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"Nouveaux dérivés oolohïoiqueo et thiooolohioique. et procède de préparation." La présente invention a pour objet de nouveaux dérivée
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oolohiciques et thiocolchiciques ainsi qu'un procédé pour leur préparation*
L'invention a plus particulièrement pour objet les
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dérivés 1-formulés de colchleines et de thiooolohicines de formule générale suivante
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un alco71. 111:4- rieur.
Bo &reiwr. un acyle- .1"118 L.f'.i. . r.,oj)l,::'lc1i.tU. -"'1\W1'0'8'1rj, "'et 2 un o-&1c0111, unS-a1oo718 ou un -S - 8-:1.($ I,);yl e .
O
Les nouveaux composas de l'invention possèdent une
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aotivite biologique intéressante; certains d'entre eux dont notamment la 1-formyl oolchioine et la 1-formol thioooloh1oine exercent une action antimitotique accentuée et peuvent être d'autre part utilisés industriellement en agriculture pour les modifica-
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tions de la mitose et la création de polypioldes soit par épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec les produits purs ou dilués dans un solvant ou sur un support.
Le procédé de préparation de ces composés,également objet de la présente invention, repose sur la constation inatten-
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due que l'action du 1,1-dichloroéther méth1ique sur les oolchi- cines et thiocolchioines en présence d'un catalyseur approprié sélective conduit a une formulation/de la position 1 du compose colohioique sans provoquer une dégradation de sa structure complexe, bien que l'on opère en milieu acide, ni une substitution parasite sur
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annule 11 mots le noyau 0.
Brouté 1 mot On croit actuellement, sans vouloir s'engager pour Appxouv6 *"#" autant sur des considérations théoriques$ que la réaction procède selon le schéma partiel que voici
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Le procède selon l'invention est caractérisé essentiellement en ce que l'on fait réagir le 1,1-dichlorcéther méthyllique sur une côchicine eu thiccolchicine en opérant! dans un solvant approprié et en présence d'un catalyseur choisi dans le groupe constitué par le chlorure stannique et le chlorure d'aluminium, puis cn ajoute de l'eau et isole le produit formé selon les procédés connus.
La réaction peut être conduite 4 la température ambiante ou aux environs de la température ambiante.
Le meilleur catalyseur paraît être le oKbrure stannique, Toutefois le chlorure d'aluminium permet aussi l'obtention des. @ produits.
Comme solvants, on emploie avantageusement des solvants chlorés, de préférence le chlorure de méthylène ou le chloroforme.
La réaction dure généralement entre 1 et 18 heures, après quoi on décompose le complexe réactionnel par l'eau et isole le dérivé formylé par les procédés usuels * notamment par extraction avec un solvant, comme par exemple le chlorure de méthylène, suivie de distillation sous vide du solvant.
Dans le cas des produits difficilement cristallisables, on peut avoir recours pour leur isclement à la formation de dérives insolubles tels que semicarbazone ou oxime,que l'on décompose par la suite par hydrolyse pyruvique, chlorhydrique, etc.
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Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la, limiter*
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Exep2le 1 ; I-po:cmyl,- colchigine On dissout 1902 g de caohicine dans 10 cm? de chlorure de méthylène et on ajoute .0,8 om3 de chlorure stannique. On observe la formation d'un abondant précipité jaune et la température
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'élève jusqu'à ,'70 i.
On refroidit à la température ambiante et on ajoute 2,5cm3
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de .,x-.d,ieh7,ord méthyléthere Le précipité change de couleur et de..* tient rouge.
On abandonne pendant deux heures & température ambiante puis ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène, triture pour décomposer le complexe et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau etévapore à sec sous vide.
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On obtient 1,10 4 de 1-ferayl colchicine brute qu'on cris- tallise dans l'aoétate d'éthyle ( rendement ! 70-80 5) B.inatv " 250 0-
Le produit se présente sous forme de cristaux incolores solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'acétate d'éthyle et insolubles dans l'eau et l'éther.
La structure de la 1-formyl colchicine a été prouvée par le spectre N M R.
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Par comparaison avec de nombreux dérivés colohiciques,
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on localise les fonctions -N- 0 OCH, et surtout les pro 013 9 tons en 1 ' 9 ogg 012glet 16. Par rapport à ces produits connus, on trouve chez la 1-formyl colchicine la présence des 2 protons
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.. complexés z2 + 0 et les protons caractéristiques 09 et 16 . Approuvé, Qr Par contre le proton en 01 qui est localisés 370 Hz a disparu.
On constate en outre un nouveau proton aldéhydique à 592 Et*
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Analyse 2.,Ha, ,s . 7,44 Calcula: 0% 64,62 B% 5,90 1% 2 23
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<tb> Trouvât <SEP> 64,4 <SEP> 6,0 <SEP> 3,2
<tb>
EMI5.3
Ce composé n'out pas décrit dans la litt4r&tu à Préparation de 1 ' oxiee de la, l-forayl eolohjoiM ,
On introduit à température ambiante dans une solution de 650 mg de sude dans 6 cm3 d'eau:
1,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine
14,5 cm3 d'éthanol
5 g de 1-formyl colchicine et abandonne la solution jaune obtenue pendant 4 heures à tempé- rature ambiante.
On verse ensuite, dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide*
On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, de ajoute/l'éther, abandonne à 0 C pendant une heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle-éther et sèche.
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On obtient 4,11 g d'oxime de la 1-formyl oolohioint, soit un. rendement de 81%.
Le produit se présente sous forme de cristaux jaune*
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solubles dans le chloroforme, l'acétone, l'ethanol, les acides et les alcalis dilués aqueux, très peu solubles dans l'éther, le benzène,
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et l'eau, F. - 190 200 00 a j48 ( - O,59K| ohloroforaK))
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Ajouté 1 mot âaalzog 023%ë7xa a 442,, Approuves, ca... CJ..I..Ol44of,'l 0% t4' B% ',92 N% 6", Trouvé : 62,4 6,1 6,1
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature*
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Exemple 2 : 1-Formyl thiocpolochicine On dissout 1,19 g de thiooolohioine dans 8 cm3 de chlorure de méthylène et on ajoute 0,8 cm3 de chlorure stannique.
Il se Pro- duit une prise en masse du mélange réactionnel qui devient rouge et la température s'élève jusqu'à 50 C. On refroidit à la température et on ajoute ambiante/2,5 cm3 de 1,1-dichloro méthyléther. On laisse réagir pen- dant trois heures et observe un dégagement d'acide chlorhydrique. On verse alors sur glace, triture avec de l'eau et au chlorure de méthy- lène, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau et au bicarbonate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide.
On obtient 1,21 g de 1-formyl thiocolchicine qu'on purifie par formation de l'oxime ou de la semicarbazone.
La 1-formyl thiocochicine n'est pas décrite dans la litté- rature* a) Oxime de la 1-formyl thiocolchicine On chauffe 2 g d'acétate de sodium anhydre dans 30 cm3 d'éthanol au reflux. On ajoute 1 g de chloydrate d'hydroxylamine puis 500 mg de 1-formyl thiocolchicine brute précédemment obtenue et maintient au reflux pendant une heure trente.
On refroidit à la température ambiante, ajoute de l'eau et extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, filtre et distille. à sec sous vide,
On dissout le résidu obtenu dans le chlorure de méthylène; réduit à petit volume et ajoute de l'acétate d'éthyle.
On obtient 400 mg d'oxime de 1-formyl thicoclchicine,
F> 210 C avec décomposition, dont les constantes ne changent plus
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par cristallisation.
Ajouté 3 mots pzdu.t éartr aou zozo o.tattc aun$a Approuvé* q, Le produit se présente sous tome de cristaux aulnes, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'acétate d'éthyle et insoluble. dans l'eau et l'éther.
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I ' 1,P6'B2S.. 498,93 Calculé 0% 60,24 M6 5172 '6,11 0% 6,99 Trouvé 60,5 5<9 9t9 6tg
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<tb>
<tb>
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ce composé n'est pas décrit dans la litteraturet b) eemiarbazone de 1'0 t i i e On chauffe 400 ME d'acétate de sodium anbydre dama 10 44 d'éthabol au reflux, ajoute 200 me de oh1o hrat. 4..,miol b..14' puis 110 mg de l-formyl th1oooloh1oin. brute preoedeameat obtenue
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et maintient le reflux pendant une heure trente.
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On glaoe, ajoute de l'eau, extrait partablorute de méthylène et concentre à petit volume. On èâooro la eemisaN'&aeeM de 1-formyl thiooolohicine ( rendement t 80%) ? ' 210*0 av@* déoomposition.
Le produit se présente sous forme de orîotaux aa..,
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peu solubles dans le chloroforme et insolubles dans l'eau et 1 ' éther.
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Analyse ! 1 24B2a06N4S . 500,56 Calculé ! 1 0% 57t58 M4 5163 N% 11,20 su 6,40 Ú.1 Trouvé s 57,3 3t8 11,2 6$5
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Oe composé n'est pas décrit dans la 11tt'raturl,
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jouté mat REVBHDICATION8 jouté mot . ppelluvé 1 "do le- zoo dérivé i 1-formyl6a de ooobi01n. et; de th1ooo1oMo1=.... *! de formule générale suivante. Il
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dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un alcoyle infë- un a01' ' rieur, Rp 4n l hyftMtfVtByftlooyli inf6riutjuc" ou Lui -wiaiwâ.' rieur, ;:: el..;rl. t&fbb..."" ".U....L' #oaiaiaa''U''U'uwX:-<ia * eg\et 2 un w0-alooy.o, un -a-alooyle ou un -S-alcoyle 0 2 - La l-formyl colchicine.
3 - La l-formyl thiocolchicine.
4 - Procédé do préparation de dérivés 1-formylés de chicines et de thiccelchieines de formule suivant I , caractérisé en ce que l'on fait reagir le 1,1-diohloro éther méthy lique sur une colchicine ou thiocolchicine correspondant$ en opérant dans un solvant approprié et en présence d'un catalyseur chlir -si dans le groupe constitué par le chlorure stannique et le chlorure d'aluminium, puis on ajoute de l'eau et isole le déri- -vé 1-formylé obtenu.
5 - Procédé selon la revendication 4 , caractérisé en ce que le employé est un solvant solvant/chloré et notamment le chlorure de méthylène ou le chl reforme* 6 - Procédé suivant les revendications 4 et 5 , caractérisé en ce que le produit de départ étant la colchicine, on obtient la 1-formyl colchicine.
7 - Procédé suivant les revendications 4 et 5 , caractérisé en ce que le produit de départ étant la thiocolchicine, on obtient la 1-formyl thiooolohioine.
EMI8.2
mule 11 mots 86 - L'oxime de la 1-formyl cophioine.
2 rëf. 9* -, L'oxime de la 1-formyl thiocolchloine. jouté & mots 'Approuvés C.- 10"'- La aem1oarbazone de la 1-forayl thiooolohioine.
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"New derivatives oolohïoiqueo and thiooolohioique. And proceeds of preparation." The present invention relates to new derivative
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oolohiques and thiocolchiciques as well as a process for their preparation *
The invention more particularly relates to
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1-formulated derivatives of colchleines and thiooolohicins of the following general formula
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in which R represents hydrogen or an alkali. 111: 4- laughter.
Bo & reiwr. a acyle- .1 "118 L.f'.i.. r., oj) l, :: 'lc1i.tU. -"' 1 \ W1'0'8'1rj, "'and 2 a o- & 1c0111 , unS-a1oo718 or un -S - 8-: 1. ($ I,); yl e.
O
The new compounds of the invention have a
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interesting biological activity; some of them including in particular 1-formyl oolchioine and 1-formol thioooloh1oine exert an accentuated antimitotic action and can also be used industrially in agriculture for the modifications.
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tions of mitosis and the creation of polypioldes either by spreading aqueous solutions or suspensions of the products on cultivated soils, or by preliminary treatment of the seeds with the pure products or diluted in a solvent or on a support.
The process for preparing these compounds, which is also the subject of the present invention, is based on the unexpected finding
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due to the fact that the action of methyl 1,1-dichloroether on oolchi- cines and thiocolchioines in the presence of an appropriate selective catalyst results in a formulation of the 1-position of the colohioic compound without causing degradation of its complex structure, although one operates in an acidic medium, nor a parasitic substitution on
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cancels 11 words the core 0.
Brouté 1 word We currently believe, without wanting to commit to Appxouv6 * "#" as much on theoretical considerations $ that the reaction proceeds according to the partial diagram below
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The process according to the invention is characterized essentially in that the methyllic 1,1-dichlorcether is reacted with a côchicine had thiccolchicine by operating! in an appropriate solvent and in the presence of a catalyst selected from the group consisting of stannic chloride and aluminum chloride, then cn adds water and isolates the product formed according to known methods.
The reaction can be carried out at room temperature or at around room temperature.
The best catalyst appears to be stannic oKbride. However, aluminum chloride also makes it possible to obtain them. @ products.
As solvents, chlorinated solvents are advantageously employed, preferably methylene chloride or chloroform.
The reaction generally lasts between 1 and 18 hours, after which the reaction complex is decomposed with water and the formyl derivative is isolated by the usual methods * in particular by extraction with a solvent, such as for example methylene chloride, followed by distillation under solvent vacuum.
In the case of products which are difficult to crystallize, recourse may be had for their isolation to the formation of insoluble derivatives such as semicarbazone or oxime, which are subsequently decomposed by pyruvic or hydrochloric hydrolysis, etc.
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The following examples illustrate the invention without, however, limiting it *
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Example 1; I-po: cmyl, - colchigine 1902 g of caohicine are dissolved in 10 cm? of methylene chloride and 0.8 om3 of stannic chloride is added. The formation of an abundant yellow precipitate is observed and the temperature
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'pupil until, '70 i.
Cool to room temperature and add 2.5cm3
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de., x-.d, ieh7, ord methyl ethere The precipitate changes color and .. * remains red.
The mixture is left for two hours at room temperature, then water and methylene chloride are added, triturated to decompose the complex and extracted with methylene chloride. Washed with water and evaporated to dryness under vacuum.
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Crude 1-ferayl colchicine 1.10 4 is obtained, which is crystallized from ethyl aoetate (yield 70-80 5) B.inatv "250 0-
The product is in the form of colorless crystals soluble in chloroform, sparingly soluble in ethyl acetate and insoluble in water and ether.
The structure of 1-formyl colchicine has been proven by the N M R spectrum.
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By comparison with many colohicic derivatives,
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we localize the -N- 0 OCH functions, and especially the pro 013 9 tons in 1 '9 ogg 012glet 16. Compared to these known products, we find in 1-formyl colchicine the presence of 2 protons
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.. complexed z2 + 0 and the characteristic protons 09 and 16. Approved, Qr On the other hand, the proton in 01 which is located at 370 Hz has disappeared.
There is also a new aldehyde proton at 592 Et *
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Analysis 2., Ha,, s. 7.44 Calcula: 0% 64.62 B% 5.90 1% 2 23
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<tb> Found <SEP> 64.4 <SEP> 6.0 <SEP> 3.2
<tb>
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This compound is not described in the literature on Preparation of the oxiee of la, l-forayl eolohjoiM,
Are introduced at room temperature into a solution of 650 mg of sude in 6 cm3 of water:
1.1 g of hydroxylamine hydrochloride
14.5 cm3 of ethanol
5 g of 1-formyl colchicine and leave the resulting yellow solution for 4 hours at room temperature.
Then poured into water, extracted with methylene chloride, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and distilled to dryness under vacuum *
The residue is dissolved in ethyl acetate, added / ether, left at 0 ° C. for one hour, filtered off, washed with ethyl acetate-ether and dried.
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4.11 g of 1-formyl oolohioint oxime are obtained, ie one. 81% yield.
The product is in the form of yellow crystals *
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soluble in chloroform, acetone, ethanol, dilute aqueous acids and alkalis, very poorly soluble in ether, benzene,
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and water, F. - 190 200 00 a j48 (- O, 59K | ohloroforaK))
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Added 1 word âaalzog 023% ë7xa a 442 ,, Approve, ca ... CJ..I..Ol44of, 'l 0% t4' B% ', 92 N% 6 ", Found: 62.4 6.1 6 , 1
This compound is not described in the literature *
<Desc / Clms Page number 6>
Example 2: 1-Formyl thiocpolochicine 1.19 g of thiooolohioine are dissolved in 8 cm3 of methylene chloride and 0.8 cm3 of stannic chloride is added.
The reaction mixture solidified, which turned red and the temperature rose to 50 ° C. It was cooled to temperature and room / 2.5 cm3 of 1,1-dichloro methyl ether was added. It is left to react for three hours and the evolution of hydrochloric acid is observed. The mixture is then poured onto ice, triturated with water and with methylene chloride, extracted with methylene chloride, the extracts washed with water and with sodium bicarbonate, filtered and evaporated to dryness under vacuum.
1.21 g of 1-formyl thiocolchicine are obtained, which is purified by forming the oxime or the semicarbazone.
1-Formyl thiocochicin is not described in the literature * a) Oxime of 1-formyl thiocolchicine 2 g of anhydrous sodium acetate in 30 cm3 of ethanol are heated to reflux. 1 g of hydroxylamine hydrochloride and then 500 mg of crude 1-formyl thiocolchicine obtained above are added and maintained at reflux for one hour and a half.
Cooled to room temperature, add water and extract with methylene chloride, the extracts washed with water, filtered and distilled. dry vacuum,
The residue obtained is dissolved in methylene chloride; reduce to small volume and add ethyl acetate.
400 mg of 1-formyl thicoclchicine oxime are obtained,
F> 210 C with decomposition, the constants of which no longer change
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by crystallization.
Added 3 words pzdu.t éartr aou zozo o.tattc aun $ a Approved * q, The product comes in tome of alder crystals, soluble in chloroform, sparingly soluble in ethyl acetate and insoluble. in water and ether.
<Desc / Clms Page number 7>
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I '1, P6'B2S .. 498.93 Calculated 0% 60.24 M6 5172' 6.11 0% 6.99 Found 60.5 5 <9 9t9 6tg
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<tb>
<tb>
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this compound is not described in litteraturet b) eemiarbazone of 1'0 ti i e 400 ml of anhydrous sodium acetate dama 10 44 ethabol are heated to reflux, 200 ml of oh1o hrat are added. 4 .., miol b..14 'then 110 mg of 1-formyl th1oooloh1oin. raw preoedeameat obtained
EMI7.4
and maintains the reflux for an hour and a half.
EMI7.5
Glaoe, add water, extract partablorute of methylene and concentrate to small volume. Is the eemisaN '& aeeM of 1-formyl thiooolohicin èâooro (yield t 80%)? '210 * 0 av @ * deoomposition.
The product is in the form of original aa ..,
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sparingly soluble in chloroform and insoluble in water and ether.
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Analysis! 1 24B2a06N4S. 500.56 Calculated! 1 0% 57t58 M4 5163 N% 11.20 su 6.40 Ú.1 Found s 57.3 3t8 11.2 $ 6 5
EMI7.8
This compound is not described in the 11tt'raturl,
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jousted mat REVBHDICATION8 jousted word. ppelluvé 1 "of the zoo derivative i 1-formyl6a of ooobi01n. and; of th1ooo1oMo1 = .... *! of the following general formula.
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<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
wherein R1 is hydrogen or lower alkyl, Rp 4n hyftMtfVtByftlooyli inf6riutjuc "or Lui -wiaiwâ. laughing,; :: el ..; rl. t & fbb ... "" ".U .... L '# oaiaiaa''U''U'uwX: - <ia * eg \ and 2 un w0-alooy. o, an -a-alooyl or an -S-alkyl 0 2 - 1-formyl colchicine.
3 - L-formyl thiocolchicine.
4 - Process for the preparation of 1-formyl derivatives of chicines and thiccelchicines of formula according to I, characterized in that the 1,1-diohloro methyl ether is reacted with a corresponding colchicine or thiocolchicine by operating in a solvent appropriate and in the presence of a chlir -si catalyst from the group consisting of stannic chloride and aluminum chloride, then water is added and the resulting 1-formyl derivative is isolated.
5 - Process according to claim 4, characterized in that the employee is a solvent / chlorinated solvent and in particular methylene chloride or chl reform * 6 - Process according to claims 4 and 5, characterized in that the starting material being colchicine, we get 1-formyl colchicine.
7 - Process according to claims 4 and 5, characterized in that the starting product being thiocolchicine, 1-formyl thiooolohioine is obtained.
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mule 11 words 86 - The oxime of 1-formyl cophioine.
2 ref. 9 * -, The oxime of 1-formyl thiocolchloine. added & words 'Approved C.- 10 "' - The aem1oarbazone of 1-forayl thiooolohioine.