FR2548667A1 - Benzindolonaphthyridine derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract
Description
La présente invention concerne des dérives de benz-indolonaphtyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to benz-indolonaphthyridine derivatives, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent a la formule (I)
dans laquelle
Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène,
R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical C1-4 alkyle ou C14 alcoxy,
R2 est un atome d'hydrogène ou un radical C1 4 alkyle et
R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène.The compounds of the invention correspond to formula (I)
in which
Z represents an oxygen atom or two hydrogen atoms,
R1 is a hydrogen or halogen atom or a C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy radical,
R2 is a hydrogen atom or a C1 4 alkyl radical and
R3 is a hydrogen or halogen atom.
Les composés de l'invention sont obtenus sous la forme de racémates. Les énantiomeres des composés (I) font partie de l'invention, ainsi que les sels d'addition que forment les composts avec les acides pharmaceutiquement acceptables.The compounds of the invention are obtained in the form of racemates. The enantiomers of the compounds (I) form part of the invention, as well as the addition salts which the composts form with the pharmaceutically acceptable acids.
Selon l'invention, on peut préparer les composés selon le schéma réactionnel ci-apres. On fait réagir la tryptamine ou une tryptamine substituée (II) avec un carboxy-2 benzaldehyde éventuellement halogéné a la température de reflux, en solution alcoolique (éthanol, propanol, etc.). On traite ensuite par de l'acide chlorhydrique pour obtenir un composé (I) dans lequel Z est un atome d'oxygène. On réduit ce composé par exemple à l'aide d'un mélange AlCl3 et LiAlH4 pour obtenir un composé (I) dans lequel Z représente 2 atomes d'hydrogène, et, si on le désire, on transforme la base obtenue en sel, par exemple en méthanesulfonate.
<SEP> 1) <SEP> #
<tb> R1# <SEP> (II) <SEP> 2) <SEP> HCl <SEP> # <SEP> (I) <SEP> Z=O
<tb> <SEP> LiAlH4/AlCl3
<tb> R1 <SEP> # <SEP> NaBH3CN/RCHO <SEP> R1 <SEP> #
<tb> (I) <SEP> (I) <SEP> Z <SEP> = <SEP> 2H
<tb> Z=2H
R2=alkyle
Les composés (I) dans lesquels R est un alkyle sont obtenus
à partir des composés (I) dans lesquels R2 est H selon des
méthodes classiques utilisées pour l'alkylation des amines.<SEP> 1) <SEP>#
<tb> R1 # <SEP> (II) <SEP> 2) <SEP> HCl <SEP>#<SEP> (I) <SEP> Z = O
<tb><SEP> LiAlH4 / AlCl3
<tb> R1 <SEP>#<SEP> NaBH3CN / RCHO <SEP> R1 <SEP>#
<tb> (I) <SEP> (I) <SEP> Z <SEP> = <SEP> 2H
<tb> Z = 2H
R2 = alkyl
Compounds (I) in which R is alkyl are obtained
from compounds (I) in which R2 is H in accordance with
conventional methods used for the alkylation of amines.
Les carboxy-2 benzaldéhydes halogénés sont décrits dans le
brevet belge n 657 367.Halogenated 2-carboxybenzaldehydes are described in US Pat.
Belgian Patent No. 657,367.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les
analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure
des composés.The following examples illustrate the present invention. The
analyzes and the IR and NMR spectra confirmed the structure
compounds.
EXEMPLE 1 Dihydro-2e3 lH-benz [h] indolo [3,2,1-de]
[naphyridine-1,5]one-9 et son chlorhydrate
On porte a la température du reflux une solution de 5 g (0,031 mole) de tryptamine dans 50 ml d'6thanol. On ajoute 5 g (0,031 mole) de carboxy-2 benzaldéhyde en solution dans 50 ml d'éthanol en une seule fois. On maintient le reflux pendant 2h30. On ajoute dans le mélange réactionnel au reflux en une seule fois, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On maintient le reflux 5mn et refroidit dans un bain de glace. On filtre le précipité jaune et le lave deux fois avec de l'éthanol puis avec de l'éther. On le sèche dans un dessicateur a l'abri de la lumière.EXAMPLE 1 Dihydro-2e3 1H-benz [h] indolo [3,2,1-de]
[1,5-naphyridine] one-9 and its hydrochloride
A solution of 5 g (0.031 mol) of tryptamine in 50 ml of ethanol is refluxed. 5 g (0.031 mol) of 2-carboxybenzaldehyde in solution in 50 ml of ethanol are added in one go. The reflux is maintained for 2h30. 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the reaction mixture under reflux at one time. The reflux is maintained for 5 minutes and cooled in an ice bath. The yellow precipitate is filtered and washed twice with ethanol and then with ether. It is dried in a dessicator away from light.
Le composé obtenu sous forme de chlorhydrate fond à 2300C (déc).The compound obtained in hydrochloride form melts at 2300C (dec).
EXEMPLE 2 Tétrahydro-1,2,3,9-benz [h] indolo [3,2,1-de]
[naphtyridine-î, 5}et son méthanesulfonate.EXAMPLE 2 Tetrahydro-1,2,3,9-benz [h] indolo [3,2,1-de]
[naphthyridine-1,5] and its methanesulfonate.
Dans un bain de glace cn prépare une solution de Il g d'AlC13
dans 120 ml d'éther anhydre, puis on ajoute peu à peu 4,9 g
de LiAlH4, puis 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A ce mé
lange on ajoute alors, par petites portions et en une demi
heure, tout en refroidissant, 13,3 g (0,0428 mole) du composé
de l'exemple 1. On laisse réagir à la température ambiante pendant 1 demi-heure. On ajoute 10 ml d'eau puis 26 ml de lessive de soude puis on verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle on lave la phase organique, la sèche sur Na2SO4 et évapore.In an ice bath, a solution of 11 g AlC13 is prepared.
in 120 ml of anhydrous ether, then 4.9 g
LiAlH4, then 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran. At this time
lange then add, in small portions and in half
hour, while cooling, 13.3 g (0.0428 mol) of the compound
of Example 1. Allowed to react at room temperature for half an hour. 10 ml of water and then 26 ml of sodium hydroxide solution are then added and the reaction mixture is poured into 2 liters of water and extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed, dried over Na 2 SO 4 and evaporated.
On sèche le résidu huileux par entrainement azéotropique au toluène. On dissout l'huile dans 120 ml d'acétate d'éthyle. The oily residue is dried by azeotropic distillation with toluene. The oil is dissolved in 120 ml of ethyl acetate.
On ajoute goutte à goutte une solution de 4,1 g (0,0428 mole) d'acide méthanesulfonique dans 20 ml d'éthanol. On fait recristalliser le précipité formé dans 350 ml d'éthanol et le sèche à 800C.A solution of 4.1 g (0.0428 mol) of methanesulfonic acid in 20 ml of ethanol is added dropwise. The precipitate formed is recrystallized from 350 ml of ethanol and dried at 800 ° C.
F = 203-2050C
EXEMPLE 3 Chloro-5 dihydro-2,3 1H-benz [h] indolo
[3,2,1-de] [naphtyridine-1,5] one-9 et son chlor
hydrate.Mp 203-2050 ° C
EXAMPLE 3 5-chloro-2,3-dihydro-1H-benz [h] indolo
[3,2,1-de] [naphthyridine-1,5] one-9 and its chlorine
hydrate.
On porte à la température du reflux une solution de 17 g (0,087 mole) de chloro-5 tryptamine dans 170 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 13 g (0,087 mole) de-carboxy-2 benzaldéhyde dans 130 ml d'éthanol. On maintient le reflux pendant 8h. On refroidit et ajoute 300 ml d'éthanol puis 200 ml d'une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique.A solution of 17 g (0.087 mole) of 5-chloro-tryptamine in 170 ml of ethanol is brought to reflux temperature and a solution of 13 g (0.087 mole) of 2-carboxy-2-benzaldehyde in 130 ml of ethyl acetate is added. ethanol. The reflux is maintained for 8 hours. 300 ml of ethanol are then cooled and 200 ml of a saturated ethanolic solution of hydrochloric acid are added.
On laisse 48h à la température ambiante. On fait barbotter du gaz chlorhydrique pendant 1H et porte le mélange à la température du reflux pendant 3h.It is left for 48 hours at room temperature. Hydrogen chloride gas is bubbled for 1 hour and the mixture is heated at reflux temperature for 3 hours.
On laisse reposer une nuit et filtre le précipité.Let stand overnight and filter the precipitate.
On le lave à l'éthanol et à l'éther puis le sèche au dessicateur.It is washed with ethanol and ether and then dried in a desiccator.
F = 230-2340C (déc)
EXEMPLE 4 Chloro-5 tétrahydro-1,2,3,9 benzFh]indolo
[3,2,1-de] [naphtyridine-1,5].F = 230-2340C (dec)
EXAMPLE 4 5-chloro-1,2,3,9-tetrahydro-benzo] indolo
[3,2,1-de] [1,5-naphthyridine].
Dans un bain de glace on prépare une solution de 6,7 g (0,050 mole) d'AlC13 dans 67 ml d'éther anhydre. On ajoute peu à peu 2,86 g (0,075 mole de LiAlH4, puis 86 ml de tétrahydrofuranne. In an ice bath, a solution of 6.7 g (0.050 mol) of AlCl 3 in 67 ml of anhydrous ether is prepared. 2.86 g (0.075 mol of LiAlH 4 and then 86 ml of tetrahydrofuran are added little by little.
A ce mélange on ajoute par petites portions, tout en refvoi-
dissant, 8,66 g (0,025 mole) du composé de l'exemple 3.To this mixture is added in small portions, while refolding
8.66 g (0.025 mole) of the compound of Example 3.
On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante
pendant une demi-heure puis le place dans un bain de glace.The reaction mixture is maintained at room temperature
for half an hour then place it in an ice bath.
On ajoute 10 ml d'eau goutte à goutte, puis 17,2 ml de lessive
de soude et verse le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau.10 ml of water are added dropwise, followed by 17.2 ml of detergent
of sodium hydroxide and pour the reaction mixture into 1 liter of water.
On extrait 3 fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave la
phase organique, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide à 300C.It is extracted 3 times with 250 ml of ethyl acetate. We wash
organic phase, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under vacuum at 300 ° C.
On lave le résidu cristallisé avec de l'éther. On met la base
obtenue en suspension dans 140 ml d'éthanol et on ajoute 2,5 g
d'acide méthanesulfonique en solution dans 50 ml d'éthanol.The crystallized residue is washed with ether. We put the base
obtained in suspension in 140 ml of ethanol and 2.5 g
of methanesulfonic acid dissolved in 50 ml of ethanol.
On essore le sel précipité et le lave avec de l'éthanol et de l'éther. Après recristallisation dans l'éthanol et sèchage à 800C le sel fond à 230-2330C (déc).The precipitated salt is filtered off and washed with ethanol and ether. After recrystallization from ethanol and drying at 800C the salt melts at 230-2330C (dec).
EXEMPLE 5 Méthyl-l tétrahydro 1,2,3,9 benz thj indolo
[3,2,1-de3 [naphthyridine-1,5] et son méthanesulfonate.EXAMPLE 5 Methyl-1 tetrahydro 1,2,3,9 benz thj indolo
[3,2,1-de3 [1,5-naphthyridine] and its methanesulfonate.
On libère la base du méthanesulfonate de la tétrahydro-1,2,3,9 benz rhg indolo [3,2,1-de] Cnaphtyridine-1,5] par addition d'ammoniaque et d'acétate d'éthyle.The 1,2-tetrahydro-1,2,3,9-benzhydroloindolo [3,2,1-de] 1,5-naphthyridine base was liberated from the base by the addition of ammonia and ethyl acetate.
A 0,420 g (0,0016 mole) de base, on ajoute 5 ml d'acétonitrile puis 1,3 ml (0,016 mole) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37 %. On ajoute ensuite à la solution 300 mg (0,00483 mole) de cyanoborohydrure de sodium puis, en 10mn, 0,16 ml d'acide acétique glacial.To 0.420 g (0.0016 mole) of base, 5 ml of acetonitrile and then 1.3 ml (0.016 mole) of a 37% aqueous solution of formaldehyde are added. 300 mg (0.00483 mol) of sodium cyanoborohydride are then added to the solution and then, in 10 minutes, 0.16 ml of glacial acetic acid.
On laisse agiter 2h à la température ambiante. On ajoute de l'eau et on alcalinise avec NH4OH. On extrait à l'acétate d'éthyle.The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Water is added and basified with NH4OH. It is extracted with ethyl acetate.
On lave à l'eau, sèche sur Na2SOt et évapore la solution orga
nique. On obtient une pâte que l'on dissout dans 10 ml d'étha
nol. On ajoute une solution de 0,15 g (0,0016 mole) d'acide
méthanesulfonique dans 2 ml d'éthanol. On agite 15 minutes à la
température ambiante puis on évapore la solution alcoolique.Wash with water, dry over Na2SOt and evaporate the solution orga
Picnic. A paste is obtained which is dissolved in 10 ml of etha
nol. A solution of 0.15 g (0.0016 mol) of acid is added
methanesulfonic acid in 2 ml of ethanol. We shake 15 minutes at the
room temperature then the alcohol solution is evaporated.
Le résidu gommeux est trituré dans de l'éther éthylique. On
obtient un produit cristallisé. On le filtre et on le lave à
l'éther. On le recristallise dans 10 ml d'éthanol. On le sèche
au dessiccateur
F = 180-1830C
EXEMPLE 6 Chloro-12 dihydro-2,3 H-benz [h] indolo [3,2,1-de]
[naphtyridine-1,5] one-9 et son chlorhydrate.The gummy residue is triturated in ethyl ether. We
gets a crystallized product. It is filtered and washed at
ether. It is recrystallized from 10 ml of ethanol. We dry it
to the desiccator
F = 180-1830C
EXAMPLE 6 12-Chloro-2,3-dihydro-H-benz [h] indolo [3,2,1-de]
[1,5-naphthyridine] one-9 and its hydrochloride.
On chauffe au reflux pendant 1 h 30 une solution de 4 g (0,0025 mole) de tryptamine et 4,6 g (0,025 mole) de chloro-5 carboxy-2 benzadéhyde dans 450 ml de n-propanol. A la suspension formée on ajoute ensuite en une seule fois 200 ml d'acide chlorhydrique concentré et on poursuit le chauffage pendant 2 heures. Puis on refroidit le mélange sur glace, on filtre le précipité jaune, on le lave à l'éthanol et on le seche. On recueille ainsi 5,1 g de chlorhydrate, qui fond à plus de 2600C. A solution of 4 g (0.0025 mol) of tryptamine and 4.6 g (0.025 mol) of 5-chloro-2-carboxybenzaldehyde in 450 ml of n-propanol is refluxed for 1 h. 200 ml of concentrated hydrochloric acid are then added in one portion to the resulting suspension and the heating is continued for 2 hours. The mixture is then cooled on ice, the yellow precipitate is filtered off, washed with ethanol and dried. 5.1 g of hydrochloride are thus collected, which melts at more than 2600C.
EXEMPLE 7 Chloro-l2 tétrahydro-1,2,3,9 benz [hi indolo [3,2,
1-de] [naphtyridine-1,5] et son méthanesulfonate.EXAMPLE 7 1,2-chloro-1,2,3,9-tetrahydrobenz [hi indolo [3.2,
1-de] [1,5-naphthyridine] and its methanesulfonate.
Dans un ballon à garde de chlorure de calcium, sous atmosphère d'azote et refroidi sur bain de glace, on dissout 3,9 g (0,029 mole) d'AlCl3 dans 40 ml d'éther anhydre, on ajoute 1,65 g (0,043 mole) de LiAlH4,puis 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Hors du bain de glace on ajoute alors peu à peu 5,0 g (0,0144 mole) du composé de l'exemple 6. On agite le mélange 30 mn à température ambiante, on le remet au bain de glace, et on ajoute lentement 10 mi d'eau puis 50 ml de lessive de soude. On ajoute ensuite 200 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'eau, on agite, on sépare la phase organique, on la sèche sur Na2SO4 et on l'évapore.On obtient 4 g d'une huile que l'on reprend avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on lui ajoute une solution de 1 ml d'acide méthanesulfonique dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On refroidit le mélange sur bain de glace, on filtre le précipité formé, on le dissout dans 250 ml de méthanol, on réduit le volume à 150 ml et on laisse recristalliser. Après filtration, lavage à l'éthanoi et séchage il reste 3,51 g de cristaux qui fondent à 228-2290C.In a flask guarded with calcium chloride, under a nitrogen atmosphere and cooled on an ice-bath, 3.9 g (0.029 mol) of AlCl 3 in 40 ml of anhydrous ether are dissolved, 1.65 g are added ( 0.043 mol) of LiAlH4, followed by 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Out of the ice bath, 5.0 g (0.0144 mole) of the compound of Example 6 are added little by little. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, put back into an ice bath, and added. slowly 10 ml of water then 50 ml of sodium hydroxide solution. 200 ml of ethyl acetate and 300 ml of water are then added, the mixture is stirred, the organic phase is separated off, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. 4 g of an oil are obtained. taken up with 50 ml of ethyl acetate and added a solution of 1 ml of methanesulfonic acid in 10 ml of ethyl acetate. The mixture is cooled on an ice bath, the precipitate formed is filtered, dissolved in 250 ml of methanol, the volume is reduced to 150 ml and allowed to recrystallize. After filtration, washing with ethanol and drying there remains 3.51 g of crystals which melt at 228-2290C.
Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont illustrés dans le tableau suivant
TABLEAU
BOARD
<tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Z <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> HCl <SEP> 230 <SEP> (déc)
<tb> <SEP> 2 <SEP> Cl-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> HCl <SEP> 230-234 <SEP> (déc)
<tb> <SEP> 3 <SEP> CH3-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> HCl <SEP> 260
<tb> <SEP> 4 <SEP> OCH3-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> HCl <SEP> 240
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3SO3H <SEP> 203-205 <SEP> (déc)
<tb> <SEP> 6 <SEP> Cl-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3SO3H <SEP> 230-233 <SEP> (déc)
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH3-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3S03H <SEP> 207-209
<tb> <SEP> 8 <SEP> OCH3-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3S03H <SEP> 201-205
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3S03 <SEP> H <SEP> 180-183
<tb> <SEP> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> C1 <SEP> O <SEP> HCl <SEP> > 260
<tb> <SEP> 11 <SEP> OCH3-5 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> O <SEP> HCl <SEP> 218-220
<tb> <SEP> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H2 <SEP> CH3S03H <SEP> 228-229
<tb> <SEP> 13 <SEP> OCH3-5 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H2 <SEP> CH3SO3H <SEP> 221-223
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une étude pharmacologique.<tb> Compound <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Z <SEP> Salt <SEP> F <SEP> (C)
<tb><SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SE> O <SEP> HCl <SEP> 230 <SEP> (dec)
<tb><SEP> 2 <SEP> Cl-5 <SEP> H <SEP> H <SE> O <SEP> HCl <SEP> 230-234 <SEP> (dec)
<tb><SEP> 3 <SEP> CH3-5 <SEP> H <SEP> H <SE> O <SEP> HCl <SEP> 260
<tb><SEP> 4 <SEP> OCH3-5 <SEP> H <SEP> H <SE> O <SEP> HCl <SEP> 240
<tb><SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3SO3H <SEP> 203-205 <SEP> (dec)
<tb><SEP> 6 <SEP> Cl-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3SO3H <SEP> 230-233 <SEP> (dec)
<tb><SEP> 7 <SEP> CH3-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3S03H <SEP> 207-209
<tb><SEP> 8 <SEP> OCH3-5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3S03H <SEP> 201-205
<tb><SEP> 9 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H2 <SEP> CH3S03 <SEP> H <SEP> 180-183
<tb><SEP> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> C1 <SE> O <SEP> HCl <SEP>> 260
<tb><SEP> 11 <SEP> OCH3-5 <SEP> H <SEP> Cl <SE> O <SEP> HCl <SEP> 218-220
<tb><SEP> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H2 <SEP> CH3S03H <SEP> 228-229
<tb><SEP> 13 <SEP> OCH3-5 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H2 <SEP> CH3SO3H <SEP> 221-223
<Tb>
The compounds of the invention have been the subject of a pharmacological study.
1. TOXICITE
La dose léthale 50 (DL50) des composés est déterminée chez des souris de souche CD1 par-méthode graphique. La DL50 va de 100 à 300 mg/kg par voie i.p.1. TOXICITY
The lethal dose (LD 50) of the compounds is determined in CD1 strain mice by the graphical method. The LD50 ranges from 100 to 300 mg / kg ip
2. HYPOXIE HYPOBARE
Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène).2. HYPOBIC HYPOXIA
CD1 strain mice are maintained in an oxygen-depleted atmosphere, by carrying out a partial vacuum (190 mm of mercury corresponding to 5.25% of oxygen).
Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100 8 est déterminée graphiquement. La DAM est de 12 mg/kg i.p. environ.The survival time of the animals is noted. This time is increased by the agents capable of promoting tissue oxygenation and in particular cerebral oxygenation. The compounds studied are administered, in several doses, intraperitoneally 10 minutes before the test. The percentages of increase of the survival time compared to the values obtained in the control animals are calculated. The mean active dose (AMD), which increases the survival time by 100%, is determined graphically. The AMD is 12 mg / kg i.p. about.
L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'hypoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques.The pharmacological study of the compounds of the invention shows that they are active in the hypobaric hypoxia test in the mouse while being only slightly toxic.
Les composés de l'invention possèdant une activité antianoxique peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, pour le traitement des encéphalopathies métaboliques. The compounds of the invention possessing an anti-anoxic activity can be used therapeutically for the treatment of vigilance disorders, in particular for combating behavioral disorders attributable to cerebrovascular damage and cerebral sclerosis in geriatrics, as well as for the treatment of absences due to head trauma, for the treatment of metabolic encephalopathies.
L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale.The invention therefore includes any pharmaceutical compositions containing the compounds and / or their salts as active ingredients, in combination with any excipients suitable for their administration, in particular orally or parenterally.
ta posologie quotidienne peut aller de 10 à l00 mg. your daily dosage can range from 10 to 100 mg.
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Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR8311152A FR2548667B1 (en) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | BENZ-INDOLO-NAPHTYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
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| FR8311152A FR2548667B1 (en) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | BENZ-INDOLO-NAPHTYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
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| FR2548667B1 FR2548667B1 (en) | 1985-09-20 |
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ID=9290520
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| FR8311152A Expired FR2548667B1 (en) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | BENZ-INDOLO-NAPHTYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
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| Country | Link |
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| FR (1) | FR2548667B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021205354A3 (en) * | 2020-04-07 | 2022-02-10 | University Of Sharjah | Novel nature-inspired anticancer and antibacterial motifs and pharmaceutical composition thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2376150A1 (en) * | 1976-12-31 | 1978-07-28 | Logeais Labor Jacques | THERAPEUTIC COMPOSITIONS BASED ON HEXAHYDRO-1,2,3,3A, 4,5-CANTHINE DERIVATIVES |
| FR2383181A2 (en) * | 1977-03-11 | 1978-10-06 | Synthelabo | Indolo-(1,5)-naphthyridine derivs. - having antianoxia and psychotropic activities |
-
1983
- 1983-07-05 FR FR8311152A patent/FR2548667B1/en not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2548667B1 (en) | 1985-09-20 |
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