<Desc/Clms Page number 1>
Dérivés substitués de la pipérazine et procédé de préparation
La présente invention vise à la préparation de nouveaux composés répondant à la i formules
EMI1.1
dans laquelle chaque X représente le chlore, le brome, l'iode ou le radical OSO2R, dans lequel R est un radi-
<Desc/Clms Page number 2>
cal alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone in- clus. Ces composés sont des solides cristallins blancs, solubles dans la plupart des solvants'organiques, mais pratiquement insolubles dans l'eau. Ils se sont montres d'un grand intérêt pour la réduction de la moelle des os et la suppression des granulocytes.
Dans des essaie, représentatifs, on a obtenu d'excellents résultats par administration orale ou injection intrapéritonéale d'une dose de 5 mg/kg ou plus de N,N'-bis-(3-bromo- propionyl)pipérazine à des chiens ayant dans le sang un excès de granulocytes.
Les nouveaux composés, dans lesquels X est un halogène, peuvent facilement être préparés par réaction d'une proportion moléculaire de pipérazine avec deux proportions moléculaires d'un chlorure de 3-halogénopropionyle en présence d'un accepteur d'HCl tel que la triéthylamine ou la pipé- razine elle-même* La réaction démarre en général à température ambiante, mais, comme elle est exothermi- ' que, la température peut mdhter jusqutà 50 C pendant la réaction.
Pour effectuer la réaction, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, la pipérazine dissou- te dans un solvant organique inerte approprié, tel que' le chloroforme ou un produit identique, à une solution du chlorure de 3-halogénopropionyle dans le benzène ou un autre solvant organique inerte; on'laisse la réac- tion exothermique produite se poursuivre jusqu'à ce que la température cesse de s'élever. Lorsque la réaction est achevée, le produit solide qui se forme est lavé à l'eau afin d'éliminer le chlorhydrate de
<Desc/Clms Page number 3>
pipérazine du milieu de réaction. La bis-(3-halogéno- propionyl)-pipérazine recherchée est ensuite recris- tallisée dans un solvant approprié, tel que l'éthanol, afin d'obtenir un solide cristallin blanc.
Les composés dans lesquels X est un radical alcoylsulfonate peuvent être préparés de manière convenable par réaction d'une proportion
EMI3.1
moléculaire d'une N,Ni-bis-(3-halogénopropîonyl) pipérazine avec au moins deux proportions moléculaires du sel d'argent d'un alcoylsulfonate à bas poids mo- léculaire. On effectue la réaction en portant au reflux dans le nitrile acétique, pendant une durée suffisante pour compléter la réaction, le mélange de réactifs: L'halogénure d'argent formé dans la réaction est ensuite éliminé par filtration et le filtrat évaporé à siccité. Le résidu est extrait avec un solvant or- ganique approprié, tel que le chloroforme, et les extraits évaporés à siècle.
Par recristallisation du résidu sec dans un solvant organique approprié, tel qu'un mélange eau-alcool, on obtient le produit recherché sous forme de solide cristallin blanc.
Dans un autre procédé, le com- posé dans lequel X est l'iode peut être préparé par réaction d'une proportion moléculaire de N,N'-bis- (3-bromopropionyl)pipérazine avec au moins deux pro- portions moléculaires d'un iodure de métal alcalin' de préférence l'iodure de sodium, en milieu acétoni- : que. On effectue la réaction par addition progressive sous agitation d'une solution acétonique de l'iodure à une solution acétonique du dérivé de la pipérazine.
<Desc/Clms Page number 4>
On porte ensuite le mélange au reflux pour compléter la réaction. Le bromure de métal alcalin formé dans la réaction est ensuite éliminé par filtration et le filtrat évaporé afin d'obtenir le produit recherché comme résidu, qui est recristallisé dans l'éthanol ou un autre solvant appropriée
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1
EMI4.1
N,N*-bis-(3-bromo'propionyl)'piérazine
EMI4.2
On ajoute goutte à goutte, sous agitation, à une solution de 17,2g (0,1Q mole) de chlorure de 3-bromopropionyle dans 100 ml de ben- zène anhydre, une solution de 8,6 g (0,10 mole) de pipérazine anhydre dans 20 ml de chloroforme sec, en 30 minutes au total. La température s'élève spontané... ment à 4520 pendant l'addition* On poursuit l'agita- . tion 'pendant 1 heure après l'arrêt de la montée de température. On filtre alors le mélange réactionnel afin d'éliminer le chlorhydrate de pipérazine qui s'est formé.
On évapore le filtrat à siccité et l'on recristallise le résidu dans l'éthanol afin d'obtenir la N,N'-bis-(3-bromopropionyl)pipérazine sous forme de solide cristallin blanc, fondant à 103-104 C.
L'identité du produit est confirmée par analyse élé- men@aire.
<Desc/Clms Page number 5>
EXEMPLE 2
EMI5.1
N.N'-bia-(3hloroopionyl,).pipérazine
Ce composé est préparé da la manière décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure de 3-bromopropionyle par le chlorure de 3-chloropropionyle. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux, le produit est un solide cristallin blanc qui fond à 104-106 C. L'analyse élémentaire donne des résultats qui correspondent aux valeurs théoriques.
EXEMPLE
EMI5.2
rT-bis-(3-iodotropionvliniérazine
On ajoute, par portions et sous agitation, une solution de 7, 12 g (0,02 mole) de
EMI5.3
N,N -bis-(3 bromopropion,pl)pipéraz3.ne dans 25 ml @'acétore à 6,75 g (0,04 mole) d'iodure de sodium. dissous dans 50 ml d'acétone. Le mélange est porté au reflux pendant 1 heure, puis filtré afin d'éliminer le bromure de sodium formé dans la réaction. Le filtrat est évaporé à siccité et le résidu recristallisé dans
EMI5.4
l'éthanol, afin d'obtenir la N,Nr-bis-(3-iodopropiôxiyl pipérazine désirée à l'état de solide cristallin blanc, fondant à 107-108 C.
A l'analyse, le produit contient 6,39% d'azote, contre 6,23% pour la valeur calculée* EXEMPLE 4
EMI5.5
N ,N'-bïs-(3-métha.nesulfoloxroionylahtérzine
EMI5.6
<Desc/Clms Page number 6>
On porte au reflux un mélange
EMI6.1
de 10 g (0,028 mole) de N,N'..bia-(3-bromopropionyl) pipérazine et 16,4 g (0,081 mole) de méthanesulfonate d'argent dans 73 ml de nitrile acétique sec; l'opéra- tion est poursuivie pendant 22,5 heures pour achever la réaction. Le bromure d'argent formé est élimina par filtration et le filtrat évaporé à siccité* Le résidu est extrait plusieurs fois aveo du ohloroforme bouillant.
Les extraits sont évaporés et le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol aqueux afin d'obtenir le produit recherché sous forme de produit cristallin blanc, fondant à 175-177 C. A l'analyse, le produit contient 7,30% d'azote, chiffre très voi- sin de la valeur calculée de 7,25 d'azote.
D'une manière similaire à celle! qui est décrite dans l'exemple 4, on peut faire réagir la N,N!.-bis-(3-bromopropionyl)pipérazine avec le sel d'argent de l'acide éthanesulfonique, de l'acide propanesulfonique, ou de l'acide butanesulfonique,
EMI6.2
afin d'obtenir les NIN'-bis-(3-éthanesulfonyloxy. propionyl)pipérazine, N,N'-bis-(3-propanesulfonyloay- propionyl)pipérazine ou NpN!-bïs-(3-butaneaulfonyl- oxypropionyl)pipérazinep correspondant respectivement