Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la quinoléine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de ra-monoglycéride de la 4- (2'-carboxy- phénylamino)-7-chloro-quinoléine de formule suivante :
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ainsi que ses sels pharmacologiquement compatibles et notamment le chlorhydrate.
Certains dérives de la quinoléine, comme par exemple la 4-(2'-carbométhoxyphénylamino)-7-chloro-quino- léine ou la 4-(2'-carbobutoxyphénylamino)-7-chloro- quinoléine décrits dans le brevet suisse No. 424 780, sont doués d'une activité anti-inflammatoire et d'une activité analgésique et ils peuvent être utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, affections rhumatismales, douleurs dentaires, zona, migraines, états fébriles et infectieux.
Or, on vient de trouver maintenant que l'a-mono- glycéride de la 4- (2'-carboxyphénylamino)-7-chloro- quinoléine, obtenu par le procédé selon la présente invention, possède les mêmes propriétés pharmacologiques, mais qu'il se distingue notamment par une action antiinflammatoire remarquable et une action analgésique plus intense et plus régulière.
La posologie utile s'échelonne entre 0, 100 g et 0, 200 g par prise et 0, 200 à 0, 500 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Le procédé, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on condense le chlorure d'o-nitrobenzoyle de formule II avec le 2, 2-diméthyl-4-hydroxyméthyl-1, 3dioxolane de formule III en présence d'une base organique tertiaire, réduit par hydrogénation catalytique l'o- nitrobenzoate de (2, 3-isopropylidènedioxy)-propyle de formule IV résultant en anthranilate de (2, 3-isopropyl idènedioxy)-propyle de formule V, que l'on condense avec la 4, 7-dichloroquinoléine de formule VI en milieu d'acide minéral, soumet le sel obtenu de l'a-monogly- céride de la 4-(2'-carboxyphénylamino)
-7-chloro-quinolé- ine de formule I à l'action d'un agent alcalin, obtient la base libre et la transforme, le cas échéant, en un sel pharmacologiquement compatible.
Dans ses modes d'exécution, le procédé ci-dessus peut être encore caractérisé par les points suivants : -la base organique tertiaire dans laquelle on effectue la condensation du chlorure d'o-nitrobenzoyle de formule II avec le 2, 2-diméthyl-4-hydroxyméthyl-1, 3-di oxolane de formule III est la pyridine ; -le catalyseur employé pour l'hydrogénation de l'o- nitrobenzoate de (2, 3-isopropylidènedioxy)-propyle de formule IV est le noir palladié, et on opère dans l'éth- anol ;
-l'acide minéral dans lequel on effectue la condensation de l'anthranilate de (2, 3-isopropylidènedioxy)- propyle de formule V avec la 4, 7-dichloroquinoléine de formule VI est l'acide chlorhydrique ; -l'agent alcalin qui sert pour l'obtention de la base libre de l'a-monoglycéride de la 4-(2'-carboxyphényl amino)-7-chloro-quinoléine de formule I à partir du sel correspondant est l'ammoniaque.
L'exemple suivant illustré par le schéma annexé fera mieux comprendre l'invention.
Exemple
Préparation de l'a-monoglycéride de la 4- (2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-quinoléine
(formule I)
Stade A
Préparation de l'o-nitrobenzoate de
(2, 3-isopropylidène-dioxy)-propyle
On dissout sous agitation 59, 6 g do 2, 2-diméthyl- 4-hydroxyméthyl-1, 3-dioxolane dans 60 cms de pyridine anhydre, refroidit la solution à +5 C et y introduit lentement 86, 5 g de chlorure d'o-nitrobenzoyle, (pré paré par G. Lockermann et Col. Ber. 80, 488 (1947).
On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à température ambiante, puis on le verse dans 500 cm d'éther. On filtre, lave le filtrat successivement par l'acide sulfurique 0, 5 N, par une solution aqueuse de bicarbonate de soude et finalement à l'eau jusqu'à neutraité. On sèche sur sulfate de sodium et filtre de nou- veau. Le filtrat est distillé à sec sous vide.
On obtient 116, 5 g (soit un rendement de 92%) d'orthonitrobenzoate de (2, 3-isopropylidène-dioxy)- propyle. Le produit se présente sous forme d'une huile jaune qui distille à 178-180 C sous 1 mm de pression.
Analyse : Cl3HrsOFN = 281, 26
Calculé : C 55, 51"/o H5, 38"/. N4, 98"
Trouvé : C 55,8% H 5, 4% N 5,0%
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B
Préparation de l'anthranilate de
(2, 3-isopropylidène-dioxy)-propyle
On soumet à l'hydrogénation pendant une heure 80 g d'o-nitrobenzoate de (2, 3-isopropylidène-dioxy)- propyle, obtenu comme décrit au stade A, dans 800 cm3 d'alcool absolu en présence de 2 g de noir palladié comme catalyseur.
On filtre et évapore le filtrat sous vide. On obtient 70, 5 g (soit un rendement de 98, 5 /o) d'anthranilate de (2, 3-isopropylidènedioxy)-propyle.
Le produit qui se présente sous la forme d'une huile jaune distille à 159-160 C sous 0, 5 mm de pression.
Analyse : Cl3Hl704N = 251, 28
Calculé : C 62, 13% H 6,82% N 5, 58 /o
Trouvé : C62, l o/. H6, 9"/o N5, 6 /o
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C
Préparation de l'a-monoglycéride de la 4-(2'-carboxy-phénylamino)-7-chloroquinoléine
On agite en chauffant au reflux un mélange de 48 g d'anthranilate de (2, 3-isopropylidène-dioxy)- propyle, 36 g de 4, 7-dichloroquinolÚine, 36 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 300 cm3 d'eau pendant deux heures.
On filtre, abandonne le filtrat à la température de 0 C pendant trois heures, puis essore le chlorhydrate qu'on reprend dans 600 cm3 de méthanol à 50 O/o, au reflux. La solution est alcalinisée par addition de 120 cm3 d'ammoniaque et glacée pendant une heure.
Le précipité cristallin obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché.
On obtient 38, 5 g, soit un rendement de 56 /o d'a monoglycéride de la 4- (2'-carboxy-phénylamino)-7- chloroquinolÚine, F. = 165 C.
Le produit se présente sous forme de prismes jaune pâle, insolubles dans 1'eau, peu solubles dans l'alcool absolu, l'acétone, l'éther, le benzène et le chloroforme, solubles dans les acides et les alcalis dilués aqueux.
Analyse : C19Ht704N2C1 = 372, 8
Calculé : C 61, 21 /o H 4, 59 O/o N 7, 51% Cl 9, 51%
Trouvé : C 61,5% H 4,5% N 7,3% C 19,6%
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Process for preparing a new quinoline derivative
The present invention relates to a process for the preparation of ra-monoglyceride of 4- (2'-carboxy-phenylamino) -7-chloro-quinoline of the following formula:
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as well as its pharmacologically compatible salts and in particular the hydrochloride.
Certain quinoline derivatives, such as, for example, 4- (2'-carbomethoxyphenylamino) -7-chloro-quinoline or 4- (2'-carbobutoxyphenylamino) -7-chloroquinoline described in Swiss patent No. 424 780, are endowed with anti-inflammatory and analgesic activity and they can be used for the treatment of muscle, joint or nerve pain, rheumatic ailments, dental pain, shingles, migraines, febrile and infectious conditions.
Now, it has now been found that the α-monoglyceride of 4- (2'-carboxyphenylamino) -7-chloroquinoline, obtained by the process according to the present invention, has the same pharmacological properties, but that it is distinguished in particular by a remarkable anti-inflammatory action and a more intense and regular analgesic action.
The useful dosage ranges between 0, 100 g and 0, 200 g per dose and 0, 200 to 0, 500 g per day in adults depending on the route of administration.
The process, object of the invention, is characterized in that the o-nitrobenzoyl chloride of formula II is condensed with 2, 2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1, 3dioxolane of formula III in the presence of a tertiary organic base, reduced by catalytic hydrogenation (2, 3-isopropylidenedioxy) -propyl o-nitrobenzoate of formula IV resulting in (2, 3-isopropyl idenedioxy) -propyl anthranilate of formula V, which is condensed with 4, 7-dichloroquinoline of formula VI in mineral acid medium, subject the salt obtained from the α-monoglyceride of 4- (2'-carboxyphenylamino)
-7-Chloro-quinoline of formula I with the action of an alkaline agent, obtains the free base and converts it, if necessary, into a pharmacologically compatible salt.
In its embodiments, the above process can be further characterized by the following points: the tertiary organic base in which the condensation of the o-nitrobenzoyl chloride of formula II with 2, 2-dimethyl- 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane of formula III is pyridine; the catalyst used for the hydrogenation of (2, 3-isopropylidenedioxy) -propyl o-nitrobenzoate of formula IV is palladium black, and the operation is carried out in eth- anol;
the mineral acid in which the condensation of the (2, 3-isopropylidenedioxy) - propyl anthranilate of formula V with the 4, 7-dichloroquinoline of formula VI is carried out is hydrochloric acid; the alkaline agent which is used to obtain the free base of the α-monoglyceride of 4- (2'-carboxyphenyl amino) -7-chloro-quinoline of formula I from the corresponding salt is ammonia .
The following example illustrated by the attached diagram will make the invention easier to understand.
Example
Preparation of 4- (2'-carboxyphenylamino) -7-chloro-quinoline α-monoglyceride
(formula I)
Stage A
Preparation of o-nitrobenzoate
(2, 3-isopropylidene-dioxy) -propyl
59.6 g of 2, 2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1, 3-dioxolane are dissolved with stirring in 60 cms of anhydrous pyridine, the solution is cooled to +5 C and slowly introduced into it 86.5 g of chloride. o-nitrobenzoyl, (prepared by G. Lockermann and Col. Ber. 80, 488 (1947).
The reaction mixture is stirred for two hours at room temperature, then poured into 500 cm 3 of ether. Filtered, the filtrate washed successively with 0.5 N sulfuric acid, with an aqueous solution of sodium bicarbonate and finally with water until neutral. It is dried over sodium sulfate and filtered again. The filtrate is distilled to dryness under vacuum.
116.5 g (ie a yield of 92%) of (2,3-isopropylidene-dioxy) -propyl orthonitrobenzoate are obtained. The product is in the form of a yellow oil which distils at 178-180 C under 1 mm of pressure.
Analysis: Cl3HrsOFN = 281, 26
Calculated: C 55.51 "/ o H5.38" /. N4, 98 "
Found: C 55.8% H 5.4% N 5.0%
This compound is not described in the literature.
Stage B
Preparation of anthranilate
(2, 3-isopropylidene-dioxy) -propyl
80 g of (2, 3-isopropylidene-dioxy) - propyl o-nitrobenzoate, obtained as described in Stage A, in 800 cm3 of absolute alcohol in the presence of 2 g of black are subjected to hydrogenation for one hour. palladium as a catalyst.
The filtrate is filtered and evaporated in vacuo. 70.5 g (ie a yield of 98.5 / o) of (2,3-isopropylidenedioxy) -propyl anthranilate are obtained.
The product, which is in the form of a yellow oil, distils at 159-160 C under 0.5 mm pressure.
Analysis: Cl3H1704N = 251, 28
Calculated: C 62.13% H 6.82% N 5.58 / o
Found: C62, 10 /. H6.9 "/ o N5.6 / o
This compound is not described in the literature.
Stage C
Preparation of 4- (2'-carboxy-phenylamino) -7-chloroquinoline α-monoglyceride
A mixture of 48 g of (2, 3-isopropylidene-dioxy) - propyl anthranilate, 36 g of 4, 7-dichloroquinolÚine, 36 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 300 cm3 of water is stirred while refluxing. two o'clock.
Filtered, the filtrate is left at a temperature of 0 C for three hours, then the hydrochloride is filtered off, which is taken up in 600 cm3 of 50 O / o methanol, at reflux. The solution is made alkaline by adding 120 cm3 of ammonia and ice-cold for one hour.
The crystalline precipitate obtained is filtered off, washed with water and dried.
38.5 g are obtained, i.e. a yield of 56% of a monoglyceride of 4- (2'-carboxy-phenylamino) -7-chloroquinolÚine, M.p. = 165 C.
The product is in the form of pale yellow prisms, insoluble in water, sparingly soluble in absolute alcohol, acetone, ether, benzene and chloroform, soluble in dilute aqueous acids and alkalis.
Analysis: C19Ht704N2C1 = 372.8
Calculated: C 61.21 / o H 4.59 O / o N 7.51% Cl 9.51%
Found: C 61.5% H 4.5% N 7.3% C 19.6%
This compound is not described in the literature.