lave le précipité formé à l'eau, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, passe au noir animal, filtre et sature d'acide chlorhydrique gazeux.
On obtient 15,813 g de chlorhydrate,de 3ss-hydro- oxy - 20 - méthyl - 20 - diméthylamino - A5 - pregnène brut (F = 245-2500 C) que l'on dissout dans 180 cm3 de méthanol et on ajoute une solution de soude jusqu'à <B>pH</B> 8à9.
On ajoute 400 cm3 de méthanol, concentre, glace, essore; lave, sèche en étuve et on recueille<B>12,685g</B> de 3ss-hydroxy-20-méthyl-20-diméthylamino-A5-pre- gnène (F = 1700 C, [α]D = - 65 1o (c = 10/0, tétrahydrofuran)). Rendement = 57,5 %.
Le produit se présente sous forme de cristaux inco lores, peu solubles dans les acides dilués, l'éther, le benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau, les alcalis dilués et l'acétone.
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Analyse: <SEP> C24H41NO <SEP> = <SEP> 359,58
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,15 <SEP> % <SEP> H <SEP> 11,49 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,9 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,4 <SEP> % <SEP> H <SEP> 11,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,3 <SEP> %
<tb> Le <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
Stade D : Préparation du 3ss-hydroxy-20-méthyl- 20-diméthylamino-allopregnane: On soumet à l'hydrogénation le mélange suivant en présence de 400 mg de bioxyde de platine dans 12 cm3 d'acide acétique
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Au bout d'une heure, on arrête le passage d'hy drogène, filtre, lave le catalyseur à l'acide acétique et évapore à sec.
On ajoute au résidu 120 cm3 de méthanol, 10 cm3 de soude concentrée et abandonne sous agitation et atmosphère d'azote pendant deux heures. On essore, lave à l'eau et évapore à sec, sous vide. On ajoute du méthanol, passe au noir animal, filtre, concentre, glace, lave au méthanol et on obtient 1,812 g de 3(3- hydroxy- 20 - méthyl - 20 - diméthylamino - allopregnane (F. = 1750 C, [α]D _ -I- 30 1,5 (c = 10/0; tétrahy- drofuran)). Rendement 90 0/a.
Le produit se présente sous forme de cristaux inco lores peu solubles dans les acides dilués, les alcools, l'éther et (acétone, insolubles dans l'eau et les alcalis dilués.
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Analyse: <SEP> C24H43NO <SEP> = <SEP> 361,58
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 79,71 <SEP> % <SEP> H <SEP> 11,99 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,87 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 12,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,8 <SEP> 0/0
<tb> Le <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
Process for preparing new aminosteroids The present invention relates to a process for preparing new aminosteroids, of general formula 1:
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in the form of free bases or salts.
In this formula, R and R1 represent lower alkyl, aryl or aralkyl radicals, R2 represents an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms,
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and R3 denoting hydrogen or a substituted or unsubstituted lower acyl radical.
The new compounds have interesting physiological properties. They have, in particular, a vasodilator spasmolytic action and more particularly a coronarodilator action.
Among these compounds, 3 (3 - hydroxy - 20 - methyl - 20 - dimethylamino-5 α -pre-gnane) is of special interest.
The useful dosage of these compounds ranges from 5 to 20 mg per dose and 10 to 100 mg per day in adults depending on the route of administration.
The process for preparing the compounds according to general formula 1, object of the invention, is characterized in that a primary amine, of formula NH 2 R, is reacted with a 20-oxo-steroid of the pregnane series. , converts the resulting 20-imino derivative into the ternary iminium salt by treatment with a lower alkyl, aryl or aralkyl halide of the formula hal R1 (hal being halogen), reacts the resulting salt with an alkyl-magnesium halide of the formulated hal MgR2, a 20-alkyl-20-amino-steroid is obtained, optionally reducing an existing double bond in position 5;
6, and / or acyl, where appropriate, the hydroxyl function at 3, or alternatively converts, where appropriate, the resulting compound into a salt of a mineral or organic acid.
In the case of the preparation of the particular product indicated above, the procedure is as follows. The starting material is 3ss-hydro-oxy-20-oxo-05-pregnene which is reacted with methylamine in the presence of methylate sodium, converts the resulting 20-methylimino derivative by treatment with methyl iodide to the corresponding iodomethoxide, reacts therewith methylmagnesium bromide, obtains 3ss-hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-05-pregnene which is subjected to reduction by catalytic hydrogenation and isolates 3 (3-hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5a-pregnane.
The following example illustrates the invention. <I> Example </I> <I> Preparation </I> of 3ss-hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-allopregnane Stage A: Preparation of 3ss-hydroxy-20-methylimino-α5-pregnene Cool to - 100 C a solution of 200 cm3 of monomethylamine in 240 cc of methanol and 50 g of 3ss-hydroxy-20-oxo-A5-pregnene and 12 g of sodium methoxide are introduced. 10 cm3 of methanol are added and the reaction mixture is heated: under pressure at 1000 ° C. overnight with stirring.
Cooled to -100 ° C., the crystals formed are filtered off, washed with ice-cold methanol, aqueous methanol and water, and dried. After recrystallization from methanol, 23 g of-3ss-hydroxy-20-methylimino-A5-pregnene are obtained (F. _ 2300 C [CC] 20 = -17; 50 2 (c = 0.5 0/0, tetrahydrofuran).) Yield = 44.2%.
The product is in the form of colorless crystals, sparingly soluble in alcohol, acetone and chloroform, insoluble in water, dilute acids and alkalis, ether and benzene.
EMI0002.0005
Analysis: <SEP> C22H35NO <SEP> = <SEP> 329.52
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 80.19 <SEP>% <SEP> H <SEP> 10.71% <SEP> N <SEP> 4.25 <SEP>%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 80.1 <SEP>% <SEP> H <SEP> 10.4 <SEP>% <SEP> N <SEP> 4.2 <SEP> 0 / 0 The product is not described in the literature. Stage B: Preparation of 3ss-hydroxy-20-methylimino-A5-pregnene iodomethylate: 23 g of 3ss-hydroxy-20-methylimino-A5-pregnene are introduced into 400 cm3 of chloroform.
40 cm3 of solvent are dissolved, 80 cm3 of methyl iodide are added and the mixture is refluxed for two hours. Ice, washed with chloroform and with ether and dried: This gives 29.8 g of crude 3ss-hydroxy-20-methylimino-A5-pregnene-iodomethylate which will be used as it is in the following stage (F. = <B> 2800 C </B> with decomposition, R = 90.5 0/0).
The product is in the form of white crystals, sparingly soluble in alcohol and benzene and insoluble in water, dilute acids and alkalis, ether, acetone and chloroform.
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Analysis.- <SEP> C23H38INO <SEP> = <SEP> 47l, 47 '<SEP> - <SEP> Calculated <SEP>:
<tb> C <SEP> 58.59 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.0 <SEP>% <SEP> I <SEP> 26.92 <SEP>% <SEP> N <SEP> 2 , 97 <SEP>%
<tb> Found <SEP> .- <SEP> C <SEP> 58.3 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.0 <SEP>% <SEP> I <SEP> 27.0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2.6 <SEP>% The product is not described in the literature. Stage C:
Preparation of 3ss-hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-A5-pregnene 280 cm3 of an ethereal solution of 3.2 M methyhnagnesium bromide in 400 cm3 of tetrahydrofuran are introduced, slowly added 28.8 g of the product obtained below. above, bring the reaction mixture to reflux under a nitrogen atmosphere overnight and pour over the mixture: -
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- <SEP> water <SEP> - <SEP> ice: <SEP> ............................... <SEP > 2400 <SEP> cm3
<tb> - <SEP> <SEP> ammonium chloride <SEP> .................. <SEP> 240 <SEP> g
<tb> - <SEP> ammonia <SEP> concentrated <SEP> ................. <SEP> 320 <SEP> cm3 The product obtained is filtered;
Wash it with water and add 25 cm3 of methanol then 52 cm3 of acetic acid and 52 g of sodium acetate dissolved in 60 cm3 of water and heat for one hour at 800 C. Was added - lye sodium hydroxide up to pH 1.0; pour into 2400 cm3 of water and ice for one hour. The precipitate formed is washed with water, extracted with ether, dried over magnesium sulfate, changed to animal charcoal, filtered and saturated with gaseous hydrochloric acid.
15.813 g of hydrochloride, of 3ss-hydro-oxy - 20 - methyl - 20 - dimethylamino - A5 - pregnene crude (M = 245-2500 C) is obtained which is dissolved in 180 cm3 of methanol and a solution of soda up to <B> pH </B> 8 to 9.
400 cm3 of methanol are added, concentrated, ice, filtered; washing, drying in an oven and collecting <B> 12.685g </B> of 3ss-hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-A5-pregnene (F = 1700 C, [α] D = - 65 1o (c = 10/0, tetrahydrofuran)). Yield = 57.5%.
The product is in the form of colorless crystals, poorly soluble in dilute acids, ether, benzene and chloroform, insoluble in water, dilute alkalis and acetone.
EMI0002.0025
Analysis: <SEP> C24H41NO <SEP> = <SEP> 359.58
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 80.15 <SEP>% <SEP> H <SEP> 11.49 <SEP>% <SEP> N <SEP> 3.9 <SEP>%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 80.4 <SEP>% <SEP> H <SEP> 11.2 <SEP>% <SEP> N <SEP> 4.3 <SEP>%
<tb> The <SEP> product <SEP> is <SEP> not <SEP> described <SEP> in <SEP> the <SEP> literature.
Stage D: Preparation of 3ss-hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-allopregnane: The following mixture is subjected to hydrogenation in the presence of 400 mg of platinum dioxide in 12 cm3 of acetic acid
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After one hour, the passage of hydrogen is stopped, filtered, the catalyst washed with acetic acid and evaporated to dryness.
120 cm3 of methanol and 10 cm3 of concentrated sodium hydroxide are added to the residue and the mixture is left with stirring and a nitrogen atmosphere for two hours. It is filtered off, washed with water and evaporated to dryness under vacuum. Methanol is added, changed to animal charcoal, filtered, concentrated, ice, washed with methanol and one obtains 1.812 g of 3 (3-hydroxy-20 - methyl - 20 - dimethylamino - allopregnane (F. = 1750 C, [α ] D _ -I- 1.5 (c = 10/0; tetrahydrofuran)) Yield 90 0 / a.
The product is in the form of colorless crystals which are poorly soluble in dilute acids, alcohols, ether and (acetone, insoluble in water and dilute alkalis.
EMI0002.0034
Analysis: <SEP> C24H43NO <SEP> = <SEP> 361.58
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 79.71 <SEP>% <SEP> H <SEP> 11.99 <SEP>% <SEP> N <SEP> 3.87 <SEP>%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 80.0 <SEP>% <SEP> H <SEP> 12.0 <SEP>% <SEP> N <SEP> 3.8 <SEP> 0 / 0
<tb> The <SEP> product <SEP> is <SEP> not <SEP> described <SEP> in <SEP> the <SEP> literature.