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Dérivés substitués de la pipérazine et procédé de préparation
La présente invention vise à la préparation de nouveaux composés répondant à la i formules
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dans laquelle chaque X représente le chlore, le brome, l'iode ou le radical OSO2R, dans lequel R est un radi-
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cal alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone in- clus. Ces composés sont des solides cristallins blancs, solubles dans la plupart des solvants'organiques, mais pratiquement insolubles dans l'eau. Ils se sont montres d'un grand intérêt pour la réduction de la moelle des os et la suppression des granulocytes.
Dans des essaie, représentatifs, on a obtenu d'excellents résultats par administration orale ou injection intrapéritonéale d'une dose de 5 mg/kg ou plus de N,N'-bis-(3-bromo- propionyl)pipérazine à des chiens ayant dans le sang un excès de granulocytes.
Les nouveaux composés, dans lesquels X est un halogène, peuvent facilement être préparés par réaction d'une proportion moléculaire de pipérazine avec deux proportions moléculaires d'un chlorure de 3-halogénopropionyle en présence d'un accepteur d'HCl tel que la triéthylamine ou la pipé- razine elle-même* La réaction démarre en général à température ambiante, mais, comme elle est exothermi- ' que, la température peut mdhter jusqutà 50 C pendant la réaction.
Pour effectuer la réaction, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, la pipérazine dissou- te dans un solvant organique inerte approprié, tel que' le chloroforme ou un produit identique, à une solution du chlorure de 3-halogénopropionyle dans le benzène ou un autre solvant organique inerte; on'laisse la réac- tion exothermique produite se poursuivre jusqu'à ce que la température cesse de s'élever. Lorsque la réaction est achevée, le produit solide qui se forme est lavé à l'eau afin d'éliminer le chlorhydrate de
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pipérazine du milieu de réaction. La bis-(3-halogéno- propionyl)-pipérazine recherchée est ensuite recris- tallisée dans un solvant approprié, tel que l'éthanol, afin d'obtenir un solide cristallin blanc.
Les composés dans lesquels X est un radical alcoylsulfonate peuvent être préparés de manière convenable par réaction d'une proportion
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moléculaire d'une N,Ni-bis-(3-halogénopropîonyl) pipérazine avec au moins deux proportions moléculaires du sel d'argent d'un alcoylsulfonate à bas poids mo- léculaire. On effectue la réaction en portant au reflux dans le nitrile acétique, pendant une durée suffisante pour compléter la réaction, le mélange de réactifs: L'halogénure d'argent formé dans la réaction est ensuite éliminé par filtration et le filtrat évaporé à siccité. Le résidu est extrait avec un solvant or- ganique approprié, tel que le chloroforme, et les extraits évaporés à siècle.
Par recristallisation du résidu sec dans un solvant organique approprié, tel qu'un mélange eau-alcool, on obtient le produit recherché sous forme de solide cristallin blanc.
Dans un autre procédé, le com- posé dans lequel X est l'iode peut être préparé par réaction d'une proportion moléculaire de N,N'-bis- (3-bromopropionyl)pipérazine avec au moins deux pro- portions moléculaires d'un iodure de métal alcalin' de préférence l'iodure de sodium, en milieu acétoni- : que. On effectue la réaction par addition progressive sous agitation d'une solution acétonique de l'iodure à une solution acétonique du dérivé de la pipérazine.
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On porte ensuite le mélange au reflux pour compléter la réaction. Le bromure de métal alcalin formé dans la réaction est ensuite éliminé par filtration et le filtrat évaporé afin d'obtenir le produit recherché comme résidu, qui est recristallisé dans l'éthanol ou un autre solvant appropriée
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1
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N,N*-bis-(3-bromo'propionyl)'piérazine
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On ajoute goutte à goutte, sous agitation, à une solution de 17,2g (0,1Q mole) de chlorure de 3-bromopropionyle dans 100 ml de ben- zène anhydre, une solution de 8,6 g (0,10 mole) de pipérazine anhydre dans 20 ml de chloroforme sec, en 30 minutes au total. La température s'élève spontané... ment à 4520 pendant l'addition* On poursuit l'agita- . tion 'pendant 1 heure après l'arrêt de la montée de température. On filtre alors le mélange réactionnel afin d'éliminer le chlorhydrate de pipérazine qui s'est formé.
On évapore le filtrat à siccité et l'on recristallise le résidu dans l'éthanol afin d'obtenir la N,N'-bis-(3-bromopropionyl)pipérazine sous forme de solide cristallin blanc, fondant à 103-104 C.
L'identité du produit est confirmée par analyse élé- men@aire.
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EXEMPLE 2
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N.N'-bia-(3hloroopionyl,).pipérazine
Ce composé est préparé da la manière décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure de 3-bromopropionyle par le chlorure de 3-chloropropionyle. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux, le produit est un solide cristallin blanc qui fond à 104-106 C. L'analyse élémentaire donne des résultats qui correspondent aux valeurs théoriques.
EXEMPLE
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rT-bis-(3-iodotropionvliniérazine
On ajoute, par portions et sous agitation, une solution de 7, 12 g (0,02 mole) de
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N,N -bis-(3 bromopropion,pl)pipéraz3.ne dans 25 ml @'acétore à 6,75 g (0,04 mole) d'iodure de sodium. dissous dans 50 ml d'acétone. Le mélange est porté au reflux pendant 1 heure, puis filtré afin d'éliminer le bromure de sodium formé dans la réaction. Le filtrat est évaporé à siccité et le résidu recristallisé dans
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l'éthanol, afin d'obtenir la N,Nr-bis-(3-iodopropiôxiyl pipérazine désirée à l'état de solide cristallin blanc, fondant à 107-108 C.
A l'analyse, le produit contient 6,39% d'azote, contre 6,23% pour la valeur calculée* EXEMPLE 4
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N ,N'-bïs-(3-métha.nesulfoloxroionylahtérzine
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On porte au reflux un mélange
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de 10 g (0,028 mole) de N,N'..bia-(3-bromopropionyl) pipérazine et 16,4 g (0,081 mole) de méthanesulfonate d'argent dans 73 ml de nitrile acétique sec; l'opéra- tion est poursuivie pendant 22,5 heures pour achever la réaction. Le bromure d'argent formé est élimina par filtration et le filtrat évaporé à siccité* Le résidu est extrait plusieurs fois aveo du ohloroforme bouillant.
Les extraits sont évaporés et le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol aqueux afin d'obtenir le produit recherché sous forme de produit cristallin blanc, fondant à 175-177 C. A l'analyse, le produit contient 7,30% d'azote, chiffre très voi- sin de la valeur calculée de 7,25 d'azote.
D'une manière similaire à celle! qui est décrite dans l'exemple 4, on peut faire réagir la N,N!.-bis-(3-bromopropionyl)pipérazine avec le sel d'argent de l'acide éthanesulfonique, de l'acide propanesulfonique, ou de l'acide butanesulfonique,
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afin d'obtenir les NIN'-bis-(3-éthanesulfonyloxy. propionyl)pipérazine, N,N'-bis-(3-propanesulfonyloay- propionyl)pipérazine ou NpN!-bïs-(3-butaneaulfonyl- oxypropionyl)pipérazinep correspondant respectivement
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Substituted derivatives of piperazine and method of preparation
The present invention aims at the preparation of new compounds corresponding to the i formulas
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in which each X represents chlorine, bromine, iodine or the radical OSO2R, in which R is a radical
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cal alkyl containing 1 to 4 carbon atoms included. These compounds are white crystalline solids, soluble in most organic solvents, but practically insoluble in water. They have shown great interest in the reduction of bone marrow and the removal of granulocytes.
In representative trials, excellent results have been obtained by oral administration or intraperitoneal injection of a dose of 5 mg / kg or more of N, N'-bis- (3-bromopropionyl) piperazine in dogs having in the blood an excess of granulocytes.
The new compounds, in which X is halogen, can easily be prepared by reacting one molecular proportion of piperazine with two molecular proportions of a 3-halopropionyl chloride in the presence of an HCl acceptor such as triethylamine or piperazine itself * The reaction usually starts at room temperature, but, since it is exothermic, the temperature may rise to 50 ° C during the reaction.
To carry out the reaction, piperazine dissolved in a suitable inert organic solvent, such as chloroform or the like, is added dropwise, with stirring, to a solution of 3-halopropionyl chloride in benzene or a similar product. other inert organic solvent; the exothermic reaction produced is allowed to continue until the temperature ceases to rise. When the reaction is complete, the solid product which forms is washed with water in order to remove the hydrochloride of
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piperazine from the reaction medium. The desired bis- (3-halopropionyl) -piperazine is then recrystallized from a suitable solvent, such as ethanol, in order to obtain a white crystalline solid.
Compounds in which X is an alkylsulfonate radical can conveniently be prepared by reacting a proportion
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molecular weight of an N, Ni-bis- (3-halopropionyl) piperazine with at least two molecular proportions of the silver salt of a low molecular weight alkyl sulfonate. The reaction is carried out by refluxing in acetic nitrile, for a time sufficient to complete the reaction, the mixture of reactants: The silver halide formed in the reaction is then removed by filtration and the filtrate evaporated to dryness. The residue is extracted with a suitable organic solvent, such as chloroform, and the extracts evaporated for centuries.
By recrystallization of the dry residue from a suitable organic solvent, such as a water-alcohol mixture, the desired product is obtained in the form of a white crystalline solid.
In another process, the compound wherein X is iodine can be prepared by reacting a molecular proportion of N, N'-bis- (3-bromopropionyl) piperazine with at least two molecular proportions of N, N'-bis- (3-bromopropionyl) piperazine. an alkali metal iodide, preferably sodium iodide, in an acetoni-: that. The reaction is carried out by gradual addition, with stirring, of an acetone solution of the iodide to an acetone solution of the piperazine derivative.
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The mixture is then brought to reflux to complete the reaction. The alkali metal bromide formed in the reaction is then removed by filtration and the filtrate evaporated in order to obtain the desired product as a residue, which is recrystallized from ethanol or another suitable solvent.
The following examples illustrate the invention without however limiting it.
EXAMPLE 1
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N, N * -bis- (3-bromo'propionyl) 'piezine
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Is added dropwise, with stirring, to a solution of 17.2 g (0.1Q mol) of 3-bromopropionyl chloride in 100 ml of anhydrous benzene, a solution of 8.6 g (0.10 mol). of anhydrous piperazine in 20 ml of dry chloroform, over a total of 30 minutes. The temperature spontaneously rises to 4520 during the addition. Stirring is continued. tion 'for 1 hour after stopping the temperature rise. The reaction mixture is then filtered in order to remove the piperazine hydrochloride which has formed.
The filtrate is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethanol in order to obtain N, N'-bis- (3-bromopropionyl) piperazine in the form of a white crystalline solid, melting at 103-104 ° C.
The identity of the product is confirmed by elementary analysis.
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EXAMPLE 2
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N.N'-bia- (3hloroopionyl,). Piperazine
This compound is prepared as described in Example 1, but replacing 3-bromopropionyl chloride with 3-chloropropionyl chloride. After recrystallization from aqueous ethanol, the product is a white crystalline solid which melts at 104-106 C. Elemental analysis gives results which correspond to the theoretical values.
EXAMPLE
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rT-bis- (3-iodotropionvlinierazine
A solution of 7.12 g (0.02 mol) of
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N, N -bis- (3 bromopropion, pl) piperaz3.ne in 25 ml of acetore with 6.75 g (0.04 mole) of sodium iodide. dissolved in 50 ml of acetone. The mixture is brought to reflux for 1 hour, then filtered in order to remove the sodium bromide formed in the reaction. The filtrate is evaporated to dryness and the residue recrystallized from
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ethanol, to obtain the desired N, Nr-bis- (3-iodopropiôxiyl piperazine as a white crystalline solid, melting at 107-108 C.
On analysis, the product contains 6.39% nitrogen, against 6.23% for the calculated value * EXAMPLE 4
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N, N'-bis- (3-metha.nesulfoloxroionylahterzine
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A mixture is brought to reflux
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10 g (0.028 mole) of N, N ', bia- (3-bromopropionyl) piperazine and 16.4 g (0.081 mole) of silver methanesulphonate in 73 ml of dry acetic nitrile; The operation is continued for 22.5 hours to complete the reaction. The silver bromide formed is removed by filtration and the filtrate evaporated to dryness. The residue is extracted several times with boiling ohloroform.
The extracts are evaporated and the residue obtained is recrystallized from aqueous ethanol in order to obtain the desired product in the form of a white crystalline product, melting at 175-177 C. On analysis, the product contains 7.30% of nitrogen, very close to the calculated value of 7.25 nitrogen.
In a similar way to that! which is described in Example 4, the N, N! - bis- (3-bromopropionyl) piperazine can be reacted with the silver salt of ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, or butanesulfonic acid,
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in order to obtain the corresponding NIN'-bis- (3-ethanesulfonyloxy. propionyl) piperazine, N, N'-bis- (3-propanesulfonyloay-propionyl) piperazine or NpN! -bïs- (3-butaneaulfonyl-oxypropionyl) piperazinep respectively