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Procédé pour la préparation d'un ester de thymol.
On a déjà proposé de nombreuses compositions pour combattre l'oxyurose de l'homme, mais qui présentent soit l'inconvénient d'une toxicité relativement élevée pour le patient, soit celui d'un effet incertain vis à vis des parasites. Ces défauts sont évités lorsqu'il est f ait usage de l'ester N-isoamyl-carbamique de thymol, préparé selon l'invention et inconnu à ce jour. Cet ester exerce un effet nettement vermifuge vis à vis des oxyures, tout en étant parfaitement assimilable, ce qui permet de l'ad- ministrer sans danger aux enfants. La souris supporte6 g/kg sans réaction, cependant que des doses en proportion plus élevée ne peuvent pas être administrées. Il en est de même chez le rat, le cobaye, et le chat, qui supportent 3 :g/kg sans réaction. Un homme adulte assimile sans troubles trois
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fois deux gr. par jour.
Dahs le cas d'une grande invasion d'oxyures, on ressent une démangeaison très gênante : or, l'ester N-isoamyl-carbamique de thymol présente cet avan- tage particulier de faire disparaître immédiatement cette démangeaison désagréable, lorsqu'il est administré à la dose thérapeutique.
Partant de là, la présente invention consiste à faire réagir un dérivé de l'isoamyle de la formule (CH3)2 = CH-CH2-CH2-X avec un dérivé du thymol de la formule Y-O-C10H13, X et Y étant choisis de telle façon que, lors de la réaction, on obtient le groupement amide d'acide -NH-CO- (avec l'azote dans le radical isoamyl). X et Y re- présentent donc des groupes capables de réaction tels, et la réaction en question est telle, qu'on en connait déjà dans la préparation d'autres esters carbamiques N-substitués.
Plus particulièrement, on peut obtenir le produit recherché par exemple en faisant réagir l'isoamylamine avec des esters de thymol facilement séparables. De préférence, on utilise à cette fin l'ester chloroformique de thymol ou l'ester car- bonique de thymol. Lors de la réaction de l'isoamylamine avec l'ester chloroformique de thymol, on peut travailler dans un solvant organique indifférent ou dans un milieu aqueux en présence de lessive. Dans ce dernier cas, on part avantageu- sement de sels de l'isoamylamine solubles dans l'eau, par exemple le chlorure.
En outre, et conformément à ce qui pré- cède, on peut réaliser par exemple les réactions suivantes :
Réaction de l'isocyanate d'isoamyle avec le thymol,
Réaction de l'isobutylacétamide d'abord avec un halo- gène et ensuite avec le sodium thymolé ou avec le thymol,
Action de l'azothydrure isocaproîque sur le thymol,
Réaction de l'halogénure d'isoamyle avec l'ester car- bamique de thymol.
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L'ester N-isoamyl-carbamique de thymol de la formule
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est une substance cristallisée incolore à point de fusion de 57 C, pratiquement insoluble dans l'eau (solubilité dans l'eau à la température ambiante, inférieure à 1 : 50.000). Lorsqu'on traite la préparation avec une lessive normale dans 1-*alcool méthylique à 40 , on obtient au bout de 30 jours une saponi- fication d'environ 86%.
EXEMPLES.
1. ) Dans une solution de 780 g. d'isoamylamine dans 4 litres d.'éther absolu,on introduit lentement, avec agitation et re- froidissement par l'eau glacée, une solution de 904 g. d'ester chloroformique de thymol dans 4,5 litres d'éther absolu. Le tout est mis à bouillir au reflux pendant une heure et, après refroidissement, séparé par filtration d'avec le chlorure d'iso- amylamine précipité. Le filtrat est évaporé et le résidu qui se cristallise aussitôt est recristallisé à partir d'une partie de volume d'éther de parole à bas; point d'ébullition.
Rendement : 850 g. de cristaux acidulés à point de fusion de 57 .
2.) 2,12 kg. d'ester chloroformique de thymol, dans une solu- tion de 1,24 kg. de chlorure d'isoamylamine sont mis en sus- pension dans 2,48 litres d'eau chaude. On introduit pendant un quart d'heure, et en agitant énergiquement, une solution de 880 g. de soude caustique dans 2,64 litres d'eau, cependant que le vase de réaction est refroidi à l'eau courante. Pour une @
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température initiale de 35 , la température du mélange réac- tionnel monte à 65 environ. La réaction étant achevée, on refroidit jusqu'à 15 C en agitant énergiquement ; le produit solidifié de la réaction est filtré par aspiration, broyé, lavé soigneusement à l'eau et séché à l'air.
Le produit brut est recristallisé à partir d'une partie de volume d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. Rendement ; 2,1 kg.,point de fusion : 57 .
REVENDICATIONS.
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-------------------------- 1.- Procédé pour la production d'un ester de thymol, carac- térisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'isoamyle de la formule (CH3)2 = CH-CH2-CH2-X avec un dérivé du thymol de la formule Y-O-C10H13, X et Y étant choisis de telle façon que, lors de la réaction, on obtient le groupement amide d'acide -NH-CO- (avec l'azote dans le radical isoamyl) .
2. - Procédé pour la production d'un ester de thymol, carac- térisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'isoamyle de la formule (CH3)2 CH-CH-CH-X avec un dérivé du thymol de la formule Y-O-C10H13, X et Y étant des groupes utilisés pour la préparation d'autres esters carbamiques N-substitués, dans des procédés connus.
3. - Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait agir l'isoamy lamine sur des esters de thymol facilement séparables, de préférence l'ester carbonique ou l'ester chloroformique.
4.- Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isocyanate d'isoamyle avec le thymol.
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Process for the preparation of a thymol ester.
Numerous compositions have already been proposed for combating pinworm infection in humans, but which either have the drawback of relatively high toxicity for the patient, or that of an uncertain effect with respect to parasites. These defects are avoided when use is made of the N-isoamyl-carbamic ester of thymol, prepared according to the invention and unknown to date. This ester has a distinctly deworming effect against pinworms, while being perfectly assimilable, which allows it to be administered without danger to children. The mouse supports 6 g / kg without reaction, however higher proportion doses cannot be administered. It is the same in the rat, the guinea pig, and the cat, which support 3: g / kg without reaction. An adult man easily assimilates three
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times two gr. per day.
In the case of a large invasion of pinworms, a very annoying itching is felt: however, the N-isoamyl-carbamic ester of thymol has this particular advantage of immediately eliminating this unpleasant itching, when it is administered. at the therapeutic dose.
Hence, the present invention consists in reacting an isoamyl derivative of the formula (CH3) 2 = CH-CH2-CH2-X with a thymol derivative of the formula YO-C10H13, X and Y being chosen from such that, during the reaction, the acid amide group -NH-CO- (with nitrogen in the isoamyl radical) is obtained. X and Y therefore represent groups capable of such reaction, and the reaction in question is such, that they are already known in the preparation of other N-substituted carbamic esters.
More particularly, the desired product can be obtained, for example, by reacting isoamylamine with easily separable thymol esters. Preferably, thymol chloroform ester or thymol carbonic ester is used for this purpose. During the reaction of isoamylamine with the chloroform ester of thymol, it is possible to work in an indifferent organic solvent or in an aqueous medium in the presence of lye. In the latter case, the starting point is advantageously water-soluble salts of isoamylamine, for example the chloride.
In addition, and in accordance with the above, the following reactions can be carried out, for example:
Reaction of isoamyl isocyanate with thymol,
Reaction of isobutylacetamide first with a halogen and then with thymolated sodium or with thymol,
Action of isocaproic azothydride on thymol,
Reaction of isoamyl halide with thymol carbamic ester.
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The N-isoamyl-carbamic ester of thymol of the formula
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is a colorless crystalline substance with a melting point of 57 C, practically insoluble in water (solubility in water at room temperature, less than 1: 50,000). When the preparation is treated with normal lye in 40 1-methyl alcohol, a saponification of about 86% is obtained after 30 days.
EXAMPLES.
1.) In a solution of 780 g. of isoamylamine in 4 liters of absolute ether is slowly introduced, with stirring and cooling with ice-water, a solution of 904 g. of thymol chloroform ester in 4.5 liters of absolute ether. The whole is boiled under reflux for one hour and, after cooling, separated by filtration from the precipitated iso-amylamine chloride. The filtrate is evaporated and the residue which immediately crystallizes is recrystallized from one part volume of low speech ether; boiling point.
Yield: 850 g. acidulated crystals with a melting point of 57.
2.) 2.12 kg. of thymol chloroform ester, in a solution of 1.24 kg. of isoamylamine chloride are suspended in 2.48 liters of hot water. A solution of 880 g is introduced for a quarter of an hour, with vigorous stirring. of caustic soda in 2.64 liters of water, while the reaction vessel is cooled under running water. For a @
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initial temperature of 35, the temperature of the reaction mixture rises to about 65. The reaction being completed, cooled to 15 ° C. with vigorous stirring; the solidified product of the reaction is filtered off with suction, crushed, washed thoroughly with water and dried in air.
The crude product is recrystallized from one part volume of low boiling petroleum ether. Yield; 2.1 kg., Melting point: 57.
CLAIMS.
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-------------------------- 1.- Process for the production of a thymol ester, characterized in that it is done reacting an isoamyl derivative of the formula (CH3) 2 = CH-CH2-CH2-X with a thymol derivative of the formula YO-C10H13, X and Y being chosen such that, during the reaction, one obtains the acid amide group -NH-CO- (with nitrogen in the isoamyl radical).
2. - Process for the production of a thymol ester, characterized in that an isoamyl derivative of the formula (CH3) 2 CH-CH-CH-X is reacted with a thymol derivative of the formula YO-C10H13, X and Y being groups used for the preparation of other N-substituted carbamic esters, in known processes.
3. - Process according to claims 1 and 2, characterized in that the isoamy laminate is made to act on easily separable thymol esters, preferably the carbonic ester or the chloroformic ester.
4. A method according to claims 1 and 2, characterized in that the isoamyl isocyanate is reacted with thymol.
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