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La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'amides de l'acide salicylique, do formule :
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dans laquelle R représente un reste phényle substitue par au moins un ato-
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me d'hs.'iag,dewPrééreno8-pâ un atome de chlore,et p6rtantëên-f>o$ltion 2 un groupe hydroxy libre,ainsi que leurs sels métalliques,tels que les sels des métaux alcalins et alcalino-terreux-ou les sels de métaux formateurs de complexes,comme le cuivre.
L'invention concerne notamment un procède de préparation
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du 2-hydro-V-3,5-dichloropliénylamide de l'acide salicylique, de formule:
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du 2-hydroxy-4-cchlorophénylamide de l'acide salicylique, de formule -
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et du 2-hydroxy-5-clùorophénylamide de l'acide salicylique, ainsi que de leurs sels métalliques tels que, par exemple, leurs sels de sodium.
Ces nouveaux composés possèdent des propriétés précieuses.
Ils exercent entre autres une action fortement désinfectante et conservatrice et peuvent en conséquence, être utilisés dans les domaines les plus variés en tant qu'agents de désinfection et de conservation. Ils sont appropriés, par exemple;, pour la désinfection de la peau, d'instruments, de matières pour pansements, du linge ou analogues, ainsi également que pour la désinfection ou la conservation d'aliments ou de fourrages, ou encore dans l'industrie textile. Ils peuvent être utilisés seuls ou, si on le désire, mélangés avec d'autres substances actives ou inertes, en solution ou à l'état d'émulsion, par exemple sous la forme d'onguents, ou également sous la forme de poudres sèches.
Etant donné leurs propriétés fortement anti-bactériennes et fongicides, ces nouveaux composés peuvent cependant aussi être employés comme médicaments,et peuvent être utilisés, par exemple, sous la forme d'onguents, en particulier dans le cas de maladies de la peau causées par des champignons pathogènes.
Vis-à-vis des composés correspondantsdans lesquels le groupe hydroxy du reste R manque ou se trouve en position.4 au lieu d'être en position 2, ou est substitué, ils présentent, dans les mêmes conditions, une activité plus forte, par exemple vis-à-vis du Staph. aureus ou de l'Esche- richia Coli, ainsi qu'il ressort du tableau suivant :
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Composes de formule Dilution bactériostati- Dilution bactéricide! générale : que limite limite (?Na (en g par litre) (en g par litre) ujMa x O -GO-NE-R Staph. E. Coli Staph. E.
Coli ! aureus. aureus ##QfQl- 1 ! R=,==-/ -Ci oe 005 1 / 1 OCR R=-C1 5 0,5 1 055 Cl R=-ONa } 0,1 ) 1 Z ONa ONa G1 R= -< > .ci z005 , 05 qu05 ,1 ONa Cl ¯J## 0,001 0,05 0,05 1 C1
Ces nouveaux amides de l' acide salicylique sont obtenus en préparant, d'une manière connue en elle-même, des amides diacides carboxy; tiques de formule :
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dans laquelle R représente un reste phényle substitué par au moins un ato-. me d'halogène et portant, en position 2, un groupe hydroxy-libre.
En particulier, on peut faire agir l'un sur l'autre des composés de formules R'-X et Y-R", dans lesquelles X et Y représentent deux restes réagissant l'un sur l'autre avec formation du groupe carbamyle -CO-NH- reliant les deux restes phényle, ou bien en transformant le reste Z en groupe carba- myle, dans des composés de formule R'-Z-R", dans laquelle Z représente un reste transformable en groupe carbamyle.
Dans ces formules, R' représente un reste phényle présentant, en position 2, comme unique substituant, un groupe hydroxy libre ou un substituant transformable en un tel groupe. R" représente un reste phényle possédant, en position 2, un groupe hydroxy libre ou un substituant transformable en un tel groupe et, en plus, au moins un atome d'halogène ou un substituant transformable en un tel atome. Dans les composés obte-
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nus comportant des substituants transformables en groupes hydroxy libres et /ou en atomes d'halogène, on transforme ensuite lesdits substituants, dans un ordre quelconque, en groupes hydroxy libres ou en atomes d'halo- gène.
On peut ainsi, par exemple, faire réagir un acide carboxylique de formule R' - COOH ou l'un de ses dérivés réactifs, par exemple un halo- génure, avec une amine de formule R" -NH2.
D'autre part, on peut faire réagir un halogènure, en particu- lier un bromure ou un iodure, de formule R"-Hal, en présence d'un agent de condensation, avec un amide de formule R'-CO-NH2.
Un autre mode d'exécution du procédé consiste à faire réagir unecétone de formule R'-CO-R" avec de l'acide azothydrique.
Un substituant transformable en un groupe hydroxy libre est, par exemple, un groupe acyloxy dont la transformation est effectuée par hydrolyse, de manière usuelle. Un reste transformable en un atome d'halo- gène est, par exemple le groupe NO2 qui peut être transformé, par réduction, en groupe aminogène et, par diazotation et réaction de Sandmeyer, en un atome d'halogène.
Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière en elle- même connue, en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'a- gents de condensation et/ou de catalyseurs, le cas échéant en refroidissant ou en opérant à température élevée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression. G'est ainsi, par exemple, qu'on travaille, dans le cas indiqué ci-dessus, de la réaction d'un acide de formule R'-COOH avec une amine de formule R"-NH2' de préférence en présence d'un agent déshydratant, en particulier de trichloriure de phosphore ou également de chlorure de thionyle, dans un solvant anhydre.
Suivant le mode opératoire employé, on obtient les nouveaux composés de la présente invention sous la forme de phénols libres ou de leurs sels. Ces derniers peuvent être transformés en phénols de manière usuelle. A partir de ces derniers, on peut de même,; par exemple par réaction avec des hydroxydes métalliques ou par double décomposition de sels appropriés, préparer les sels métalliques, par exemple les sels des métaux alcalins ou les sels obtenus avec des métaux formateurs de complexes, comme le cuivre .
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procé- dé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifsqui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1.
A un mélange de 34,5 parties en poids d'acide salicylique et de 36 parties en poids de 2-hydroxy-4-chloraniline,, dans 600 parties en volume de toluène séché sur du sodium, on ajoute, en agitant bien, à 50 , 14 parties en poids de trichlorure de phosphore. Tout en agitant, on . chauffe ensuite pendant quelques heures le mélange réactionnel à l'ébulli- tion, à reflux. On refroidit, ajoute 300 parties en volume d'eau et neu- tralise avec une solution binormale de carbonate de sodium: On soumet alors le mélange réactionnel à une distillation à la vapeur d'eau. On laisse refroidir le résidu, sépare par filtration le produit réactionnel cristallisé formé, le lave à l'eau et le sèche.
En utilisant du charbon actif décolorant, on recristallise à plusieurs reprises, dans le méthanol, le produit réactionnel brut faiblement teinté en brun-clair (fondant à
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161 à 167 ), ce qui permet d'isoler deux produits différents. Le produit principale environ 70% du rendement, fond à 180 à 181 , et le produit accessoire, qui se sépare d'abord lors de la recristallisation, fond à 153 .
Le produit à point de fusion élevé est le 2-hydroxy-4-chlorophénylamide de l'acide salicylique, de formule :
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On le recristallise encore à deux reprises dans l'acide acétique glacial; il fond alors à 181,5 à 182 .
Pour préparer le sel de sodium de ce produit, on dissout complètement 10 parties en poids de l'amide de l'acide salicylique ci-dessus,dans 130 parties en volume d'eau distillée et 6,8 parties en volume d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, en chauffant légèrement.
On évapore ensuite la solution sous vide jusqu'à dessication. Le sel de sodium ainsi obtenu se dissout dans l'eau en donnant une solution claire.
EXEMPLE 2.
On chauffe à 60 , en agitant, un mélange de 300 parties en volume de toluène séché sur.du sodium, de 28 parties en poids d'acide salicylique et de 36, 1 parties en poids de 2-hydroxy-3,5-dichloraniline.
On ajoute ensuite à cette température, en agitant constamment, Il,3 parties en,poids de trichlorure de phosphore et chauffe le mélange pendant quelques heures à l'ébullition, à reflux. On refroidit ensuite et neutra- lise le mélange réactionnel, après avoir ajouté 300 parties en volume d'eau, avec une solution binormale de carbonate de sodium. On soumet alors le mélange réactionnel à une distillation à la vapeur d'eau. On refroidit le résidu, le filtre, lave ensuite le gâteau de filtration à l'eau et le sèche. Le produit brut ainsi obtenu est presque incolore et fond à 188 à 1950.
On le recristallise dans du méthanol absolu, en utilisant du charbon actif décolorant. On obtient ainsi tout d'abord une petite quantité d'un produit d'un point de fusion relativement peu élevé, fondant à 142 .
A partir des eaux-mères concentrées, il se sépare ensuite, comme quantité principale, un produit fondant à 213 à 214 . On recristallise ce produit plusieurs fois dans du méthanol aqueux à 85%. Le 2-hydroxy-3, 5-dichloro- phénylamide de l'acide salicylique, de formule :
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que 1-'on obtient ainsi, fond à 218,5 à 219 .
Pour préparer le sel de sodium'de ce produit, on dissout à chaud, dans 100 parties en volume d'eau distillée additionnées de 1,35 partie en volume d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, 2 parties en poids de l'amide de l'acide salicylique indiqué ci-dessus.
On évapora la solution sous vide jusqu'à dessication. Le sel de sodium qui reste est soluble dans l'eau en donnant une solution claire.
EXEMPLE 3.
A une suspension de 345 parties en poids d'acide salicylique et de 370 parties en poids de 2-hydroxy-5-chloraniline technique (à 97%)
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dans 5000 parties en volume de toluène sec, on ajoute peu à peu, à 50 , en agitant, 140 parties en poids de trichlorure de phosphore. On chauffe ensuite encore pendant 4 heures à l'ébullition, On ajoute au mélange
3000 parties en volume d'eau et 1000 parties en volume d'une solution bi- normale de carbonate de sodium,agite pendant une heure et soumet le mélan- ge à une distillation à la vapeur d'eau. On isole le résidu de la distil- lation sur un entonnoir à succion et le purifie en le traitant avec du mé- . thanol et en filtrant; on sépare ainsi une fraction accessoire insoluble.
On évapore le filtrat à sec, reprend le résidu dans une solution demi-nor- male d'hydroxyde de sodium, filtre la solution jusque a ce qu'elle soit claire, précipite avec de l'acide chlorhydrique et essore le précipité formé. On dissout finalement le-composé dans de l'éthanol, fait bouillir la solution avec du noir animal- et y ajoute un volume égal d'eau bouillan- te. On essoré et sèche les cristaux qui se sont formés à froid. Le 2-hy-
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drozy-5-chlorophényl-amide de l'acide salicylique, de formule :
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ainsi obtenu fond à 194 à 194,5 .
Pour l'utilisation thérapeutique de ce produit, on peut l'amener de. manière usuelle sous forme d'un orguent de la composition suivante : 2;5 % de 2-hydroxy-5-chlorophénylamide de l'acide salicylique, 31,5% de carbowax 1540, 30% de carbowax 4000, 30% de propylèneglycol, 6 % d'eau.
EXEMPLE 4
En agitant à 0 , on ajoute*'progressivement à la solution cons-
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tituée par 1820 parties en. poids de 2-hydroxy-3,5,6-tricBorani1ine tech- nique, à 83,3%, dans 550 parties en volume d'éther absolu, 700 parties en poids de chlorure de 1-'acide acétyl-salicylique dissoutes dans 1200 parties en volume d'éther absolu. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, puis pendant 3 heures à 40 . On essore le produit réactionnel et le lave en le mettant en suspension successivement dans de l'eau, dans de l'acide chlorhydrique décinormal et à nouveau dans de l'eau. On dissout ensuite à froid dans une solution fortement diluée d'hydroxyde de sodium, sépare les fractions insolubles, précipite par de l'acide chlorhydrique dilué et essore.
En vue de sa purification, on dissout le gâteau de filtration dans de l'alcool, fait bouillir la solution avec du charbon actif, filtre et ajoute, à l'ébullition, une quantité égale d'eau bouillante. La cristallisation se produit aussitôt. Le produit est encore impur et on doit le recristalliser une seconde fois de la même manière. On ob-
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tient ainsi 340 parties en poids de 2-hydroxy-3,5,6-triqhlorophénylamide de l'acide acétyl-salicylique, d'un point de fusion de 216,5 à 217,5 .
En procédant à une nouvelle recristallisation, on élève le point de fusion à 217-218 .
Pour saponifier le groupe acétyle, on chauffe 1 partie en poids du composé acétylé, pendant 30 minutes à 80 , dans 20 parties en volume d'une solution demi-normale d'hydroxyde de sodium, précipite encore à chaud avec de l'acide chlorhydrique dilué également chaud et lave ensuite le gâteau de filtration à fond avec de l'eau. On le recristallise par dissolution dans 20 parties en volume d'alcool et en ajoutant à la solution bouillante 10 parties en volume d'eau bouillante. On obtient ainsi,avec un rendement
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quantitatif, le 2-hydroxy-3,,5,6-trichlorophénylamide de l'acide salicyli-
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que, de formule :
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sous la forme de petites aiguilles feutrées, d'un point de fusion de 219,5 à 220 . En faisant recristalliser encore une fois, on élève le point de fusion à 221 .
EXEMPLE 5.
Dans une solution de 11 parties en poids de 2-hydroxy-5-nitroaniline dans 60 parties en volume de pyridine sèche, on introduit, à une température inférieure à 5 , en agitant, en 40 minutes, une solution de 15,5 parties de chlorure de l'acide acétyl-salicylique dans 40 parties en volume d'éther absolu. On agite encore pendant une heure et demie environ à 20 à 25 , puis pendant 5 heures à 50 . On élimine alors l'éther par distillation. On agite ensuite le mélange réactionnel dans 400 parties en volume d'acide chlorhydrique binormal; il se sépare tout d'abord une masse visqueuse.
Au bout de quelques heures, le produit réactionnel se solidifie, de sorte qu'il peut être broyé, après quoi on l'essore, le lave jusqu'à neutralité et le sèche.
Le 2-hydroxy-5-nitrophénylamide de l'acide acétyl-salicylique que l'on obtient ainsi fond, après avoir été recristallisé quelques fois dans de l'acétate d'éthyle, à 248-250 ; c'est une poudre cristalline jau- ne.
Pour scinder le groupe acétyle, on hydrolyse 11,7 parties en poids de cet amide en les faisant bouillir deux heures à reflux dans 480 parties en volume d'alcool et 360 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium.
Recristallisé dans le méthanol, le 2-hydroxy-5-nitrophényla- mide de l'acide salicylique que l'on obtient fond, en se décomposant à 271 , c'est une poudre jauge.
On hydrogène alors le produit hydrolysé, en solution alcoolique, en présence d'un catalyseur au nickel, sous une pression correspondant à une colonne d'eau de 2,5 m de hauteur, diazote le 2-hydroxy-5-amino-phényl-amide de l'acide salicylique formé et le transforme, en présence de chlorure cuivreux et d'acide chlorhydrique, suivant la méthode de Sandmeyer, en 2-hydroxy-5-chloro-phénylamide de l'acide salicylique, qui est identique au produit réactionnel obtenu à l'exemple 3. On peut le transformer en son sel de sodium soluble dans l'eau de la manière décrite à l'exemple 2.
Le 2-hydroxy-5-chlorophénylamide de l'acide salicylique peut être utilisé dans la technique par exemple, sous la forme de son sel de sodium. C'est ainsi qu'on peut imprégner des matériaux cellulosiques, comme les matières en coton,avec une solution aqueuse à 0,5% de son sel de sodium, ce qui permet d'obtenir une bonne protection contre l'attaqua- par les champignons.
En outre, le sel de sodium peut être pressé en tablettes avec de l'amidon,éventuellement avec utilisation de matières accélérant la dissolution dans l'eau, lesdites tablettes pouvant être utilisées comme agents de désinfection et de conservation. En mélangeant le sel de sodium précité avec des agents de dilution finement pulvérisés, par exemple avec
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de l'urée, de la poudre de liège ou des agents analogues, on obtient une poudre qu'on peut facilement répandre.
REVENDICATIONS.
1) Un procédé pour la préparation de nouveaux amides de l'a- cide salicylique caractérisé par le fait qu'on prépare d'une manière con- nue en elle-même des amides d'acides carboxyliques, de formule :
OH #-CO-NH-R ou leurs sels métalliques, R représentant dans la formule indiquée, un reste phényle substitué par au moins un atome d'halogène et portant en position 2 un groupe hydroxy libre.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for the preparation of amides of salicylic acid, of formula:
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in which R represents a phenyl residue substituted by at least one atom
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me of hs.'iag, dewPrééreno8-pa a chlorine atom, and p6rtantëên-f> o $ ltion 2 a free hydroxy group, as well as their metal salts, such as the salts of alkali and alkaline earth metals or salts of complex-forming metals, such as copper.
The invention relates in particular to a process for preparing
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salicylic acid 2-hydro-V-3,5-dichloropliénylamide, of formula:
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salicylic acid 2-hydroxy-4-cchlorophenylamide, of formula -
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and salicylic acid 2-hydroxy-5-fluorophenylamide, as well as their metal salts such as, for example, their sodium salts.
These new compounds have valuable properties.
Among other things, they exert a strong disinfectant and preservative action and can therefore be used in a wide variety of fields as disinfection and preservation agents. They are suitable, for example ;, for the disinfection of the skin, instruments, materials for dressings, linen or the like, as well as also for the disinfection or preservation of food or fodder, or in the textile industry. They can be used alone or, if desired, mixed with other active or inert substances, in solution or in the form of an emulsion, for example in the form of ointments, or also in the form of dry powders. .
Due to their strong anti-bacterial and fungicidal properties, however, these new compounds can also be employed as medicaments, and can be used, for example, in the form of ointments, in particular in the case of skin diseases caused by diseases. pathogenic fungi.
With respect to the corresponding compounds in which the hydroxy group of the residue R is missing or is in position 4 instead of being in position 2, or is substituted, they exhibit, under the same conditions, a stronger activity, for example vis-à-vis the Staph. aureus or Esche- richia Coli, as can be seen from the following table:
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Compounds of formula Bacteriostatic dilution Bactericidal dilution! general: that limit limit (? Na (in g per liter) (in g per liter) ujMa x O -GO-NE-R Staph. E. Coli Staph. E.
Coli! aureus. aureus ## QfQl- 1! R =, == - / -Ci oe 005 1/1 OCR R = -C1 5 0.5 1 055 Cl R = -ONa} 0.1) 1 Z ONa ONa G1 R = - <> .ci z005, 05 qu05, 1 ONa Cl ¯J ## 0.001 0.05 0.05 1 C1
These new amides of salicylic acid are obtained by preparing, in a manner known per se, dicarboxylic acid amides; formula ticks:
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in which R represents a phenyl residue substituted by at least one atom. me of halogen and bearing, in position 2, a free hydroxy group.
In particular, compounds of the formulas R'-X and YR ", in which X and Y represent two residues reacting with each other with formation of the carbamyl group -CO- can be made to act on each other. NH- linking the two phenyl residues, or alternatively by converting the residue Z into a carbamyl group, in compounds of the formula R'-ZR ", in which Z represents a residue convertible into a carbamyl group.
In these formulas, R 'represents a phenyl residue having, in position 2, as sole substituent, a free hydroxy group or a substituent convertible into such a group. R "represents a phenyl residue having, in position 2, a free hydroxy group or a substituent convertible into such a group and, in addition, at least one halogen atom or a substituent convertible into such an atom. In the compounds obtained.
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Naked having substituents convertible into free hydroxy groups and / or into halogen atoms, said substituents are then converted, in any order, into free hydroxy groups or into halogen atoms.
It is thus possible, for example, to react a carboxylic acid of formula R ′ - COOH or one of its reactive derivatives, for example a halide, with an amine of formula R ″ -NH 2.
On the other hand, it is possible to react a halide, in particular a bromide or an iodide, of the formula R "-Hal, in the presence of a condensing agent, with an amide of the formula R'-CO-NH 2.
Another embodiment of the process consists in reacting a ketone of formula R'-CO-R "with azothydric acid.
A substituent convertible into a free hydroxy group is, for example, an acyloxy group, the conversion of which is effected by hydrolysis in the usual manner. A residue convertible into a halogen atom is, for example, the NO2 group which can be converted, by reduction, into an amino group and, by diazotization and Sandmeyer reaction, into a halogen atom.
The reactions indicated are carried out in a manner known per se, in the presence or absence of diluting agents and / or condensing agents and / or catalysts, optionally with cooling or by heating. operating at elevated temperature, in the open or in a closed vessel, under pressure. It is thus, for example, that one works, in the case indicated above, of the reaction of an acid of formula R'-COOH with an amine of formula R "-NH2 ', preferably in the presence of a dehydrating agent, in particular phosphorus trichloride or also thionyl chloride, in an anhydrous solvent.
Depending on the procedure employed, the new compounds of the present invention are obtained in the form of free phenols or of their salts. The latter can be converted into phenols in the usual manner. From the latter, we can likewise; for example by reaction with metal hydroxides or by double decomposition of suitable salts, preparing the metal salts, for example the salts of alkali metals or the salts obtained with complex forming metals, such as copper.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above.
The invention is described in more detail in the nonlimiting examples which follow. Between each part by weight and each part by volume, there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
EXAMPLE 1.
To a mixture of 34.5 parts by weight of salicylic acid and 36 parts by weight of 2-hydroxy-4-chloraniline, in 600 parts by volume of sodium-dried toluene, is added, with good stirring, to 50, 14 parts by weight of phosphorus trichloride. While shaking, we. then heat the reaction mixture to the boiling point under reflux for a few hours. It is cooled, 300 parts by volume of water are added and neutralized with a binormal solution of sodium carbonate: The reaction mixture is then subjected to steam distillation. The residue is allowed to cool, the crystallized reaction product formed is separated by filtration, washed with water and dried.
Using decolorizing activated carbon, the crude reaction product, weakly tinted light brown (melting point), is repeatedly recrystallized from methanol.
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161 to 167), which makes it possible to isolate two different products. The main product, about 70% of the yield, melts at 180 to 181, and the ancillary product, which first separates on recrystallization, melts at 153.
The high melting point product is salicylic acid 2-hydroxy-4-chlorophenylamide, of the formula:
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It is further recrystallized twice from glacial acetic acid; it then melts to 181.5 to 182.
To prepare the sodium salt of this product, 10 parts by weight of the above salicylic acid amide are completely dissolved in 130 parts by volume of distilled water and 6.8 parts by volume of a solution. sodium hydroxide concentrate, heating slightly.
The solution is then evaporated in vacuo until it is dried. The sodium salt thus obtained dissolves in water to give a clear solution.
EXAMPLE 2.
A mixture of 300 parts by volume of toluene dried on sodium, 28 parts by weight of salicylic acid and 36.1 parts by weight of 2-hydroxy-3,5-dichloraniline is heated to 60 with stirring. .
Then added at this temperature, with constant stirring, 11.3 parts by weight of phosphorus trichloride and the mixture is heated for a few hours at boiling, at reflux. The reaction mixture is then cooled and neutralized, after adding 300 parts by volume of water, with a binormal solution of sodium carbonate. The reaction mixture is then subjected to steam distillation. The residue is cooled, filtered, then the filter cake washed with water and dried. The crude product thus obtained is almost colorless and melts at 188 to 1950.
It is recrystallized from absolute methanol, using decolorizing activated carbon. This gives first of all a small amount of a product of relatively low melting point, melting at 142.
From the concentrated mother liquors, there is then separated, as the main quantity, a product melting at 213 to 214. This product is recrystallized several times from 85% aqueous methanol. Salicylic acid 2-hydroxy-3,5-dichlorophenylamide, of formula:
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that 1-'on thus obtains, melts at 218.5 to 219.
To prepare the sodium salt of this product, is dissolved hot, in 100 parts by volume of distilled water plus 1.35 parts by volume of a concentrated solution of sodium hydroxide, 2 parts by weight of l amide of the salicylic acid indicated above.
The solution was evaporated in vacuo until drying. The sodium salt which remains is soluble in water giving a clear solution.
EXAMPLE 3.
Has a suspension of 345 parts by weight of salicylic acid and 370 parts by weight of technical 2-hydroxy-5-chloraniline (97%)
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in 5000 parts by volume of dry toluene is added little by little, at 50, with stirring, 140 parts by weight of phosphorus trichloride. Then again heated for 4 hours at the boiling point, added to the mixture
3000 parts by volume of water and 1000 parts by volume of a bi-normal solution of sodium carbonate, stirred for one hour and subjected the mixture to steam distillation. The residue from the distillation is isolated on a suction funnel and purified by treating it with methane. thanol and filtering; an insoluble accessory fraction is thus separated.
The filtrate is evaporated to dryness, the residue is taken up in a semi-normal solution of sodium hydroxide, the solution is filtered until it is clear, precipitated with hydrochloric acid and the precipitate formed is filtered off. The compound is finally dissolved in ethanol, the solution boiled with animal charcoal and an equal volume of boiling water added thereto. The crystals which formed in the cold were filtered off and dried. The 2-hy-
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salicylic acid drozy-5-chlorophenyl-amide, of the formula:
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thus obtained melts at 194 to 194.5.
For therapeutic use of this product, it can be brought from. usually in the form of an organ of the following composition: 2; 5% of 2-hydroxy-5-chlorophenylamide of salicylic acid, 31.5% of carbowax 1540, 30% of carbowax 4000, 30% of propylene glycol, 6% water.
EXAMPLE 4
While stirring at 0, we gradually add * 'to the resulting solution.
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created by 1820 parties in. weight of technical 2-hydroxy-3,5,6-tricBoraniulin, 83.3%, in 550 parts by volume of absolute ether, 700 parts by weight of 1-acetyl-salicylic acid chloride dissolved in 1200 parts by volume of absolute ether. Stirred for 2 hours at room temperature, then for 3 hours at 40. The reaction product is filtered off and washed by suspending it successively in water, in decinormal hydrochloric acid and again in water. Then dissolved in the cold in a strongly dilute solution of sodium hydroxide, the insoluble fractions are separated, precipitated with dilute hydrochloric acid and filtered off.
For the purpose of its purification, the filter cake is dissolved in alcohol, the solution is boiled with activated carbon, filtered and, at the boil, an equal amount of boiling water is added. Crystallization occurs immediately. The product is still impure and must be recrystallized a second time in the same way. We ob-
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Thus holds 340 parts by weight of 2-hydroxy-3,5,6-triqhlorophenylamide of acetyl-salicylic acid, with a melting point of 216.5 to 217.5.
By carrying out a new recrystallization, the melting point is raised to 217-218.
To saponify the acetyl group, 1 part by weight of the acetyl compound is heated for 30 minutes at 80 in 20 parts by volume of a half-normal solution of sodium hydroxide, precipitated again hot with hydrochloric acid diluted also hot and then wash the filter cake thoroughly with water. It is recrystallized by dissolving in 20 parts by volume of alcohol and adding 10 parts by volume of boiling water to the boiling solution. We thus obtain, with a yield
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quantitative, the 2-hydroxy-3,, 5,6-trichlorophenylamide of salicyli-
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that, of formula:
EMI6.1
in the form of small felted needles, with a melting point of 219.5 to 220. By recrystallizing again, the melting point is raised to 221.
EXAMPLE 5.
In a solution of 11 parts by weight of 2-hydroxy-5-nitroaniline in 60 parts by volume of dry pyridine, is introduced at a temperature below 5, with stirring, over 40 minutes, a solution of 15.5 parts of acetyl-salicylic acid chloride in 40 parts by volume of absolute ether. Stirred for about an hour and a half at 20 to 25, then for 5 hours at 50. The ether is then removed by distillation. The reaction mixture is then stirred in 400 parts by volume of binormal hydrochloric acid; first a viscous mass separates.
After a few hours, the reaction product solidifies, so that it can be ground, after which it is filtered off, washed until neutral and dried.
The 2-hydroxy-5-nitrophenylamide of acetyl-salicylic acid which is thus obtained melts, after having been recrystallized a few times from ethyl acetate, at 248-250; it is a yellow crystalline powder.
To split the acetyl group, 11.7 parts by weight of this amide are hydrolyzed by boiling them for two hours at reflux in 480 parts by volume of alcohol and 360 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide.
Recrystallized from methanol, the 2-hydroxy-5-nitrophenylamide of salicylic acid which is obtained melts, decomposing at 271, it is a gauge powder.
The hydrolyzed product is then hydrogenated, in alcoholic solution, in the presence of a nickel catalyst, under a pressure corresponding to a water column 2.5 m high, dinitrogenates 2-hydroxy-5-amino-phenyl- salicylic acid amide formed and converts it, in the presence of cuprous chloride and hydrochloric acid, according to the Sandmeyer method, into 2-hydroxy-5-chloro-phenylamide of salicylic acid, which is identical to the reaction product obtained in Example 3. It can be converted into its water-soluble sodium salt as described in Example 2.
Salicylic acid 2-hydroxy-5-chlorophenylamide can be used in the art, for example, in the form of its sodium salt. It is thus possible to impregnate cellulosic materials, such as cotton materials, with a 0.5% aqueous solution of its sodium salt, which makes it possible to obtain good protection against attack. mushrooms.
In addition, the sodium salt can be pressed into tablets with starch, optionally with the use of materials which accelerate the dissolution in water, said tablets can be used as disinfecting and preserving agents. By mixing the above sodium salt with finely powdered diluting agents, for example with
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urea, cork powder or the like, a powder is obtained which can easily be spread.
CLAIMS.
1) A process for the preparation of new amides of salicylic acid, characterized in that carboxylic acid amides of the formula are prepared in a manner known per se:
OH # -CO-NH-R or their metal salts, R representing, in the formula indicated, a phenyl residue substituted by at least one halogen atom and bearing in position 2 a free hydroxy group.
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