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La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'anilides de l'acide salicylique, de formule :
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dans laquelle X représente du brome ou, de préférence, de l'iode, ain- si que de leurs sels métalliques, tels que les sels des métaux alca- lins ou alcalino-terreux, ou les sels obtenus avec des métaux donnant lieu à la formation de composés complexés,tels que le cuivre.
Ces nouveaux composés, en particulier le p-iodo-anilide de l'acide salicylique, possèdent de précieuses propriétés. C'est ainsi qu'ils exercent une forte action de désinfection et de conservation et qu'ils peuvent en conséquence, être utilisés dans les domaines les plus divers comme agents de désinfection et de conservation. On peut les utiliser par exemple pour désinfecter la peau, les instruments, les pansements, le linge et les matières analogues, ainsi que pour désinfecter ou conserver les aliments ou les fourrages. Ils peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec des substances inertes, en so- lution ou sous forme d'émulsion, le cas échéant, avec d'autres composés actifs, par exemple sous la forme d'onguents, ou aussi sous la forme de poudres sèches.
Grâce à leurs propriétés fortement anti-bactérielles et fon- gicides, ces nouveaux composés peuvent aussi être utilisés comme mé- dicaments ; ils peuvent en particulier, dans le cas de maladies de la peau causées par des champignons pathogènes, être utilisés par exemple sous la forme de préparations¯pharmaceutiques renfermant lesdits com- posés, notamment le p-idoanilide de l'acide salicylique ou ses sels, en mélange avec une matière de support appropriée pour-une application entérale, ou de préférence orale, parentérale ou locale.
On a entre autre examin l'action fongistatique et fongicide des composés ci-dessus sur 1'"Epiidermophyton floccosum", le "Tricho- phyton interdigitale" et le "Microsporum Audouini" et l'a comparée avec l'effet du p-chloranilide de l'acide salicylique. On a alors trouvé que le sel sodique du p-iodanilide de l'acide salicylique était beaucoup plus actif que le sel sodique du p-chloranilide de l'acide sali- oy tique.
On obtient ces nouveaux amides de l'acide salicylique en opérant suivant des méthodes en elles-mêmes connues. C'est ainsi qu'on peut faire réagir un acide carboxylique de formule
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ou l'un de ses dérivés réactifs, par exemple un halogénure, un ester comme l'ester phénylique, ou un anhydride, avec une amine de formule :
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dans laquelle Y représente un groupe hydroxyle libre ou un substituant pouvant être transformé en un tel groupe et X un atome de brome ou d'iode, ou bien, dans des composés)de formule :
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dans laquelle Z représente un substituant transformable en un atome de brome ou d'iode, en transformant ledit substituant en un atome de brome ou d'iode, puis en transformant le cas échéant en groupe hydroxy libre, dans les composés obtenus, un substituant Y transformable en un groupe hydroxy libre.
Un groupe transformable en groupe hydroxy libre est par exem- ple un groupe acyloxy qu'on saponifiera de manière usuelle. Un reste transformable en un atome de brome ou d'iode est par exemple le groupe NO2 qui, par réduction en groupe aminogène, diazotation et réaction de Sandmeyer, peut être converti en atome d'halogène.
On exécute les réactions) indiquées d'une manière en elle-même connue, en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation, le cas échéant en refroidissant ou à température éle- vée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression. C'est ainsi par exem- ple que lors de la réaction de l'acide ci-dessus avec une amine, on travaille-de préférence en présence d'un agent capable de scinder de l'eau des composants réactionnels, en particulier de trichlorure de phosphore ou aussi de chlorure de thionyle, dans un solvant anhydre.
Suivant le mode opératoire utilisé, on obtient les nouveaux composés sous la forme de phénols libres ou sous la forme de leurs sels.
Ces derniers peuvent être transformés de manière usuelle en phénols.
A partir de ces derniers, on peut par exemple, par réaction avec des hydroxydes métalliques ou par double réaction avec des sels appropriés, préparer des sels métalliques, tels que les sels de métaux alcalins ou les sels avec des métaux pouvant former des composés complexes, tels que le cuivre.
L'invention concerne également, à titre de produits indus- triels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre-cube. Les températures sont indiquées en degrés centigra- des.
Exemple 1.
Tout en agitant, on chauffe à 60 - 65 un mélange de 400 parties en volume de toluène séché sur du sodium, de 34,5 parties en poids d'acide salicylique et de 43;parties en poids de p-bromaniline.
Ensuite, tout en agitant constamment, on ajoute par portions, à cette température, 14 parties en poids de trichlorure de phosphore et chauffe le mélange pendant quelques heures à l'ébullition, à reflux. On refroi- dit, ajoute 300 parties en volume d'eau, puis neutralise le mélange ré- actionnel avec une solution binormale de carbonate de sodium; on sou- met le mélange réactionnel à une distillation par la vapeur d'eau, re- froidit le résidu, filtre, lave le gâteau de filtration avec de l'eau et le sèche.
Le produit brut ainsi obtenu est incolore et fond à 170 - 170,5. On,le, recristallise à deux,reprises dans du benzène et obtient le p-bromanilide de l'acide salicylique de formule :
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sous la forme d'un produit incolore bien cristallisé, d'un point de fusion de 172 - 172,5'.
Pour préparer le sel sodique, on dissout, en chauffant faible- ment, 12 parties en poids de p-bromanilide de l'acide salicylique, dans 200 parties en volume d'eau distillée et 4,9 parties en volume d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On évapore la solution sous vide jusqu'à dessication. Le résidu est le sel de sodium du p-broma- nilide de l'acide salicylique. Il est incolore et se dissout dans l'eau en donnant une solution claire.
Exemple 2.
A un mélange de 34,5 parties en poids d'acide salicylique et de 54,7 parties en poids de p-iodaniline dans 500 parties en volume de toluène séché sur du sodium, on ajoute par portions, à 55 , tout en agi- tant bien, 14 parties en poids de trichlorure de phosphe, Lorsque tout le tri chlorure a été introduit, on chauffe le mélange réactionnel, tout en agitant constamment, pendant une heure environ à l'ébullition, à reflux. On refroidit, ajoute 300 parties en volume d'eau et neutra- lise avec une solution binormale le-carbonate de sodium. On soumet alors le mélange réactionnel à une distillation par la vapeur d'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de fraction volatiles entraînées. On laisse re- froidir le résidu, filtre le produit réactionnel cristallin, le lave à l'eau et le sèche.
En utilisant du noir animal, on recristallise à plusieurs reprises dans le chloro orme le produit réactionnel brut, faiblement coloré en brun, qui fond à 145 - 152'. On obtient ainsi à l'état d'un produit incolore, bien cristallisé, fondant à 175 - 176 , le p-iodanilide de l'acide salicylique de,formule
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Pour préparer le sel de'sodium correspondant, on dissout en chauffant, en une solution claire, 6 parties en poids de p-iodanilide de l'acide salicylique dans 400 parties en volume d'eau distillée et 2,7 parties en volume d'une soluion concentrée d'hydroxyde de sodium.
On évapore ensuite à sec la solution, sous vide. Le sel de sodium inco- lore du p-iodanilide de l'acide¯ salicylique qu'on obtient ainsi se dis- sout dans l'eau en donnant une solution claire.
Exemple 3.
En faisant bouillir au réfrigérant à reflux, on prépare une solution claire de 23 parties en poids de p-amino-anilide de l'acide sa- licylique (fondant à 144 - 145 , obteu partifr de p-nitro-anilide de l'acide salicylique par hydrogéna ion catalytique en présence d'un catalyseur à base de nickel) dans 800 parties en volume d'eau et 30 parties en volume d'acide chlorhydrate concentré. Qn refroidit ensuite au bain de glace; il se forme une bouillie cristalline incolore, assez épaisse. On ajoute alors goutte à goutte, en 3 heures, 110 parties en volume d'une solution normale de 1%rite de sodium jusqu'à avoir une teinte bleue persistante sur papi à l'amidon et à l'iodure de potas- sium.
On ajoute un peu d'acide sulfaminique à 10% pour détruire l'excès
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de nitrite, puis 13 parties en poids d'iodure de potassium dissoutes dans 20 parties en volume d'eau et agite le mélange pendant deux heures, en refroidissant à l'eau. On chauffe alors, en agitant constamment, au bain bouillant, pendant 1 heure un quart jusqu'à ce qu'avec du sel R on ne puisse plus déceler de réaction du diazoique. On essore le produit réactionnel brun, le lave jusqu'à neutralité et le sèche.
En recristallisant ce produit brut dans du chloroforme, en présence de charbon, on obtient le p-iodanilide de l'acide salicylique, dont le point de fusion en mélange avec le p-iodanilide de l'acide sa- licylique préparé suivant l'exemple 2 n'est pas abaissé.
Exemple 4.
On prépare de manière usuelle un onguent de la composition suivante :
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<tb> p-iodanilide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> salicylique <SEP> 2,5%
<tb>
<tb> carbowax <SEP> 1540 <SEP> 31,5%
<tb>
<tb> carbowax <SEP> 4000 <SEP> 30%
<tb>
<tb>
<tb> propylène-glycol <SEP> 30%
<tb>
<tb>
<tb> eau <SEP> 6%
<tb>
Exemple 5. suivante On prépare de manière us une solution de la composition
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<tb> p-iodanilide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> alicylique <SEP> 2,5%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> acétone <SEP> 55%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> isopropanol <SEP> - <SEP> 25%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> solution <SEP> de <SEP> glycérine <SEP> i <SEP> 1%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> eau <SEP> : <SEP> complément <SEP> à <SEP> 100%
<tb>
Exemple 6.
On prépare de manière uduelle un savon de la composition sui- vante :
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<tb> p-iodanilide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> salicylique <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 5%
<tb>
<tb> carbowax <SEP> 4000 <SEP> 4%
<tb>
<tb> laurylsulfonate <SEP> de <SEP> sodim <SEP> 3%
<tb>
<tb> coudre <SEP> de <SEP> savon <SEP> : <SEP> complément <SEP> à <SEP> 100%
<tb>
Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for the preparation of anilides of salicylic acid, of formula:
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in which X represents bromine or, preferably, iodine, as well as their metal salts, such as the salts of the alkaline or alkaline earth metals, or the salts obtained with metals giving rise to the formation of complex compounds, such as copper.
These new compounds, in particular salicylic acid p-iodo-anilide, have valuable properties. This is how they exert a strong disinfecting and preserving action and can therefore be used in a wide variety of fields as disinfecting and preserving agents. They can be used, for example, to disinfect skin, instruments, dressings, linen and the like, as well as to disinfect or preserve food or fodder. They can be used alone or as a mixture with inert substances, in solution or in emulsion form, where appropriate, with other active compounds, for example in the form of ointments, or also in the form of dry powders.
Thanks to their strong anti-bacterial and fungicidal properties, these new compounds can also be used as medicaments; they can in particular, in the case of skin diseases caused by pathogenic fungi, be used for example in the form of pharmaceutical preparations containing the said compounds, in particular the p-idoanilide of salicylic acid or its salts, in admixture with a carrier material suitable for enteral, or preferably oral, parenteral or local application.
Among other things, the fungistatic and fungicidal action of the above compounds on "Epiidermophyton floccosum", "Trichophyton interdigitale" and "Microsporum Audouini" was examined and compared with the effect of p-chloranilide. salicylic acid. It was then found that the sodium salt of salicylic acid p-iodanilide was much more active than the sodium salt of salicylic acid p-chloranilide.
These new amides of salicylic acid are obtained by operating according to methods known per se. Thus one can react a carboxylic acid of formula
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or one of its reactive derivatives, for example a halide, an ester such as the phenyl ester, or an anhydride, with an amine of formula:
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in which Y represents a free hydroxyl group or a substituent capable of being transformed into such a group and X a bromine or iodine atom, or, in compounds) of the formula:
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in which Z represents a substituent which can be transformed into a bromine or iodine atom, by transforming said substituent into a bromine or iodine atom, then by transforming, if appropriate, into a free hydroxy group, in the compounds obtained, a substituent Y convertible into a free hydroxy group.
A group which can be transformed into a free hydroxy group is, for example, an acyloxy group which will be saponified in the usual way. A residue which can be transformed into a bromine or iodine atom is, for example, the NO2 group which, by reduction to an amino group, diazotization and a Sandmeyer reaction, can be converted to a halogen atom.
The reactions indicated are carried out in a manner known per se, in the presence or absence of diluting agents and / or condensing agents, optionally under cooling or at elevated temperature, at open air or in a vacuum, under pressure. Thus, for example, during the reaction of the above acid with an amine, the operation is preferably carried out in the presence of an agent capable of cleaving water from the reaction components, in particular trichloride. phosphorus or also thionyl chloride, in an anhydrous solvent.
Depending on the procedure used, the new compounds are obtained in the form of free phenols or in the form of their salts.
The latter can be converted into phenols in the usual way.
From the latter, it is possible, for example, by reaction with metal hydroxides or by double reaction with suitable salts, to prepare metal salts, such as alkali metal salts or salts with metals which can form complex compounds, such as copper.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow. Between each part by weight and each part by volume there is the same ratio as that between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are shown in degrees centigrade.
Example 1.
While stirring, a mixture of 400 parts by volume of toluene dried over sodium, 34.5 parts by weight of salicylic acid and 43% by weight of p-bromaniline is heated to 60-65.
Then, while stirring constantly, is added in portions, at this temperature, 14 parts by weight of phosphorus trichloride and the mixture is heated for a few hours at the boiling point at reflux. Cooling, adding 300 parts by volume of water, then neutralizing the reaction mixture with a binormal solution of sodium carbonate; the reaction mixture is subjected to steam distillation, the residue is cooled, filtered, the filter cake washed with water and dried.
The crude product thus obtained is colorless and melts at 170-170.5. It is recrystallized twice, taken up in benzene and the salicylic acid p-bromanilide of the formula is obtained:
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as a colorless, well-crystallized product with a melting point of 172 - 172.5 '.
To prepare the sodium salt, 12 parts by weight of salicylic acid p-bromanilide are dissolved in 200 parts by volume of distilled water and 4.9 parts by volume of a concentrated solution with gentle heating. of sodium hydroxide. The solution is evaporated in vacuo until it is dried. The residue is the sodium salt of salicylic acid p-bromanilide. It is colorless and dissolves in water giving a clear solution.
Example 2.
To a mixture of 34.5 parts by weight of salicylic acid and 54.7 parts by weight of p-iodaniline in 500 parts by volume of sodium-dried toluene is added in portions, at 55, while stirring. as well, 14 parts by weight of phosphate trichloride, When all the tri chloride has been introduced, the reaction mixture is heated, while stirring constantly, for about an hour at boiling point, at reflux. Cool, add 300 parts by volume of water and neutralize with binormal sodium carbonate solution. The reaction mixture is then subjected to steam distillation until no more volatile fraction entrained. The residue is allowed to cool, the crystalline reaction product is filtered off, washed with water and dried.
Using animal charcoal, the crude reaction product, weakly colored brown, which melts at 145-152 ° is repeatedly recrystallized from chloro elm. In this way, in the form of a colorless, well-crystallized product, melting at 175 - 176, p-iodanilide of salicylic acid of formula
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To prepare the corresponding sodium salt, 6 parts by weight of salicylic acid p-iodanilide in 400 parts by volume of distilled water and 2.7 parts by volume of salicylic acid are dissolved by heating in a clear solution. a concentrated solution of sodium hydroxide.
The solution is then evaporated to dryness under vacuum. The colorless sodium salt of salicylic acid p-iodanilide thus obtained dissolves in water to give a clear solution.
Example 3.
By boiling in a reflux condenser, a clear solution of 23 parts by weight of salicylic acid p-amino-anilide (melting point 144 - 145, part of the p-nitro-anilide of the acid) is prepared. salicylic acid by catalytic hydrogen ion in the presence of a nickel-based catalyst) in 800 parts by volume of water and 30 parts by volume of concentrated hydrochloride acid. Qn then cooled in an ice bath; a fairly thick, colorless crystalline slurry is formed. 110 parts by volume of a normal solution of 1% sodium rite are then added dropwise over 3 hours until there is a persistent blue tint on the papi with starch and potassium iodide.
Add a little 10% sulfaminic acid to destroy the excess
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of nitrite, then 13 parts by weight of potassium iodide dissolved in 20 parts by volume of water and stir the mixture for two hours, cooling with water. It is then heated, with constant stirring, in a boiling bath, for 1 hour and a quarter until, with salt R, no reaction of the diazo can be detected. The brown reaction product is filtered off, washed until neutral and dried.
By recrystallizing this crude product from chloroform in the presence of charcoal, the p-iodanilide of salicylic acid is obtained, the melting point of which when mixed with the p-iodanilide of salicylic acid prepared according to the example. 2 is not lowered.
Example 4.
An ointment of the following composition is prepared in the usual way:
EMI4.1
<tb> p-iodanilide <SEP> from <SEP> salicylic acid <SEP> <SEP> 2.5%
<tb>
<tb> carbowax <SEP> 1540 <SEP> 31.5%
<tb>
<tb> carbowax <SEP> 4000 <SEP> 30%
<tb>
<tb>
<tb> propylene glycol <SEP> 30%
<tb>
<tb>
<tb> water <SEP> 6%
<tb>
Example 5 below A solution of the composition is prepared in the usual manner.
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<tb> p-iodanilide <SEP> from <SEP> alicylic acid <SEP> <SEP> 2.5%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> acetone <SEP> 55%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> isopropanol <SEP> - <SEP> 25%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> solution of <SEP> glycerin <SEP> i <SEP> 1%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> water <SEP>: <SEP> complement <SEP> to <SEP> 100%
<tb>
Example 6.
A soap of the following composition is prepared in an ordinary manner:
EMI4.3
<tb> p-iodanilide <SEP> from <SEP> salicylic acid <SEP> <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 5%
<tb>
<tb> carbowax <SEP> 4000 <SEP> 4%
<tb>
<tb> laurylsulfonate <SEP> of <SEP> sodim <SEP> 3%
<tb>
<tb> sew <SEP> from <SEP> soap <SEP>: <SEP> complement <SEP> to <SEP> 100%
<tb>
Claims.
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