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NOUVEAUX PRODUITS PHYSIOLOGIQUEMENT ACTIFS, CONSTITUES D'HYDRAZIDES CYCLIQUES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS.
La présente invention concerne de nouveaux produits physiologiquement actifs, constitués d'hydrazides cycliques, ainsi que les procédés de préparation de ces produits et les applications de ces derniers.
On sait que l'on obtient des hydrazides cycliques par réaction entre de l'hydrazine ou une hydrazine substituée, avec l'anhydride, un diester ou un dihalogénure d'un bêta-diacide organique, soit aliphatique, tels les acides maléique ou citra- conique, soit aromatique, tell'acide phtalique, soit hétérocycli- que, tels les acides quinoléique ou cinchoméronique.
Ces hydrazides cycliques peuvent être considérées comme dérivant de composés de formule générale:
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par remplacement dd l'un ou des deux atomes d'hydrogène par un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, acyle ou par un radical à fonc- tions complexes. Dans cette formule générale, X-Co-Co- représente un radical de bétadiacide organique. - -
Par les travaux de Rowe et ses collaborateurs (J.Chem.Soc.
1933 p. 1331 et 1935, p.1808), on sait que, dans le cas de la phtalylhydrazide, la substitution conduit d'abord à un dérivé sub titué à l'un des atomes d'azote et que cette première substitution en favorisant l'énolisation du groupe - CO-NH-juxtaposé, assigne comme point d'attaque d'une seconde substitution l'atome d'oxygène de ce groupe. Cela permet de présenter les produits obtenus par la formule générale de ( N-et 0-) diéthers
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En faisant varier les substituants R et R' qui peuvent être identiques ou différents et dont R' peut représenter un atome d'hydrogène, on a préparé une gamme de dérivés dont beaucoup n' étaient pas encore connus.
Quant à ceux déjà précédemment connus, ils n'ont toutefois guère fait l'objet, dans le passé, d'applications pratiques quel- conques.
Leurs propriétés physiques et chimiques générales étaient connues, sans que cependant on en ait tiré profit, et leurs propriétés biologiques et physiologiques n'avaient été étudiées que pour la phtalylhydrazide, reconnue bactériostatique in vitro sur le B.K. par Jouin et Buu-Hoi (Annales de l'Institut Pasteur 1946 - Tome 72 p. 580 et suivantes).
Il a été constaté au cours d'une recherche expérimentale systématique des hydrazides cycliques et de leurs divers dérivés, que les composés, tant ceux précédemment connus, que ceux nouvel- lement préparés à l'occasion de cette étude, exercent de puissan- tes actions d'ordre physiologique, ce qui les rend susceptibles, d'applications pratiques comme agents parasiticides,antiseptiques
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bactériostatiques et bactéricides.
Les innombrables possibilités qui, grâce à la diversité des dérivés, s'ouvrent ainsi à la préparation synthétique de substances applicables en thérapeutique et en pharmacologie, seront exposées ci- après à l'exemple des phtalylhydrazides, sans que, toutefois, cet exposé ne doive être considéré comme limitatif.
Dans des circonstances déterminées,la phtalylhydrazide réagit et, par conséquent, peut être considérée comme, soit une phtalazdione-1.4 ( formule Ia dans laquelle R=H), soit une hydroxy-1- phtalazone-4 (formule Ib), dans laquelle R = R' = H), soit une dihydroxy-1-4 phtalazine (formule Ic)
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Pour simplifier l'exposé de l'invention et démontrer l'ana logie de ces divers composés avec les hydrazides cycliques d'autres bêta-diacides, ces composés seront désignés ci-après, comme phtalyl- hydrazides.
Alors qu'il existe déjà une abondante littérature scienti- fique sur de nombreux dérivés de la phtalylhydrazide, substituée notamment dans le noyau benzénique par les radicaux tant minéraux qu'organiques les plus divers, ainsi que sur certains dérivés à substituants organiques, relativement simples, à l'azote ou à l'azot et à l'oxygène du noyau hétérocyclique, on ne connaissait pas, jusqu'à présent des dérivés substitués à l'azote ou à l'azote et à l'oxygène par des radicaux plus compliqués, soit aliphatiques, à poids moléculaire plus élevé, soit aromatiques, soit araliphatiques et qui,ainsi que leurs procédés de préparation et leurs applications physiologiques, particulièrement intéressantes, constituent précis sément l'objet de la présente invention.
On a constaté, en effet, que ce sont surtout ces nouveaux dérivés qui, comme leur substance-mère, la phtalylhydrazide elle- même, exercent l'action bactériostatique et bactéricide ci.-dessus signalée et cela généralement d'une façon nuancée dans sa nature
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ou renforcée dans ses effets, par rapport à la phtalylhydrazide.
Pour préparer ces nouveaux dérivés de la phtalylhydrazide, on chauffe à reflux, une solution de phtalylhydrazide ( ou d'une phtalylhydrazide déjà substituée à l'azote) dans de la potasse caus" tiue alcoolique, avec un halogénure d'alcool primaire aliphatique ou araliphatique.
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En partant de la phtalylhYdrazide,'on obtient ainsi en premier lieu, un dérivé mono-substitué, à l'azote,et, en second lien notamment avec une durée de chauffe prolongée et un excès d'halogé- nure d'alcool primaire,un dérivé bisubstitué, c'est-à-dire substi- tué à l'azote aussi bien qu'à l'oxygène.
En partant, par contre, d'une phtalylhydrazide déjà subs- tituée à l'azote, telle la N-phénylphtalylhydrazide (ou hydroxy-1- phényl-3 phtal. azone-4),on obtient l'éther de la phtalylhydrazide substituée initiale correspondant à l'halogénure d'alcool primaire mis en oe uvre.
Pour préparer les composés correspondantssubstitués par des alcools secondaires, on fait appela de préférence, aux p-toluène- sulfonates de ces alcools.
Les différentes variantes du mode opératoire applicables dans ces divers cas, sont illustrées et expliquées par les exemples non limitatifs ci-après:
A) Préparation de phtalvlhydrazides substituées à 'azote.
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Exemple 1: N-isoamvDhtalYlhvdraz(hvdroxv-soamvl-3-DhtalBzQ' -4. )
On chauffe à reflux au bain-marie, une molécule-gramme de phtalyl-hydrazide, un litre d'alcool éthylique à 96% et 4 molé- cules-grammes de potasse caustique à l'état de solution aqueuse concentrée (o.4 cm3 d'eau par gramme de potasse).
On ajoute progressivement 2. 5 molécules-grammes de bromure d'isoamyle et continue le chauffage à reflux pendant 40 heures. On neutralise ensuite par l'acide chlorhydrique, essore et décante.
On récupère, d'une part, la phtalylhydrazide qui n'a pas réagi et isole, d'autre part, par distillation sous vide une
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huile distillant à 227-237 sous 15 mm.
Une partie de cette huile cristallise et par essorage on en extrait le dérivé mono-isoamylique solide. Le liquide huileux résiduaire est constitué par une solution du produit précédent dans le dérivé diisoamylique, qui est liquide et qu'on peut iso- ler à l'état pur en éliminant le dérivé mono-isoamylique par la- vage à la potasse caustique, ce traitement ayant pour conséquence d'énoliser ce composé sous la forme d'un dérivé potassique solu- b le .
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Exemple 2: N hén 1-éth 1 htal 1 drazi e (hvdroxv-1-Dhénvl- éthyl-3-nhtalazone-4):
On chauffe à reflux, au bain-marie, une molécule-gramme de phtalylhydrazide, 400 cm3 d'alcool éthylique à 90% et 4 molé- cules-grammes de potasse caustique dissoute dans de l'eau (0.4 cm3 H20/gr. KOH) et on ajoute progressivement 1.5 molécule- gramme de bromure de phényl-éthyle normal. On continue à chauffer à reflux pendant 20 heures, neutralise par de l'acide et essore pour récupérer la phtalylhydrazide qui n'a pas réagi. Par concen tration du filtrat; il se forme une couche, huileuse à chaud, mais se figeant à la température ordinaire et qui est constituée par de la N-phényléthylphtalyihydrazide. On recristallise dans du xylène . P.F. = 174-175 c.
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E2Lemple--,: Imonocinnam 1 tal lh razi e (hvdroxv-l-cinnamvl-1 phtalazone-4).
On chauffe à reflux, au bain-marie, une molécule-gramme (162 grs ) de phtalylhydrazide, 900 cm3 d'alcool éthylique à 96 et 2 molécules-grammes (112 grs) de potasse caustique dissoute dans 50 cm3 d'eau. On ajoute alors progressivement 2 molécules- grammes (303 grs) de chlorure de cinnamyle, continue à chauffer à reflux pendant 24 heures, essore et concentre sous vide. On récupère ainsi 180 grs d'alcool cinnamique. le résidu, non dis- tillable, même sous vide poussé, est d'abord extrait parbdu mé- thanol qui dissout et laisse ensuite cristalliser la phtalyl- hydrazide récupérée.
Le résidu solide de l'extraction,constitué
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par de 1,#N-cinnamYlphtalylhydrazidé est recristallisé dans du benzène.P.F. = 195 C.
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B) Préparation d'éthers de htal azi es substituées à l'azote.
On a déjà vu, ci-dessus, qu'en mettant en oeuvre un plus grand excès de l'agent d'alcoylation ( halogénure d'alcool primaire ou p-toluène sulfonate d'alcool secondaire) et en prolongeant, au besoin, la durée de chauffe, on peut, par les mêmes méthodes d'al- coylation que pour les hydrazides cycliques substituées seulement à l'azote, obtenir aussi des hydrazides cycliques substituées à l'azote et à l'oxygène par le même radical. Ce mode d'obtention de dérivés bisubstitués est illustré par l'exemple 1, où, dans la
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préparation de l'hydroxy-1 isoamyl-3-phtalazons-4 on obtient comme second produit de l'isoamyloxy-1-isoamyl-3-phtalazone-4.
La préparation décrite ci-après, dans l'exemple 4;de la dicyclohexylphtalylhydrazide est un autre exemple de cette espèce.
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Exemple 4: DîcZc2,ohexylphtalvjàygrazide c clo ex lo -l.c clohe
3-phtalazone-4).
On chauffe à reflux une molécule-gramme de phtalylhydra- zide, 400 cm3 d'alcool éthylique absolu, 4 molécules-grammes d'éthy- late de potassium et 2.5 molécules-grammes de p-toluène sulfonate de cyclohexyle. On neutralise et essore pour récupérer la phtalylhydra- zide qui n'a pas réagi et isole la dicyclohexylphtalylhydrazide comme dans les exemples précédent s.
Lorsque, par contre, on chauffe 1 molécule-gramme de phtalylhydrazide, 400 cm3 d'alcool éthylique à 96%, 4 molécules- grammes de potasse caustique dissoute dans l'eau ( 0,4 cm3H20/gr KOh et seulement 1,5 molécule-gramme de p-toluène sulfonate de cyclo-
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hexyle, on obtient principalement de lehydroxy-1-cyclohexYl-3- phtalazone-4.
Dans le groupe des 0-éthers qui sont donc tous, comme on l'a vu plus haut, des dérivés substituésà l'azote, on a notamment préparé ceux de la N-phénylphtalylhydrazide, qu'on obtient en chauf
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fant une solution de Td-phénylphtalylhydrazide dans de la potasse caustique alcoolique avec un halogénure d'alcool primaire ou secon- daire, ou avec le p-toluène sulfonate d'un alcool secondaire, en présence d'un alcoolate.
En adaptant et en modifiant judicieusement les méthodes mises en oeuvre pour la préparation des divers éthers de la phényl-
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-phtalylhydrazide, on a aussi prépare les 0-éthers de la N-benzyl- phtalylhydrazide, de la N-phényléthylphtalylhydrazide, de la N- cinnamylphtalylhydrazide, etc.., dont quelques-uns sont décrits à la suite de dérivés de la phénylphtalylhydrazide, dans le table-. ci-après.
Le mode opératoire général pour la préparation de ces 0-éthers est analogue à celui des N-éthers ainsi qu'il ressort des exemples non limitatifs ci-après:
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Exemple ?: N-phényl-0-isoamyl-.uhtalvlhydrazide,¯,(soamvloxy-1- phényl-3-thtalazone--) .
On mélange 1 molécule-gramme de N-phényl-phtalylhydrazide à 1 litre d'alcool éthylique à 96% et traite le mélange par 1,5 molécule-gramme de potasse caustique dissoute dans l'eau (dans le rapport de 0,4 cm3 H20/gr KOH). On chauffe à reflux au bain-marie, ajoute progressivement 1,5 molécule-gramme de bromure d'isoamyle et continue à chauffer à reflux pendant 20 heures. On neutralise, traite par un grand volume d'eau et extrait au chloroforme. Par distillation sous vide de 11 mm. de mercure, on isole à 275 C la N-phényl-0-isoamyl-phtalylhydrazide sous forme,d'une huile rouge, avec un rendement de plus de 84%.
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Exemple 6: N-Dhénvl-0-dodécv3-Dhtalvlhvdrazide (dodécyl-o2a-l- Dhénvl-l-phtalazone-4).
On mélange 1 molécule-gramme de N-phényl-phtalylhydrazide à 600 cm3 d'alcool éthylique à 96% et 1,3 molécule-gramme de potac se caustique dissoute dans l'eau (0,4 cm3 H2O/ gr KOH).
On chauffe à reflux au bain-marie, ajoute progressivement 2 molécules-grammes de bromure de dodécyle et continue à chauffer à reflux pendant 25 heures. On neutralise, traite par un grand volume d'eau et extrait au chloroforme. Par distillation sous vide de 0,5 mm et vers 255/260 , on isole 110-éther dodécylique de la N-phényl-phtalylhydrazide sous forme d'une huile rouge.
On prépare de façon analogue les éthers décylique,tétra- décylique, hexadécylique, octo-décylique, etc.. de la N-phényl- phtalylhydrazide.
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Exemple 7: N.uhénvl-0-lycéryl-ahtalvlhvdrazide (-dihvdroxv-. roxo-1-nhénvl-3-nhtalazor8 - 4
On énolise, comme dans tous les exemples précédents la N- phényl-phtalylhydrazide par de la potasse alcoolique dans le rap- port de 1,5 molécule-gramme de potasse par molécule-gramme de N-phényl-phtalyl-hydrazide. On chauffe ensuite le mélange à reflux, ajoute par petites quantités 1,5 molécule-gramme de chlorhydrine glycérique et continue à chauffer à reflux pendant une vingtaine d'heures. On neutralise, ensuite, traite par un grand volume d'eau et extrait au chloroforme. Par distillation sous vide, on isole
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l'éther-0-glycérique de la phénylphtalyihydrazide, produit fondant à 82 .
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Exemple 8: OlévloXY-l-Dhénvl--Dhtalazone-4.
On chauffe à reflux un mélange d'une molécule de phényl- phtalylhydrazide avec 600 cm3 d'alcool éthylique à 96% et 1,5 molécule de KOH dissoute dans la moitié de son poids d'eau.
On introduit ensuite progressivement 1,5 molécule de bromure d'oléyle.
On poursuit le chauffage à reflux pendant 20 heures après la fin de l'addition de bromure. Ensuite on essore le bro- mure de potassium formé, traite le filtrat par un excès d'eau et extrait au chloroforme.
Par distillation de l'extrait, dont on a chaussé le solvant, on recueille une première fraction constituée par de l'alcool oléique (jusqu'à 200 sous 1 mm), puis une seconde frac- tion distillant jusqu'à 250 sous 1 mm et constituée par la phényl-phtalylhydrazide qui n'a pas réagi et enfin de 287 à 297 sous 1 mm l'oléyloxy phényl-phtalylhydrazide, huile rouge de fluidité moyenne.
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Exemple 9: Cha 1 00 1-ox 1- én 1- talazo
On fait réagir une molécule de phényl-phtalylhydrazide dissoute dans 600 cm3 d'alcool à 96 avec 1,5 molécule de KOH dissoute dans la moitié de son poids d'eau. On introduit alors progressivement à la température du reflux 1,5 molécule de bro- mure de chaulmoogryle obtenu en saturant d'HBr gazeux de l'alcool chaulmoogrque maintenu à une température de 50 à 60 .
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On poursuit le chauffage pendant 20 heures après la fin de l'addition de bromure de chaulmoogryle, puis on essore le KBr formé, traite le filtrat par un excès d'eau etextrait au chloroforme.
Par distillàtion de l'extrait,on sépare entre 200 et 220 sous 1 mm de l'alcool chaulmoogrique, puis jusqu'à. 2500 la phényl- phtalylhydrazide qui n'a pas réagi et enfin on obtient de 290 à 300 sous 1 mm. la chaulmoogryloxy-phényl-phtalylhydrazide consti.- tuée par une huile rouge fluide.
Au départ de bromure de dihydrochaulogryleet en opérant dans les mêmes conditions on obtient au contraire un produit cris- tallisé.
Afin de réaliser, en vue, notamment, de diverses applica tions thérapeutiques, des composés physiologiquement actifs plus solubles dans l'eau que les éthers simples desphtalylhydrazides substituées à l'azote, on a préparé aussi des éthers d'oxyacides tel l'acide glycolique. On a obtenu ainsi des dérivés de phtalyl- hydrazides cycliques, qui, grâce à leursgroupes carboxyliques libres sont des acides, susceptibles de former des sels avec des bases, soit minérales, soit organiques.
Parmi les sels de bases minérales-, les sels d'ammonium et des métaux alcalins présentent un interêt pratique, en ce qu' ils engendrent ou augmentent la solubilité dans l'eau du complexe phtalylhydrazidique. Certains sels de métaux lourds, par contre, tels de cuivre, zinc,etc, sont utilisables comme fongicides.
Parmi les sels des mono-ou di(carboxyméthyl) phtalylhydra- zides avec des bases organiques, sont intéressants surtout, au point de vue thérapeutique, les sels de la streptomycine, de la dihydrostreptomycine ou d'autres antibiotiques à caractère basique qui associent chimiquement, dans une même molécule, deux groupe- ments physiologiquement actifs, de nature chimique et action thérapeutique et pharmacologique différentes, ainsi qu'en outre les sels d'autres composés à fonctions basiques, tels certains alcaloides.
Pour préparer les dérivés carboxylés de phtalylhydrazides cycliques on opère de la même façon que dans les exemples pré- cédents, mais en employant au lieu d'un halogénure alcoylique
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un acide chlorée par exemple l'acide monochloracétique, dans le cas de l'éthérification par de l'acide glycolique, suivant l'exem ple non limitatif, ci-après :
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Exemple 10: Garboxyméthyl-oxy-1-phényl-3--bhtalazone4( ou acide N.phényl-phtalylhydrazide méthylène-carbonique).
On chauffe à reflux 1 molécule-gramme (248 grs) de N-phényl- phtalylhydrazide dans 800 cm3 d'alcool éthylique à 96 avec 1,5 molécule-gramme (84 gr) de potasse caustique dissoute dans 40 cm3 d'eau et ajoute progressivement 1,5 molécule-gramme ( 142 gr) d'acide monochloracétique, dissous dans 70 cm3 d'alcool éthylique.
On continue à chauffer à reflux pendant 10 heures, essore et con- centre sous vide, sans toutefois éliminer complètement l'alcool éthylique. En refroidissant, on obtient une cristallisation de
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carboxymétbyl-oxy-1-phényl-3-phtalazone-Y, qui.recristallisée dans du méthanol se présente sous forme de fines aiguilles rouges, de P.F.
= 204 C et dont les sels alcalins sont solubles dans l'eau
On prépare,d'autre part, directement des phtalylhydrazides substituées par le même radical acide tant à l'oxygène qu'à l'azot- en opérant, en principe comme pour la préparation des phtalylhydr zides substituées à l'azote mais en prolongeant,au besoin, la durée du chauffage et en mettant en oeuvre une plus grande quan tité d'halogénure-
L'exemple ci-après illustre la préparation de tels produits possédant les mêmes substituants acides à l'azote et à l'oxygène
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Exemple 11:
Caboxvné yl-ol-carboxyméthyl-'-nhtalazone-4
On chauffe à reflux 1 molécule -gramme (162 gr) de phtalyl- hydrazide dans 400 cm3 d'alcool éthylique à 96 avec 4 molécules- grammes (224 gr) de potasse caustique dissoute dans 90 cm3 d'eau et on ajoute alors progressivement 2,5 molécules-grammes (236 gr) d'acide monochloracétique dissous dans 120 cm3 d'alcool éthylique.
On continue à chauffer à reflux pendant 24 heures, refroidit et essore le précipité de chlorure de potassium et de phtalylhydrazid n'ayant pas réagi, On acidifie le filtrat par de l'acide chlorhy- drique et essore le nouveau précipité de phtalylhydrazide qui se forme. On concentre alors le filtrat sous vide jusqu'à solidifi- cation d'un mélange d'une masse résineuse et de chlorure de
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potassium, dissout dans de l'acide chlorhydrique et sépare d'avec le chlorure de potassium par filtration à chaud. On concentre de nou- veau et dissout la résine obtenue dans de l'acide acétique.
On pré- cipite alors par addition d'une grande quantité d'acétone la carboxy
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méthyl-oxy-1-carboxyméthyl-3-phtalazone-4 sous forme d'une poudre blanche fondant vers 270 -280 C.
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Exemple 12 : Sel de streptomycine de la carbo éth 1-0 -1-car box - méthyl-3-phtalazone-4.
On prépare d'une part une solution de sel ammonique de la carboxyméthyl-oxy-l-carboxyméthyl-3-phtalazone-4-, en dissolvant cet acide dans de l'ammoniaque concentrée en évaporant ensuite à sec, sous vide et en redissolvant le sel obtenu dans de l'eau distillée dans le rapport de 20 cm3 d'eau par gramme de sel ammonique.
On prépare d'autre part une solution concentrée de'trichlor- hydrate de streptomycine dans de l'eau distillée (dans le rapport de 7 cm3 d'eau par 2,5 gr de sel).
On réunit les deux solutions dans le rapport de 2 molécules de trichlorhydrate de streptomycine pour 3 molécules de l'acide dibasi- que et concentre sous vide la solution obtenue jusqu'au quart de son volume initial. On refroidit à 0 C et précipite le sesquisel de
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streptomycine de la carboxyméthyl-oxy-1-carboxyméthyl-3-phtalazone-4 sous forme de cristaux blancs par addition d'une grande quantité d' alcool froid. Ce sel, bien desséché sous vide et pulvérisé, se pré- sente comme une poudre microcristalline et incolore. par transformation de leurs groupes carboxyliques, on a pu obtenir aussi les amides et amides acylées, de la carboxyméthyl- phtalylhydrazide, de ses -0-éthers et de la di(carboxyméthyl)- phtalylhydrazide.
Alors que, dans ce qui précède, l'invention est exposée, à titre démonstratif, par des exemples de la série des phtalylhydra- zides, il est bien entendu qu'elle s'applique aussi à d'autres hydre zides cycliques telles que celles mentionnées au début de la présente demande de brevet.
A titre d'exemple, on citera la quinoléinylhydrazide, à partir de laquelle, par des procédés analogues à ceux décrits dans les
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exemples précédents, on peut préparer toute la gammee des dérivés correspondants/substitués soit à l'oxygène, soit à l'azote, soit aux deux fonctions à la fois.
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Exemple 13 : Ouinoléinylhydrazide.
On chauffe vers 3700 les monohydrazides de l'acide quinoléique,
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et
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et on recueille la quinoléinylhydrazide qu'on purifie par dissolu- tion dans l'ammoniaque diluée et reprécipitation par l'acide acéti- que puis enfin par sublimation. On l'obtient sous forme d'aiguilles faiblement jaunâtres fondant au-dessus de 3500 C.
La valeur pratique des hydrazides cycliques réside en ce que, à des degrés variables, suivant leur nature et leur composition, elles constituent des agents thérapeutiques de grande efficacité dans la lutte contre les bacilles acido-résistants dont notamment le bacille de la tuberculose et qu'aux doses thérapeutiques, elles sont facilement tolérées par l'organisme parce que ne provoquant qucun trouble physiologique.
Etant donné le grand nombre dhydrazides cycliques et la gran- de variété des fonctions chimiquesquil est possible d'y greffer, on est à même de graduer à volonté les effets thérapeutiques recherchés et de choisir, selon le mode d'administration approprié d'un médica- ment déterminé, des composés qui dans une mesure plus ou moins fort. sont solubles dans l'eau, les alcools ou les huiles.
Dans le tableau ci-après sont consignés les principaux com- posés nouveaux, préparés suivant l'invention, mais il est évident que cette liste n'épuise pas tous les composés protégés par l'inven- tion et n'a, en somme, qu'un caractère d'exemple.
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N-1spamylphtlylhydrazide F. = 2470 Nphényléthylphtalylhydraz3de F. = 17-/17 N-cinnamylphtalylhydrazide F. = 195-196 N-cyclohexylphtalylhydrazide Etc...
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- propoy-.phényl-3-phtalazone-4 Eb/12 mm:255-258 F. = 75 isopropoxy-1-phényl-3-phtalazone-4 Eb/18 mm:265-275 allyloxy-1-phényl-3 -phtalazone-4 F. = 141 dihydrexypropoxy-1-phényl-3-phtalazone-4 F. = 82 n-butyloxy-1-phényl-3-phtalazone-Y Eb/12 mm:265-266 isobutyloxy-1-phényl-3-phtalazor-4 Eb/12 mm:258-260 F. = 99 isoamyloxy-1-phényl-3-phtalazone-4 Eb/12 mm:265-270 'hexyloxy-1-phényl-3-phtalazone-4 Eb/0,5mm:230-2350 octyloxy-1-:phényl-3-phtalazone -4 Eb/0,5mm:242-247 décyloxy-1-phênyl-3-phtalazone-4 Eb/0,5mm:235-240o dndécyloxy- 1-phênyl-3 -phtalazone-4 Eb/1 mm:20-260 dodécyloxy-1-phényl-3-phtalazone-Y Eb/0,5mm:255-260 tétradécyloxy-1-phényl-3-phta- lazone-4 Eb/0,5mm:277-282
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hexadécyloxy-1-phényl-3-phta- lazone-4 Eb/0,5mm:285-2950 octodécyloxy-1-phényl-3-phtalazore4Eb/lmm :
290-300 F. = 55 oléyloxy-l-phényl-3-phtalazone-4 Eb/ lmm:287-297 chaulmoogryloxy-1-phényl-3- phtalazone-4 Eb/ lmm:300-320
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diméthyl-2s? benzyloxy-1-phényl- 3-phtalazone-4 Eb/0,smm:255-258 F. = 206-207 fi (phényléthyl)oxy-1-phényl-3- phtalazone-4 Eb/12mm :304-305 F. = 124 benzyloxy-1-phényl-3-phtalazone-4 Eb/12mm :295-302 F. = 208 p-méthoxybenzyloxy-1-phényl-3- phtalazone-4 Eb/0,5mm:2800 F. = 2150
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isoamyloxy-1-isoamyl-3-phtalazone-4 Eb/15mm :227-232 YP. allyloxy-1-allyl-j-phtalazone-4 Eb/15mm :vers 200 dodécyloxy-1-benzyl-3-phtalazone-4 Eb/lOmm :325
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dodécyloxy-l-dodécyl-3-phtalazone-4 Eb/0.5 mm:275 carboxyméthyloxg-1-carboxyméthyl-3-
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NEW PHYSIOLOGICALLY ACTIVE PRODUCTS CONSTITUTING CYCLIC HYDRAZIDES, THEIR METHODS OF PREPARATION AND THEIR APPLICATIONS.
The present invention relates to novel physiologically active products, consisting of cyclic hydrazides, as well as the processes for preparing these products and the applications thereof.
It is known that cyclic hydrazides are obtained by reaction between hydrazine or a substituted hydrazine, with the anhydride, a diester or a dihalide of an organic beta-diacid, either aliphatic, such as maleic or citra- acids. conical, either aromatic, such as phthalic acid, or heterocyclic, such as quinoleic or cinchomeronic acids.
These cyclic hydrazides can be considered as deriving from compounds of general formula:
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by replacing one or both of the hydrogen atoms with an alkyl, aryl, aralkyl or acyl radical or with a radical with complex functions. In this general formula, X-Co-Co- represents an organic betadiacid radical. - -
Through the work of Rowe and his colleagues (J. Chem. Soc.
1933 p. 1331 and 1935, p.1808), we know that, in the case of phthalylhydrazide, the substitution first leads to a derivative substituted for one of the nitrogen atoms and that this first substitution, by promoting enolization of the group - CO-NH-juxtaposed, assigns as the point of attack of a second substitution the oxygen atom of this group. This makes it possible to present the products obtained by the general formula of (N-and 0-) diethers
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By varying the substituents R and R 'which may be the same or different and of which R' may represent a hydrogen atom, a range of derivatives has been prepared, many of which were not yet known.
As for those already known previously, however, in the past they have hardly been the object of any practical application.
Their general physical and chemical properties were known, although no advantage was taken of them, and their biological and physiological properties had only been studied for phthalylhydrazide, recognized as bacteriostatic in vitro on BK by Jouin and Buu-Hoi (Annales de the Institut Pasteur 1946 - Volume 72 p. 580 and following).
It has been observed during a systematic experimental search for cyclic hydrazides and their various derivatives, that the compounds, both those previously known and those newly prepared on the occasion of this study, exert powerful actions. physiological order, which makes them susceptible, of practical applications as parasiticidal agents, antiseptics
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bacteriostatic and bactericidal.
The innumerable possibilities which, thanks to the diversity of derivatives, thus open up to the synthetic preparation of substances applicable in therapy and pharmacology, will be explained below using the example of phthalylhydrazides, without, however, this presentation having to be considered limiting.
Under certain circumstances, the phthalylhydrazide reacts and, therefore, can be regarded as either a phthalazdione-1.4 (formula Ia in which R = H) or a hydroxy-1-phthalazone-4 (formula Ib), in which R = R '= H), or a dihydroxy-1-4 phthalazine (formula Ic)
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To simplify the disclosure of the invention and to demonstrate the analogy of these various compounds with the cyclic hydrazides of other beta-diacids, these compounds will be referred to below as phthalyl hydrazides.
While there is already an abundant scientific literature on many derivatives of phthalylhydrazide, substituted in particular in the benzene ring by the most diverse radicals, both mineral and organic, as well as on certain derivatives with organic substituents, relatively simple, with nitrogen or with nitrogen and with the oxygen of the heterocyclic ring, no derivatives were known, until now, substituted for nitrogen or for nitrogen and for oxygen by more complicated radicals, either aliphatic, with a higher molecular weight, or aromatic or araliphatic and which, as well as their methods of preparation and their physiological applications, which are particularly interesting, clearly constitute the subject of the present invention.
It has in fact been observed that it is above all these new derivatives which, like their parent substance, phthalylhydrazide itself, exert the bacteriostatic and bactericidal action mentioned above and this generally in a nuanced manner in its nature
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or enhanced in its effects, compared to phthalylhydrazide.
To prepare these new derivatives of phthalylhydrazide, a solution of phthalylhydrazide (or of a phthalylhydrazide already substituted for nitrogen) in potash caused by alcohol, with an aliphatic or araliphatic primary alcohol halide is heated to reflux. .
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Starting from phthalylhYdrazide, 'one thus obtains in the first place, a mono-substituted derivative, with nitrogen, and, secondly, in particular with a prolonged heating time and an excess of primary alcohol halide, a bisubstituted derivative, that is to say substituted for nitrogen as well as for oxygen.
Starting, on the other hand, with a phthalylhydrazide already substituted for nitrogen, such as N-phenylphthalylhydrazide (or hydroxy-1-phenyl-3 phthal. Azone-4), one obtains the ether of the initial substituted phthalylhydrazide. corresponding to the primary alcohol halide used.
In order to prepare the corresponding compounds substituted by secondary alcohols, the p-toluenesulphonates of these alcohols are preferably used.
The various variants of the operating mode applicable in these various cases are illustrated and explained by the non-limiting examples below:
A) Preparation of nitrogen substituted phthalylhydrazides.
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Example 1: N-isoamvDhtalYlhvdraz (hvdroxv-soamvl-3-DhtalBzQ '-4.)
One gram-molecule of phthalyl hydrazide, one liter of 96% ethyl alcohol and 4 gram-molecules of caustic potash in the form of a concentrated aqueous solution (0. 4 cm3) are refluxed in a water bath. of water per gram of potash).
2.5 gram molecules of isoamyl bromide are gradually added and heating under reflux is continued for 40 hours. Then neutralized with hydrochloric acid, filtered off and decanted.
On the one hand, the phthalylhydrazide which has not reacted is recovered and, on the other hand, a vacuum distillation is isolated.
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oil distilling at 227-237 at 15 mm.
Part of this oil crystallizes and the solid mono-isoamyl derivative is extracted therefrom by suction. The residual oily liquid consists of a solution of the preceding product in the diisoamyl derivative, which is liquid and which can be isolated in the pure state by eliminating the mono-isoamyl derivative by washing with caustic potash, this treatment having the consequence of enolizing this compound in the form of a soluble potassium derivative.
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Example 2: N hen 1-eth 1 htal 1 drazi e (hvdroxv-1-Dhénvl-ethyl-3-nhtalazone-4):
A gram-molecule of phthalylhydrazide, 400 cm3 of 90% ethyl alcohol and 4 gram-molecules of caustic potash dissolved in water (0.4 cm3 H2O / gr. KOH are refluxed in a water bath. ) and gradually add 1.5 gram-molecules of normal phenyl-ethyl bromide. Heating is continued under reflux for 20 hours, neutralized with acid and filtered off to recover the phthalylhydrazide which has not reacted. By concentration of the filtrate; a layer is formed, oily when hot, but freezing at room temperature and which is constituted by N-phenylethylphtalyihydrazide. Recrystallized from xylene. M.p. = 174-175 c.
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E2Lemple-- ,: Imonocinnam 1 tal lh razi e (hvdroxv-l-cinnamvl-1 phthalazone-4).
One gram-molecule (162 grs) of phthalylhydrazide, 900 cm3 of ethyl alcohol at 96 and 2 molecule-grams (112 grs) of caustic potash dissolved in 50 cm3 of water are heated to reflux in a water bath. Then gradually added 2 molecule grams (303 g) of cinnamyl chloride, continue to heat at reflux for 24 hours, filtered off and concentrated under vacuum. 180 grams of cinnamic alcohol are thus recovered. the residue, which cannot be distilled, even under a high vacuum, is first extracted with methanol which dissolves and then leaves the phthalyl hydrazide recovered to crystallize.
The solid residue from the extraction, consisting
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with 1, # N-cinnamYlphthalylhydrazide is recrystallized from benzene.P.F. = 195 C.
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B) Preparation of nitrogen substituted azi ethers.
It has already been seen, above, that by using a greater excess of the alkylating agent (primary alcohol halide or secondary alcohol p-toluene sulfonate) and by prolonging, if necessary, the duration of heating, it is possible, by the same alkylation methods as for cyclic hydrazides substituted only for nitrogen, also to obtain cyclic hydrazides substituted for nitrogen and oxygen by the same radical. This method of obtaining bisubstituted derivatives is illustrated by Example 1, where, in
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preparation of 1-hydroxyisoamyl-3-phthalazons-4, the second product is isoamyloxy-1-isoamyl-3-phthalazone-4.
The preparation described below in Example 4 of dicyclohexylphthalylhydrazide is another example of this species.
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Example 4: DîcZc2, ohexylphtalvjàygrazide c clo ex lo -l.c clohe
3-phthalazone-4).
One gram-molecule of phthalylhydrazide, 400 cm3 of absolute ethyl alcohol, 4 gram-molecules of potassium ethylate and 2.5 gram-molecules of cyclohexyl p-toluene sulfonate are heated to reflux. Neutralized and filtered off in order to recover the phthalylhydrazide which has not reacted and the dicyclohexylphthalylhydrazide is isolated as in the preceding examples.
When, on the other hand, we heat 1 gram-molecule of phthalylhydrazide, 400 cm3 of 96% ethyl alcohol, 4 gram-molecules of caustic potash dissolved in water (0.4 cm3H20 / gr KOh and only 1.5 molecules -gram of cyclo- p-toluene sulfonate
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hexyl, the main product is lehydroxy-1-cyclohexYl-3-phtalazone-4.
In the group of 0-ethers which are therefore all, as seen above, derivatives substituted with nitrogen, those of N-phenylphthalylhydrazide were prepared in particular, which were obtained by heating.
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a solution of Td-phenylphthalylhydrazide in alcoholic caustic potash with a primary or secondary alcohol halide, or with the p-toluene sulfonate of a secondary alcohol, in the presence of an alcoholate.
By judiciously adapting and modifying the methods used for the preparation of the various ethers of phenyl-
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-phthalylhydrazide, we also prepared the 0-ethers of N-benzyl-phthalylhydrazide, of N-phenylethylphthalylhydrazide, of N-cinnamylphthalylhydrazide, etc., some of which are described following derivatives of phenylphthalylhydrazide, in the table-. below.
The general procedure for the preparation of these O-ethers is analogous to that of N-ethers as is apparent from the non-limiting examples below:
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Example ?: N-phenyl-0-isoamyl-.uhtalvlhydrazide, ¯, (soamvloxy-1-phenyl-3-thtalazone--).
1 gram-molecule of N-phenyl-phthalylhydrazide is mixed with 1 liter of 96% ethyl alcohol and the mixture is treated with 1.5 gram-molecules of caustic potash dissolved in water (in the ratio of 0.4 cm3 H2O / gr KOH). The mixture is heated to reflux in a water bath, 1.5 gram-molecules of isoamyl bromide are gradually added and the heating continues at reflux for 20 hours. Neutralized, treated with a large volume of water and extracted with chloroform. By vacuum distillation of 11 mm. of mercury, N-phenyl-0-isoamyl-phthalylhydrazide is isolated at 275 ° C. in the form of a red oil, with a yield of more than 84%.
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Example 6: N-Dhénvl-0-dodécv3-Dhtalvlhvdrazide (dodecyl-o2a-l-Dhénvl-1-phthalazone-4).
1 gram-molecule of N-phenyl-phthalylhydrazide is mixed with 600 cm3 of 96% ethyl alcohol and 1.3 gram-molecule of caustic potac dissolved in water (0.4 cm3 H2O / gr KOH).
It is heated to reflux in a water bath, gradually added 2 molecule grams of dodecyl bromide and continues to heat at reflux for 25 hours. Neutralized, treated with a large volume of water and extracted with chloroform. By distillation under vacuum of 0.5 mm and at around 255/260, 110-dodecyl ether of N-phenyl-phthalylhydrazide is isolated in the form of a red oil.
The decyl, tetradecyl, hexadecyl, octo-decyl, etc. ethers of N-phenylphthalylhydrazide are prepared in an analogous manner.
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Example 7: N.uhénvl-0-lycéryl-ahtalvlhvdrazide (-dihvdroxv-. Roxo-1-nhénvl-3-nhtalazor8 - 4
As in all the preceding examples, the N-phenyl-phthalylhydrazide is enolized with alcoholic potassium hydroxide in the ratio of 1.5 gram-molecules of potassium per gram-molecule of N-phenyl-phthalyl-hydrazide. The mixture is then heated to reflux, added in small quantities 1.5 gram-molecules of glyceric chlorohydrin and continues to heat at reflux for about twenty hours. Neutralized, then treated with a large volume of water and extracted with chloroform. By vacuum distillation, we isolate
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phenylphtalyihydrazide glycerol-ether-0, product melting at 82.
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Example 8: OlévloXY-1-Dhénvl - Dhtalazone-4.
A mixture of one molecule of phenylphthalylhydrazide with 600 cm3 of 96% ethyl alcohol and 1.5 molecules of KOH dissolved in half its weight of water is refluxed.
1.5 molecules of oleyl bromide are then gradually introduced.
Heating under reflux is continued for 20 hours after the end of the addition of bromide. The potassium bromide formed is then filtered off, the filtrate is treated with excess water and extracted with chloroform.
By distillation of the extract, of which the solvent has been fitted, a first fraction consisting of oleic alcohol (up to 200 at 1 mm) is collected, then a second fraction distilling down to 250 at 1 mm. and constituted by the phenyl-phthalylhydrazide which has not reacted and finally from 287 to 297 under 1 mm oleyloxy phenyl-phthalylhydrazide, red oil of medium fluidity.
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Example 9: Cha 1 00 1-ox 1- en 1- talazo
A phenyl-phthalylhydrazide molecule dissolved in 600 cm3 of 96-alcohol is reacted with 1.5 molecules of KOH dissolved in half its weight of water. 1.5 molecules of chaulmoogryl bromide obtained by saturating gaseous HBr with chaulmoogric alcohol maintained at a temperature of 50 to 60 are then gradually introduced at the reflux temperature.
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Heating is continued for 20 hours after the end of the addition of chaulmoogryl bromide, then the KBr formed is filtered off, the filtrate is treated with an excess of water and extracted with chloroform.
By distillation of the extract, separating between 200 and 220 under 1 mm of chaulmoogric alcohol, then up to. 2500 the unreacted phenylphthalylhydrazide and finally 290 to 300 under 1 mm are obtained. chaulmoogryloxy-phenyl-phthalylhydrazide consisting of a fluid red oil.
On the contrary, starting from dihydrochaulogryl bromide and operating under the same conditions, a crystallized product is obtained.
In order to achieve, in particular, with a view to various therapeutic applications, physiologically active compounds which are more soluble in water than the simple ethers of phthalylhydrazides substituted with nitrogen, ethers of oxyacids such as glycolic acid have also been prepared. . There was thus obtained cyclic phthalyl hydrazide derivatives which, thanks to their free carboxylic groups, are acids, capable of forming salts with bases, either inorganic or organic.
Among the salts of inorganic bases, the ammonium and alkali metal salts are of practical interest in that they generate or increase the solubility in water of the phthalylhydrazide complex. Certain heavy metal salts, on the other hand, such as copper, zinc, etc., can be used as fungicides.
Among the salts of mono-or di (carboxymethyl) phthalylhydrazides with organic bases, are particularly interesting, from a therapeutic point of view, the salts of streptomycin, dihydrostreptomycin or other antibiotics of a basic nature which combine chemically, in the same molecule, two physiologically active groups, of different chemical nature and therapeutic and pharmacological action, as well as the salts of other compounds with basic functions, such as certain alkaloids.
To prepare the carboxylated derivatives of cyclic phthalylhydrazides, the procedure is the same as in the preceding examples, but using instead of an alkyl halide
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a chlorinated acid, for example monochloroacetic acid, in the case of etherification with glycolic acid, according to the nonlimiting example, below:
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Example 10: Garboxymethyl-oxy-1-phenyl-3-bhtalazone4 (or N-phenyl-phthalylhydrazide methylene-carbonic acid).
1 gram-molecule (248 grs) of N-phenyl-phthalylhydrazide is heated to reflux in 800 cm3 of ethyl alcohol at 96 with 1.5 gram-molecules (84 g) of caustic potash dissolved in 40 cm3 of water and added gradually 1.5 gram-molecules (142 gr) of monochloroacetic acid, dissolved in 70 cm3 of ethyl alcohol.
The heating is continued under reflux for 10 hours, filtered off and concentrated under vacuum, without however completely removing the ethyl alcohol. On cooling, a crystallization of
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carboxymetbyl-oxy-1-phenyl-3-phthalazone-Y, which recrystallized in methanol is in the form of fine red needles, of P.F.
= 204 C and whose alkaline salts are soluble in water
On the other hand, phthalylhydrazides substituted with the same acid radical both with oxygen and with nitrogen are prepared directly by operating, in principle as for the preparation of phthalylhydrazides substituted with nitrogen, but by prolonging, if necessary, the duration of the heating and by using a greater quantity of halide-
The example below illustrates the preparation of such products having the same acidic substituents for nitrogen and oxygen.
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Example 11:
Caboxvné yl-ol-carboxymethyl -'- nhtalazone-4
1 gram molecule (162 gr) of phthalyl hydrazide in 400 cm3 of 96 ethyl alcohol with 4 gram molecules (224 gr) of caustic potash dissolved in 90 cm3 of water is heated to reflux and 2 are then gradually added. , 5 gram-molecules (236 gr) of monochloroacetic acid dissolved in 120 cm3 of ethyl alcohol.
Heating is continued under reflux for 24 hours, the precipitate of potassium chloride and phthalylhydrazid which has not reacted is cooled and filtered off with suction. The filtrate is acidified with hydrochloric acid and the new precipitate of phthalylhydrazide which forms is filtered off. . The filtrate is then concentrated in vacuo until solidification of a mixture of a resinous mass and sodium chloride.
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potassium, dissolved in hydrochloric acid and separated from potassium chloride by hot filtration. It is concentrated again and the resin obtained is dissolved in acetic acid.
The carboxy is then precipitated by adding a large quantity of acetone.
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methyl-oxy-1-carboxymethyl-3-phthalazone-4 in the form of a white powder melting at about 270-280 C.
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Example 12: Streptomycin salt of 1-0 -1-car box carboeth - methyl-3-phthalazone-4.
On the one hand, a solution of the ammonium salt of carboxymethyl-oxy-1-carboxymethyl-3-phthalazone-4- is prepared by dissolving this acid in concentrated ammonia, then evaporating to dryness, under vacuum and by redissolving the salt obtained in distilled water in the ratio of 20 cm3 of water per gram of ammonium salt.
On the other hand, a concentrated solution of streptomycin trichlorhydrate in distilled water (in the ratio of 7 cm 3 of water per 2.5 g of salt) is prepared.
The two solutions are combined in the ratio of 2 molecules of streptomycin trihydrochloride to 3 molecules of dibasic acid and the solution obtained is concentrated under vacuum to a quarter of its initial volume. Cooled to 0 C and precipitated the sesquisel
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streptomycin of carboxymethyl-oxy-1-carboxymethyl-3-phthalazone-4 in the form of white crystals by addition of a large quantity of cold alcohol. This salt, well dried under vacuum and pulverized, appears as a microcrystalline and colorless powder. by transformation of their carboxylic groups, it was also possible to obtain acylated amides and amides, carboxymethylphthalylhydrazide, its -O-ethers and di (carboxymethyl) - phthalylhydrazide.
While, in the foregoing, the invention is explained, by way of demonstration, by examples of the series of phthalylhydrazides, it is understood that it also applies to other cyclic hydrogides such as those mentioned at the beginning of the present patent application.
By way of example, mention will be made of quinolinyl hydrazide, from which, by methods similar to those described in
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preceding examples, one can prepare the whole range of derivatives corresponding / substituted either with oxygen, or with nitrogen, or with the two functions at the same time.
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Example 13: Ouinolinyl hydrazide.
The monohydrazides of quinoleic acid are heated to around 3700,
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and
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and the quinolinyl hydrazide is collected, which is purified by dissolving it in dilute ammonia and reprecipitating with acetic acid and then finally by sublimation. It is obtained as faint yellowish needles melting above 3500 C.
The practical value of cyclic hydrazides lies in that, to varying degrees, depending on their nature and composition, they constitute highly effective therapeutic agents in the fight against acid-fast bacilli including in particular the tuberculosis bacillus and that in therapeutic doses, they are easily tolerated by the body because they only cause physiological disturbance.
Given the large number of cyclic hydrazides and the large variety of chemical functions which can be grafted onto them, it is possible to scale at will the desired therapeutic effects and to choose, according to the appropriate mode of administration of a medicinal product. - determinedly, compounds which to a greater or lesser extent. are soluble in water, alcohols or oils.
The main new compounds prepared according to the invention are given in the table below, but it is obvious that this list does not exhaust all the compounds protected by the invention and does not, in short, as an example character.
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N-1spamylphtlylhydrazide F. = 2470 Nphenylethylphthalylhydraz3de F. = 17- / 17 N-cinnamylphthalylhydrazide F. = 195-196 N-cyclohexylphthalylhydrazide Etc ...
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- propoy-.phenyl-3-phthalazone-4 Eb / 12 mm: 255-258 F. = 75 isopropoxy-1-phenyl-3-phthalazone-4 Eb / 18 mm: 265-275 allyloxy-1-phenyl-3 - phthalazone-4 F. = 141 dihydrexypropoxy-1-phenyl-3-phtalazone-4 F. = 82 n-butyloxy-1-phenyl-3-phthalazone-Y Eb / 12 mm: 265-266 isobutyloxy-1-phenyl-3 -phthalazor-4 Eb / 12 mm: 258-260 F. = 99 isoamyloxy-1-phenyl-3-phthalazone-4 Eb / 12 mm: 265-270 'hexyloxy-1-phenyl-3-phthalazone-4 Eb / 0 , 5mm: 230-2350 octyloxy-1-: phenyl-3-phthalazone -4 Eb / 0.5mm: 242-247 decyloxy-1-phenyl-3-phthalazone-4 Eb / 0.5mm: 235-240o dndecyloxy- 1 -phenyl-3 -phthalazone-4 Eb / 1 mm: 20-260 dodecyloxy-1-phenyl-3-phthalazone-Y Eb / 0.5mm: 255-260 tetradecyloxy-1-phenyl-3-phta-lazone-4 Eb / 0.5mm: 277-282
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hexadecyloxy-1-phenyl-3-phta-lazone-4 Eb / 0.5mm: 285-2950 octodecyloxy-1-phenyl-3-phthalazore4Eb / lmm:
290-300 F. = 55 oleyloxy-1-phenyl-3-phthalazone-4 Eb / lmm: 287-297 chaulmoogryloxy-1-phenyl-3- phthalazone-4 Eb / lmm: 300-320
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2s-dimethyl? benzyloxy-1-phenyl-3-phthalazone-4 Eb / 0, smm: 255-258 F. = 206-207 fi (phenylethyl) oxy-1-phenyl-3- phthalazone-4 Eb / 12mm: 304-305 F. = 124 benzyloxy-1-phenyl-3-phthalazone-4 Eb / 12mm: 295-302 F. = 208 p-methoxybenzyloxy-1-phenyl-3-phthalazone-4 Eb / 0.5mm: 2800 F. = 2150
EMI13.5
isoamyloxy-1-isoamyl-3-phthalazone-4 Eb / 15mm: 227-232 YP. allyloxy-1-allyl-j-phthalazone-4 Eb / 15mm: around 200 dodecyloxy-1-benzyl-3-phthalazone-4 Eb / lOmm: 325
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
dodecyloxy-1-dodecyl-3-phthalazone-4 Eb / 0.5 mm: 275 carboxymethyloxg-1-carboxymethyl-3-