MEMOIRE DESCRIPTIF
déposé à l'appui d'une demande de
BREVET DE PERFECTIONNEMENT
rattaché au Brevet d'Invention
N[deg.] 815.273 du 20 mai 1974
formée par
L A B A Z
Avenue Pierre 1er de Serbie 39, 75008 PARIS, France
pour
<EMI ID=1.1>
LES CONTENANT AINSI QUE LES PROCEDES DE PREPARATION DE CES
DERIVES ET COMPOSITIONS
<EMI ID=2.1>
et Jean-Pierre WERBENEC
On a décrit dans le brevet principal N[deg.] 815.273 des dérivés
de méthylamine utiles comme agents antiparkinsoniens et correcteurs
des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques,
lesdits dérivés correspondant à la formule générale :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
5 à 13 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques.
De même, on y a décrit des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif au moins un des dérivés de méthylamine de formule I ou un de ses sels d'addition non lexiques en association avec un véhicule pharmaceutique approprié.
Finalement, on a mentionné dans le brevet principal un ou plusieurs procédés pour la préparation des dérivés de méthylamine de formule I ainsi qu'une méthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques ladite méthode comprenant l'administration au sujet atteint d'au moins un dérivé de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé.
Cependant, un certain nombre de dérivés saturés ou insaturés
<EMI ID=5.1>
n'ont pas été décrits tant au point de vue chimique que pharmacologique.
En conséquence, le présent perfectionnement a notamment pour but de remédier à cette lacune.
Ainsi un premier objet de l'invention se rapporte aux composés suivants de formule la, en tant qu'agents antiparkinsoniens et correcteurs des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuro-
<EMI ID=6.1>
née et correspondant à la formule générale :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
contenant de 1 à 7 atomes de carbone et R'2 représente un radical isopropyle, tertiobutyle ou propargyle, un radical alkényle,
<EMI ID=9.1>
ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone à condition que lorsque R'2 représente un radical
<EMI ID=10.1>
que le composé de formule la contienne au plus 13 atomes de carbone.
Parmi les composés de formule la, un certain nombre d'entre eux sont des produits connus : <EMI ID=11.1> heptyn-2 yl-1 amine, la méthyl-1 éthyl-1 propèn-2 yl-1 amine qui ont été décrites dans J. Amer. Chem. Soc., 75, 4297 (1953)
-la diéthyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine et la diméthyl-1,1 propyn-2 yl1 amine qui sont des produits commercialisés.
Cependant, dans l'état actuel des connaissances, aucune activité thérapeutique n'a jamais été attribuée à ces produits connus.
Par contre, plusieurs composés de formule la ci-dessus peuvent être considérés comme de nouveaux produits.
L'invention se rapporte, également, aux nouveaux dérivés de méthylamine mentionnés ci-après, lesquels font partie de la formule Ia ci-dessus :
n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine
n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine
Di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine
Diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine
Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine
Di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine
Diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine
Di-n-propyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine
ainsi qu'aux sels d'addition non toxiques de chacun de ces nouveaux dérivés de méthylamine.
En outre, l'invention se rapporte au procédé de préparation des dérivés de méthylamine de formule la ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques.
Un autre objet de l'invention est de fournir une composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant comme principe actif au moins un des dérivés de méthylamine tels que définis dans la formule la
ou un des sels d'addition non toxiques de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.
L'invention se rapporte également à un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires par lequel on associe au moins un dérivé de méthylamine selon la formule la, ou
un sel d'addition non toxique de ce dérivé, avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.
L'invention concerne également une méthode pour traiter la maladie de Parkinson ainsi que pour corriger les troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques, procédé qui comprend l'administration au sujet atteint d'au moins un dérivé de la formule Ia ou d'un sel d'addition non toxique de ce dérivé.
Dans le brevet principal, on a décrit en détail tant au point de vue chimique que pharmacologique, le dérivé de méthylamine de
<EMI ID=12.1>
n-propyle, c'est-à-dire la di-n-propyl-1,1 n-butylamine ou tri-npropylméthylamine.
Les résultats pharmacologiques mentionnés dans le brevet principal au sujet de la di-n-propyl-1,1 n-butylamine ont été obtenus essentiellement avec le chlorhydrate de cette amine.
Un autre but du présent perfectionnement est de décrire tant
au point de vue chimique que pharmacologique, un autre sel d'addition non toxique de di-n-propyl-1,1 n-butylamine en l'occurence le fumarate acide de cette amine lequel peut être considéré comme un nouveau produit.
L'invention se rapporte donc également au fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine en tant que nouveau produit ainsi
qu'à son procédé de préparation.
L'invention se rapporte également à une composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant comme principe actif le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient appropriés.
<EMI ID=13.1>
d'une composition pharmaceutique ou vétérinaire, par lequel on associe le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine avec un
<EMI ID=14.1>
Finalement, l'invention concerne une méthode pour traiter la maladie de Parkinson et pour corriger les troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques, procédé qui comprend l'administration de fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine au sujet atteint.
Les dérivés de méthylamine faisant l'objet du présent perfectionnement peuvent être préparés de différentes façons eu égard à leur structure chimique, c'est-à-dire :
A. Le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine peut être obtenu
en faisant réagir un équivalent molaire de di-n-propyl-1,1 nbutylamin.e, préparée, par exemple, comme décrit dans le brevet principal, avec un équivalent molaire d'acide fumarique.
<EMI ID=15.1>
radical isopropyle, tertiobutyle ou propargyle peuvent être obtenus suivant la méthode décrite dans le brevet principal laquelle consiste essentiellement à traiter par un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, un isocyanate ou une N-formyl amine de formule :
<EMI ID=16.1>
dans laquelle R'2 a la définition donnée ci-dessus et A représente
le groupement N=C=O ou
<EMI ID=17.1>
pour former le sel d'addition
correspondant du composé désiré de formule la, lequel peut être mis en réaction, si on le désire, avec une base telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule Ia sous forme de sa base libre que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique différent.
<EMI ID=18.1>
hydrogène, c'est-à-dire un radical éthynyle peuvent être préparés de préférence selon le procédé énoncé ci-après lequel consiste
à faire réagir dans l'ammoniac liquide, l'amidure de sodium et
un halogénure de formule :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
formule la et Hal représente un atome de chlore ou de brome
pour obtenir le composé désiré de formule la que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé.
D. Les composés de formule la ci-dessus dans laquelle R'2 représente
<EMI ID=21.1>
un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone peuvent être obtenus de préférence selon le procédé décrit ci-après lequel consiste
à faire réagir un dérivé métallique de formule :
<EMI ID=22.1>
dans laquelle Me représente un atome de métal alcalin, par
<EMI ID=23.1> dans la formule la, avec un halogénure de formule :
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
même signification que dans la formule Illa pour obtenir le composé désiré de formule la que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé.
E. Les composés de formule la ci-dessus dans laquelle R'2
<EMI ID=26.1>
peuvent être obtenus, de préférence selon le procédé énoncé ci-après, lequel consiste à hydrogéner dans un solvant approprié, par exemple, l'heptane et en présence d'un catalyseur de LINDLAR, une amine de formule :
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
la formule la pour obtenir le composé désiré de formule la que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de
ce dérivé.
On effectuera l'hydrogénation de préférence entre 30[deg.]C et 60[deg.]C, généralement aux environs de 50[deg.]C.
Les composés de formule lia peuvent être obtenus suivant les méthodes décrites pour la préparation des composés de formule II du brevet principal.
Les composés de formule IIIa peuvent être préparés selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 1961, 26, 725, c'est-à-dire en traitant le di-n-propyl-1,1 éthynyl-1 carbinol avec du chlorure cuivreux et de l'acide chlorhydrique en présence de poudre cuivrebronze et de chlorure de calcium.
Quant au di-n-propyl-1,1 éthynyl-1 carbinol, dont question précédemment, on peut préparer ce produit par des procédés connus par exemple tel que décrit dans Organic Syntheses
<EMI ID=29.1>
Les produits de formule IVa peuvent être préparés dans l'ammoniac liquide par action d'un métal alcalin, par exemple,
le sodium, sur une dialkyl-1,1 éthynyl-1 méthylamine correspondante qui est en fait un composé faisant partie de la formule la.
Quant aux composés de formule Via, il s'agit également de composés faisant partie de la formule la ci-dessus.
Les dérivés de méthylamine de formule la, ainsi que leurs
sels d'addition non toxiques, possèdent les intéressantes propriétés pharmacologiques révélées dans le brevet principal, c'est-à-dire des propriétés noradrénergiques centrales et dopaminergiques centrales, ces dernières se traduisant par une activité inhibitrice
<EMI ID=30.1>
traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques.
Dans le brevet principal, on a indiqué, comme dérivé préféré de méthylamine, la :
tri-n-propylméthylamine ou di-n-propyl-1,1 n-butylamine.
Des tests pharmacologiques décrits dans le brevet principal
ont montré l'intérêt tout particulier que présente ce composé y dénommé Composé A.
Comme mentionné précédemment, les résultats d'études pharmacologiques pratiquées avec le Composé A du brevet principal ont été obtenus avec le chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 n-butylamine.
Le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine dont les résultats pharmacologiques ne figurent pas dans le brevet principal, possède également une activité pharmacologique remarquable vis-à-vis de la catatonie réserpinique et neuroleptique. On a même constaté que cette activité est supérieure à celle du chlorhydrate correspondant. Ainsi, le fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine est de 20 à 40 fois plus actif que le chlorhydrate correspondant
<EMI ID=31.1>
Des essais pharmacologiques ont été effectués en vue de mettre en évidence les propriétés qui, prises dans leur ensemble, sont capables de rendre les composés de l'invention utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques.
I. Actions inhibitrices de la catatonie réserpinique et neuroleptique
(propriétés dopaminergiques)
1. Inhibition de la catatonie réserpinique
Le test pratiqué à cet effet est identique à celui décrit
dans le brevet principal. On a étudié les composés suivants
de formule la conformément au procédé en question. Ces composés ont été employés, de préférence, sous forme d'un
<EMI ID=32.1>
n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine (Composé T) n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine (Composé U) Di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine (Composé V) Diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine (Composé W) Diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine (Composé X) Di-n-propyl-1,<1> pentyn-2 yl-1 amine (Composé Y) Di-n-propyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine (Composé Z) Di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine (Composé a)
Les résultats obtenus avec les composés de formule la énumérés
<EMI ID=33.1>
Ces résultats ont été relevés suivant la même échelle arbitraire, allant de 0 à 4, que celle mentionnée dans le brevet principal- <EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
2. Inhibition de la catatonie neuroleptique
Le test pratiqué à cet effet est identique à celui décrit dans le brevet principal.
Les résultats obtenus avec les composés énumérés précédemment sont repris dans le Tableau II suivant la même échelle que
<EMI ID=36.1>
TABLEAU II
<EMI ID=37.1>
Quant au fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine, on
a obtenu des résultats égaux à 4 dans les tests de catatonie réserpinique et neuroleptique avec seulement 3 mg/kg de ce composé.
Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celles-ci peuvent prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une suspension
ou d'un sirop pour l'administration orale.
L'unité d'administration comprendra dans ce cas, par exemple, de 5 à 50 mg,de préférence de 5 à 10 mg, de principe actif.
Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent
<EMI ID=38.1>
par exemple, de 5 à 50 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration rectale ou sous forme d'une solution ou d'une suspension injectable contenant, par exemple, de 1 à 10 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration
<EMI ID=39.1>
excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : talc, stéarate de magnésium, lactose, saccharose, carboxyméthylcellulose, amidon de blé ou de mais, kaolin, levulite, beurre de cacao.
La préparation des composés de l'invention est illustrée par
<EMI ID=40.1>
On dispose dans une hotte un ballon à 3 tubulures de 2 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant, d'un tube
plongeant et d'une ampoule d'introduction.
Dans le ballon refroidi par un bain de neige carbonique dans l'acétone, on introduit un litre d'ammoniac liquide et on fait barboter un courant d'acétylène purifié (passage dans un piège à neige carbonique, barbotage dans une solution d'acide sulfurique, puis séchage sur potasse).
A la solution d'acétylène dans l'ammoniac on ajoute sous agitation 23 g de sodium décapé en petits morceaux. Le barbotage d'acétylène est poursuivi pendant 1 heure après l'introduction du sodium.
On introduit ensuite 114 g (1 mole) de di-n-propylcétone. On maintient l'introduction d'acétylène pendant 1 heure, puis on
ajoute 500 ml d'éther et on abandonne le mélange pendant 12 heures
à la température ambiante.
On effectue une hydrolyse du mélange par addition d'éther humide, puis par de la glace pilée. Après acidification avec de l'acide sulfurique à 10%, on sépare la partie éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
De cette manière, on recueille, après distillation, 45 g de di-n-propyl-1,1 propyn-2 ol-1 , ce qui représente un rendement de 32%. P.E. 68-70[deg.]C.
<EMI ID=41.1>
Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule d'introduction, on place 6,5 g de chlorure cuivreux fraîchement préparé, 9,1 g de chlorure de calcium, 0,020 g de cuivre-bronze en poudre et 71 ml d'acide chlorhydrique concentré et glacé (d = 1,19).
<EMI ID=42.1>
de di-n-propyl-1,1 propyn-2 ol-1 préparé comme décrit précédemment. On réalise l'addition de l'alcool en 30 minutes puis on abandonne le mélange réactionnel pendant deux heures à température ambiante.
On décante ensuite, dans une ampoule, la partie supérieure du mélange et on lave celle-ci avec deux fois 15 ici d'acide chlorhydrique concentré et glacé puis avec trois fois 20 ml d'eau distillée. Après séchage sur carbonate de potassium, on distille pour recueillir le produit désiré.
De cette manière, on obtient 17 g de di-n-propyl-1,1 chloro1 propyne-2 sous forme d'un liquide limpide et incolore, ce qui représente un rendement de 65%.
P.E. 63-65[deg.]C sous 14 mm Hg.
<EMI ID=43.1>
A une suspension d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, préparée à partir de 6,9 g de sodium et 250 ml d'ammoniac liquide, on ajoute 17 g de di-n-propyl-1,1 chloro-1 propyne-2 dans 50 ml d'éther éthylique anhydre. On effectue l'addition du dérivé chloré en une heure. On poursuit l'agitation du mélange pendant 2 heures, puis on ajoute 300 ml d'éther éthylique anhydre et on- abandonne l'ensemble pendant 12 heures. Après évaporation de l'ammoniac, on ajoute 100 g de glace pilée et on sépare la phase éthérée. On extrait la partie basique avec 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à <1>0%. On libère l'amine par addition de soude caustique concentrée et glacée puis on extrait à nouveau avec de l'éther.
<EMI ID=44.1>
amine sous forme de sa base libre.
De la même manière que celle exposée précédemment, on a obtenu les composés suivants :
Composés
<EMI ID=45.1>
On sèche sur du sulfate de magnésium la solution éthérée d'amine obtenue précédemment puis on y précipite le chlorhydrate de cette amine en faisant barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec. On sépare les cristaux obtenus et on les sèche dans un dessicateur en présence de potasse caustique.
De cette manière, on obtient 12 g de chlorhydrate de di-npropyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine sous forme de cristaux incolores,
<EMI ID=46.1>
P.F. 200[deg.]C (avec décomposition).
EXEMPLE 2
<EMI ID=47.1>
Dans un ballon à trois tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule d'introduction, on prépare une suspension d'amidure de sodium à partir de 150 ml d'ammoniac liquide, 2,4 g de sodium et quelques cristaux de nitrate ferrique.
A cette suspension, on ajoute en 30 minutes, une solution de
11 g de diéthyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine, préparé comme décrit précédemment, et 20 ml d'éther éthylique anhydre. Lorsque l'addition est terminée on poursuit l'agitation du mélange pendant 30 minutes, puis on fait tomber, goutte à goutte, une solution de 15 g de
bromure d'éthyle sec dans 30 ml d'éther éthylique anhydre. L'addition du bromure d'éthyle est réalisée en une heure après
quoi on maintient l'agitation du mélange pendant 4 heures puis on laisse l'ammoniac s'évaporer par abandon pendant 12 heures. Après addition de 50 g de glace pilée, on sépare la partie éthérée, on
la sèche sur sulfate de magnésium puis on l'évapore sous pression réduite.
De cette manière, on obtient, après distillation, 8 g de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine sous forme d'un liquide incolore.
<EMI ID=48.1>
Rendement : 57%.
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé le composé suivant :
Composé
Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine P.E. 92-94[deg.]C
<EMI ID=49.1> b) Chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine
On prépare le chlorhydrate de l'amine obtenue précédemment
en traitant une solution de cette amine dans l'éther anhydre par
de l'acide chlorhydrique gazeux et sec. Par évaporation de l'éther puis séchage des cristaux obtenus dans un dessicateur en présence
de potasse caustique, on obtient le chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine sous forme d'une poudre blanche.
P.F. 85[deg.]C.
Rendement : 100%.
De la même manière que celle décrite précédemment on a préparé le composé suivant :
Composé
Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine P.F. 118[deg.]C
(Rendement : 100%)
EXEMPLE 3
Préparation du chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 amine
On soumet 3,5 g de diéthyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine en solution dans 40 ml d'heptane à une hydrogénation en présence de 50 mg de catalyseur type LINDLAR (catalyseur formé de palladium, de carbonate
<EMI ID=50.1>
triple liaison est favorisée en maintenant le mélange sous agitation et en le portant à une température de 50[deg.]C environ. L'absorption
de 560 cm3 d'hydrogène est réalisée en 90 minutes.
Après évaporation du solvant, on isole le chlorhydrate désiré par addition d'acide chlorhydrique gazeux et sec. On sèche les cristaux ainsi obtenus dans un dessicateur en présence de potasse caustique.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de diéthyl-1,1 pentèn-2 yl-1 aminé sous forme d'une poudre blanche.
P.F. 200[deg.]C avec sublimation.
<EMI ID=51.1>
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, on a obtenu le composé suivant :
Composé
<EMI ID=52.1>
(Rendement : 100%) (sublimation)
EXEMPLE 4
Préparation du fumarate acide de di-n-propyl-1,1 n-butylamine
On ajoute progressivement à une solution de 1,16 g (0,01 mole) d'acide fumarique dans 20 ml d'acétone, 1,57 g (0,01 mole) de din-propyl-1,1 n-butylamine (il 2<1> = 1,4349) en solution dans 10 ml d'acétone, cette amine ayant été préparée à partir de son chlorhydrate et d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. On maintient le mélange sous agitation pendant une heure. On essore les cristaux ainsi obtenus, on les lave à l'acétone puis on les sèche sous vide.
De cette manière, on obtient le fumarate acide de di-n-propyl1,1 n-butylamine sous forme d'une poudre blanche.
P.F. 216[deg.]C avec sublimation.
Rendement : 100%.
EXEMPLE 5
Préparation du chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine
De la même manière que celle décrite à l'Exemple 5 du brevet principal, on a préparé le composé suivant :
Composé
Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine P.F. 262[deg.]C
(sublimation et décomposition) EXEMPLE 6
<EMI ID=53.1>
A une solution de 2,32 g d'acide fumarique dans 300 ml d'acétone, on ajoute, sous agitation, 3 g de di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine, préparée comme décrit à l'Exemple 5 du brevet principal, en solution dans 10 ml d'acétone.
<EMI ID=54.1>
cristallisation dans l'alcool isopropylique.
<EMI ID=55.1>
n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 aminé.
Rendement : 40%.
<EMI ID=56.1>
De la même manière que celle décrite à l'Exemple 2 du brevet principal, on a préparé le composé suivant :
Composé
<EMI ID=57.1>
butylamine (décomposition)
EXEMPLE 8
Préparation du fumarate acide de n-propyl-1 tertiobutyl-1 nbutylamine
De la même manière que celle décrite à l'Exemple 3 du brevet principal, on a préparé le composé suivant :
Composé
<EMI ID=58.1>
n-butylamine (sublimation)
DESCRIPTIVE MEMORY
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ADVANCED PATENT
attached to the Patent of Invention
N [deg.] 815.273 of May 20, 1974
formed by
L A B A Z
Avenue Pierre 1er de Serbia 39, 75008 PARIS, France
for
<EMI ID = 1.1>
CONTAINING THEM AND THE METHODS FOR PREPARING THESE
DERIVATIVES AND COMPOSITIONS
<EMI ID = 2.1>
and Jean-Pierre WERBENEC
Derivatives have been described in main patent N [deg.] 815,273.
methylamine useful as antiparkinsonian and corrective agents
extra-pyramidal disorders caused by neuroleptics,
said derivatives corresponding to the general formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
5 to 13 carbon atoms, as well as their non-toxic addition salts.
Likewise, pharmaceutical or veterinary compositions have been described therein containing as active principle at least one of the methylamine derivatives of formula I or one of its non-lexical addition salts in association with an appropriate pharmaceutical vehicle.
Finally, there has been mentioned in the main patent one or more processes for the preparation of methylamine derivatives of formula I as well as a method for treating Parkinson's disease and for correcting extra-pyramidal disorders caused by neuroleptics, said method comprising l administration to the affected subject of at least one derivative of formula I or a non-toxic addition salt thereof.
However, a number of saturated or unsaturated derivatives
<EMI ID = 5.1>
have not been described both chemically and pharmacologically.
Consequently, the aim of the present improvement is in particular to remedy this shortcoming.
Thus, a first subject of the invention relates to the following compounds of formula la, as antiparkinsonian agents and correctors of extra-pyramidal disorders caused by neuro-
<EMI ID = 6.1>
born and corresponding to the general formula:
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
containing from 1 to 7 carbon atoms and R ′ 2 represents an isopropyl, tert-butyl or propargyl radical, an alkenyl radical,
<EMI ID = 9.1>
or an alkyl radical, linear or branched, of 1 to 5 carbon atoms, provided that when R'2 represents a radical
<EMI ID = 10.1>
that the compound of formula contains at most 13 carbon atoms.
Among the compounds of formula la, a number of them are known products: <EMI ID = 11.1> heptyn-2 yl-1 amine, methyl-1 ethyl-1 propen-2 yl-1 amine which have been described in J. Amer. Chem. Soc., 75, 4297 (1953)
-the 1,1-diethyl propyn-2 yl-1 amine and the 1,1-dimethyl-2-propyn-2 yl amine which are marketed products.
However, in the current state of knowledge, no therapeutic activity has ever been attributed to these known products.
On the other hand, several compounds of formula Ia above can be considered as new products.
The invention also relates to the novel methylamine derivatives mentioned below, which form part of formula Ia above:
n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine
n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine
Di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine
1,1-diethyl pentyn-2 yl-1 amine
Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine
Di-n-propyl-1,1-butyn-3 yl-1 amine
1,1-diethyl penten-2 yl-1 amine
Di-n-propyl-1,1 penten-2 yl-1 amine
as well as to the non-toxic addition salts of each of these new methylamine derivatives.
Furthermore, the invention relates to the process for the preparation of the methylamine derivatives of formula la as well as their non-toxic addition salts.
Another object of the invention is to provide a pharmaceutical or veterinary composition containing as active principle at least one of the methylamine derivatives as defined in formula la
or one of the non-toxic addition salts of this derivative, in association with a suitable pharmaceutical vehicle or excipient.
The invention also relates to a process for the preparation of pharmaceutical or veterinary compositions by which at least one methylamine derivative according to formula la, or
a non-toxic addition salt of this derivative, with a suitable pharmaceutical vehicle or excipient.
The invention also relates to a method for treating Parkinson's disease as well as for correcting extrapyramidal disorders caused by neuroleptics, which method comprises administering to the affected subject at least one derivative of formula Ia or a salt d non-toxic addition of this derivative.
In the main patent, both chemically and pharmacologically, the methylamine derivative of
<EMI ID = 12.1>
n-propyl, i.e. di-n-propyl-1,1 n-butylamine or tri-npropylmethylamine.
The pharmacological results mentioned in the main patent relating to di-n-propyl-1,1 n-butylamine were obtained essentially with the hydrochloride of this amine.
Another aim of this improvement is to describe so many
from a chemical and pharmacological point of view, another non-toxic addition salt of di-n-propyl-1,1 n-butylamine in this case the acid fumarate of this amine which can be considered as a new product.
The invention therefore also relates to di-n-propyl-1,1-n-butylamine acid fumarate as a new product as well
than its preparation process.
The invention also relates to a pharmaceutical or veterinary composition containing as active principle di-n-propyl-1,1-n-butylamine acid fumarate, in association with a pharmaceutical vehicle or an appropriate excipient.
<EMI ID = 13.1>
of a pharmaceutical or veterinary composition, by which the acid fumarate of di-n-propyl-1,1 n-butylamine is combined with a
<EMI ID = 14.1>
Finally, the invention relates to a method for treating Parkinson's disease and for correcting extra-pyramidal disorders caused by neuroleptics, which method comprises the administration of di-n-propyl-1,1-n-butylamine acid fumarate to the body. subject affected.
The methylamine derivatives which are the subject of this improvement can be prepared in various ways having regard to their chemical structure, that is to say:
A. Di-n-propyl-1,1-n-butylamine acid fumarate can be obtained
by reacting one molar equivalent of di-n-propyl-1,1nbutylamin.e, prepared, for example, as described in the main patent, with one molar equivalent of fumaric acid.
<EMI ID = 15.1>
isopropyl, tert-butyl or propargyl radical can be obtained according to the method described in the main patent which consists essentially in treating with a strong acid, such as hydrochloric or sulfuric acid, an isocyanate or an N-formyl amine of formula:
<EMI ID = 16.1>
in which R'2 has the definition given above and A represents
the group N = C = O or
<EMI ID = 17.1>
to form the addition salt
corresponding to the desired compound of formula Ia, which may be reacted, if desired, with a base such as, for example, sodium hydroxide, to obtain the compound of formula Ia in the form of its free base as It is subsequently possible to react with an organic or inorganic acid to obtain a different non-toxic addition salt.
<EMI ID = 18.1>
hydrogen, that is to say an ethynyl radical can be prepared preferably according to the process given below which consists
to react in liquid ammonia, sodium amide and
a halide of formula:
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
formula la and Hal represents a chlorine or bromine atom
to obtain the desired compound of formula la which can subsequently be reacted with an organic or inorganic acid to obtain a non-toxic addition salt of this derivative.
D. The compounds of formula la above in which R'2 represents
<EMI ID = 21.1>
an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms can be obtained preferably according to the process described below which consists
in reacting a metal derivative of formula:
<EMI ID = 22.1>
in which Me represents an alkali metal atom, for
<EMI ID = 23.1> in formula la, with a halide of formula:
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
same meaning as in formula IIIa to obtain the desired compound of formula la which can subsequently be reacted with an organic or inorganic acid to obtain a non-toxic addition salt of this derivative.
E. The compounds of formula la above in which R'2
<EMI ID = 26.1>
can be obtained, preferably according to the process set out below, which consists in hydrogenating in an appropriate solvent, for example, heptane and in the presence of a LINDLAR catalyst, an amine of formula:
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
formula la to obtain the desired compound of formula la which can subsequently be reacted with an organic or inorganic acid to obtain a non-toxic addition salt of
this derivative.
The hydrogenation will preferably be carried out between 30 [deg.] C and 60 [deg.] C, generally around 50 [deg.] C.
Compounds of formula IIa can be obtained by the methods described for the preparation of compounds of formula II of the main patent.
The compounds of formula IIIa can be prepared according to the method described in J. Org. Chem. 1961, 26, 725, that is to say by treating di-n-propyl-1,1-ethynyl-1 carbinol with cuprous chloride and hydrochloric acid in the presence of copperbronze powder and calcium chloride.
As for the di-n-propyl-1,1-ethynyl-1 carbinol, mentioned above, this product can be prepared by known processes, for example as described in Organic Syntheses
<EMI ID = 29.1>
The products of formula IVa can be prepared in liquid ammonia by the action of an alkali metal, for example,
sodium, on a corresponding 1,1-dialkyl-1-ethynyl methylamine which is in fact a compound forming part of the formula la.
As for the compounds of formula Via, they are also compounds forming part of the above formula la.
The methylamine derivatives of formula la, as well as their
non-toxic addition salts, have the interesting pharmacological properties revealed in the main patent, that is to say central noradrenergic and central dopaminergic properties, the latter resulting in an inhibitory activity
<EMI ID = 30.1>
treatment of Parkinson's disease as well as for the correction of extra-pyramidal disorders caused by neuroleptics.
In the main patent, as preferred derivative of methylamine, the:
tri-n-propylmethylamine or di-n-propyl-1,1 n-butylamine.
Pharmacological tests described in the main patent
have shown the very particular interest of this compound called Compound A.
As mentioned previously, the results of pharmacological studies performed with Compound A of the main patent were obtained with di-n-propyl-1,1-n-butylamine hydrochloride.
Di-n-propyl-1,1-n-butylamine acid fumarate, the pharmacological results of which are not shown in the main patent, also possesses remarkable pharmacological activity against reserpinic and neuroleptic catatonia. It was even found that this activity is greater than that of the corresponding hydrochloride. Thus, the di-n-propyl-1,1 n-butylamine acid fumarate is 20 to 40 times more active than the corresponding hydrochloride.
<EMI ID = 31.1>
Pharmacological tests were carried out in order to demonstrate the properties which, taken as a whole, are capable of rendering the compounds of the invention useful in the treatment of Parkinson's disease and for the correction of the extra-pyramidal disorders caused. by neuroleptics.
I. Inhibitory actions of reserpinic and neuroleptic catatonia
(dopaminergic properties)
1. Inhibition of reserpinic catatonia
The test performed for this purpose is identical to that described
in the main patent. The following compounds were studied
of formula la according to the process in question. These compounds have preferably been employed in the form of a
<EMI ID = 32.1>
n-Propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine (Compound T) n-Propyl-1 tertiobutyl-1 n-butylamine (Compound U) Di-n-propyl-1,1 propyn-2 yl-1 amine (Compound V) 1,1-diethyl pentyn-2 yl-1 amine (Compound W) 1,1-diethyl penten-2 yl-1 amine (Compound X) Di-n-propyl-1, <1> pentyn-2 yl-1 amine (Compound Y) Di-n-propyl-1,1 penten-2 yl-1 amine (Compound Z) Di-n-propyl-1,1 butyn-3 yl-1 amine (Compound a)
The results obtained with the compounds of formula I listed
<EMI ID = 33.1>
These results were recorded on the same arbitrary scale, ranging from 0 to 4, as that mentioned in the main patent - <EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
2. Inhibition of neuroleptic catatonia
The test carried out for this purpose is identical to that described in the main patent.
The results obtained with the compounds listed above are shown in Table II according to the same scale as
<EMI ID = 36.1>
TABLE II
<EMI ID = 37.1>
As for the acid fumarate of di-n-propyl-1,1 n-butylamine, we
obtained results equal to 4 in the reserpinic and neuroleptic catatonia tests with only 3 mg / kg of this compound.
The therapeutic compositions according to the invention can be presented in any form suitable for administration in human or veterinary therapy. As regards the administration unit, these can take the form, for example, of a coated tablet or not, a capsule, a suspension
or a syrup for oral administration.
The administration unit will in this case comprise, for example, from 5 to 50 mg, preferably from 5 to 10 mg, of active principle.
The therapeutic compositions of the invention can
<EMI ID = 38.1>
for example, from 5 to 50 mg of active principle per administration unit for rectal administration or in the form of an injectable solution or suspension containing, for example, from 1 to 10 mg of active principle per unit of administration for administration
<EMI ID = 39.1>
suitable excipient, the latter possibly consisting, for example, of at least one ingredient selected from the following substances: talc, magnesium stearate, lactose, sucrose, carboxymethylcellulose, wheat or corn starch, kaolin, levulite, cocoa butter .
The preparation of the compounds of the invention is illustrated by
<EMI ID = 40.1>
A 2-liter 3-tube flask fitted with a mechanical stirrer, a condenser, a tube is placed in a hood.
plunging and an introductory bulb.
In the flask cooled by a carbon dioxide snow bath in acetone, a liter of liquid ammonia is introduced and a stream of purified acetylene is bubbled through (passage through a carbon dioxide snow trap, bubbling in a sulfuric acid solution , then drying over potash).
23 g of sodium pickled in small pieces are added to the solution of acetylene in ammonia with stirring. The acetylene bubbling is continued for 1 hour after the introduction of sodium.
114 g (1 mole) of di-n-propyl ketone are then introduced. The introduction of acetylene is maintained for 1 hour, then
add 500 ml of ether and leave the mixture for 12 hours
at room temperature.
The mixture is hydrolysed by adding wet ether, then with crushed ice. After acidification with 10% sulfuric acid, the ethereal part is separated, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
In this way, 45 g of di-n-propyl-1,1-propyn-2 ol-1 are collected after distillation, which represents a yield of 32%. P.E. 68-70 [deg.] C.
<EMI ID = 41.1>
In a three-necked flask equipped with a magnetic stirrer, a thermometer and an introductory ampoule, 6.5 g of freshly prepared cuprous chloride, 9.1 g of calcium chloride, 0.020 g of powdered copper-bronze and 71 ml of concentrated and ice-cold hydrochloric acid (d = 1.19).
<EMI ID = 42.1>
of di-n-propyl-1,1-propyn-2 ol-1 prepared as described above. The addition of the alcohol is carried out over 30 minutes and then the reaction mixture is left for two hours at room temperature.
The upper part of the mixture is then decanted into an ampoule and the latter is washed twice with ice-cold concentrated hydrochloric acid twice and then with three times 20 ml of distilled water. After drying over potassium carbonate, the mixture is distilled to collect the desired product.
In this way, 17 g of di-n-propyl-1,1-chloro1-propyne-2 are obtained in the form of a clear and colorless liquid, which represents a yield of 65%.
P.E. 63-65 [deg.] C at 14 mm Hg.
<EMI ID = 43.1>
To a suspension of sodium amide in liquid ammonia, prepared from 6.9 g of sodium and 250 ml of liquid ammonia, 17 g of di-n-propyl-1,1-chloro-1 propyne are added -2 in 50 ml of anhydrous ethyl ether. The addition of the chlorinated derivative is carried out over one hour. Stirring of the mixture is continued for 2 hours, then 300 ml of anhydrous ethyl ether are added and the whole is left for 12 hours. After evaporation of the ammonia, 100 g of crushed ice are added and the ethereal phase is separated. The basic part is extracted with 300 ml of an aqueous solution of <1> 0% hydrochloric acid. The amine is released by adding concentrated and ice-cold caustic soda and then extracted again with ether.
<EMI ID = 44.1>
amine in the form of its free base.
In the same way as that explained above, the following compounds were obtained:
Compounds
<EMI ID = 45.1>
The ethereal solution of amine obtained above is dried over magnesium sulfate and then the hydrochloride of this amine is precipitated therein by bubbling a stream of gaseous and dry hydrochloric acid. The crystals obtained are separated and dried in a desiccator in the presence of caustic potassium hydroxide.
In this way, 12 g of di-npropyl-1,1-propyn-2-yl-1 amine hydrochloride is obtained in the form of colorless crystals,
<EMI ID = 46.1>
M.p. 200 [deg.] C (with decomposition).
EXAMPLE 2
<EMI ID = 47.1>
In a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, an ascending condenser and an introductory funnel, a sodium amide suspension is prepared from 150 ml of liquid ammonia, 2.4 g of sodium and a few crystals of ferric nitrate.
To this suspension is added over 30 minutes, a solution of
11 g of 1,1-diethyl propyn-2 yl-1 amine, prepared as described above, and 20 ml of anhydrous ethyl ether. When the addition is complete, the mixture is continued to stir for 30 minutes, then a solution of 15 g of
Dry ethyl bromide in 30 ml of anhydrous ethyl ether. The addition of ethyl bromide is carried out in one hour after
which is maintained stirring of the mixture for 4 hours then the ammonia is allowed to evaporate by leaving for 12 hours. After addition of 50 g of crushed ice, the ethereal part is separated,
dried over magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure.
In this way, 8 g of 1,1-diethyl pentyn-2 yl-1amine are obtained after distillation in the form of a colorless liquid.
<EMI ID = 48.1>
Yield: 57%.
Using the same process as that described above but starting from the appropriate products, the following compound was prepared:
Compound
Di-n-propyl-1,1 pentyn-2 yl-1 amine P.E. 92-94 [deg.] C
<EMI ID = 49.1> b) 1,1-diethyl pentyn-2 yl-1 amine hydrochloride
The hydrochloride of the amine obtained previously is prepared
by treating a solution of this amine in anhydrous ether with
of gaseous and dry hydrochloric acid. By evaporation of the ether then drying of the crystals obtained in a desiccator in the presence
of caustic potash, 1,1-diethyl pentyn-2 yl-1 amine hydrochloride is obtained in the form of a white powder.
M.p. 85 [deg.] C.
Yield: 100%.
In the same way as that described above, the following compound was prepared:
Compound
Di-n-propyl-1,1-pentyn-2 yl-1 amine hydrochloride m.p. 118 [deg.] C
(Efficiency: 100%)
EXAMPLE 3
Preparation of 1,1-diethyl penten-2 yl-1 amine hydrochloride
3.5 g of 1,1-diethyl pentyn-2 yl-1 amine in solution in 40 ml of heptane are subjected to hydrogenation in the presence of 50 mg of LINDLAR type catalyst (catalyst formed from palladium, carbonate
<EMI ID = 50.1>
triple bond is favored by maintaining the mixture under stirring and bringing it to a temperature of about 50 [deg.] C. Absorption
of 560 cm3 of hydrogen is achieved in 90 minutes.
After evaporation of the solvent, the desired hydrochloride is isolated by adding gaseous and dry hydrochloric acid. The crystals thus obtained are dried in a desiccator in the presence of caustic potassium hydroxide.
In this way, the hydrochloride of 1,1-diethyl penten-2 yl-1 amino is obtained in the form of a white powder.
M.p. 200 [deg.] C with sublimation.
<EMI ID = 51.1>
Using the same process as that described above, the following compound was obtained:
Compound
<EMI ID = 52.1>
(Yield: 100%) (sublimation)
EXAMPLE 4
Preparation of di-n-propyl-1,1-n-butylamine acid fumarate
To a solution of 1.16 g (0.01 mol) of fumaric acid in 20 ml of acetone, 1.57 g (0.01 mol) of din-propyl-1,1 n-butylamine ( il 2 <1> = 1.4349) in solution in 10 ml of acetone, this amine having been prepared from its hydrochloride and a 30% aqueous solution of sodium hydroxide. The mixture is kept under stirring for one hour. The crystals thus obtained are filtered off, washed with acetone and then dried under vacuum.
In this way, the acid fumarate of di-n-propyl1,1 n-butylamine is obtained in the form of a white powder.
M.p. 216 [deg.] C with sublimation.
Yield: 100%.
EXAMPLE 5
Preparation of di-n-propyl-1,1-butyn-3 yl-1 amine hydrochloride
In the same manner as that described in Example 5 of the main patent, the following compound was prepared:
Compound
Di-n-propyl-1,1-butyn-3 yl-1 amine hydrochloride m.p. 262 [deg.] C
(sublimation and decomposition) EXAMPLE 6
<EMI ID = 53.1>
To a solution of 2.32 g of fumaric acid in 300 ml of acetone is added, with stirring, 3 g of di-n-propyl-1,1-butyn-3 yl-1 amine, prepared as described in section 1. Example 5 of the main patent, dissolved in 10 ml of acetone.
<EMI ID = 54.1>
crystallization from isopropyl alcohol.
<EMI ID = 55.1>
n-propyl-1,1-butyn-3 yl-1 amine.
Yield: 40%.
<EMI ID = 56.1>
In the same manner as that described in Example 2 of the main patent, the following compound was prepared:
Compound
<EMI ID = 57.1>
butylamine (decomposition)
EXAMPLE 8
Preparation of 1-n-propyl-1-tert-butyl-1-nbutylamine acid fumarate
In the same manner as that described in Example 3 of the main patent, the following compound was prepared:
Compound
<EMI ID = 58.1>
n-butylamine (sublimation)