Procédé de préparation de dérivés halogénés de l'acide benzoïque
La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'acides 2,4,6-tri-iodobenzoïques de formule générale :
EMI1.1
dans laquelle R est un radical acyle.
Les substances obtenues par le procédé selon l'invention peuvent tre utilisées comme agents de contraste dans le diagnostic aux rayons X. Etant moins toxiques que les agents connus, elles sont particulièrement intéressantes pour les injections intraveineuses en urographie et dans d'autres procédés radiographiques.
L'application de composés halogénés en tant qu'agents de contraste en radiographie est connue, mais les substances antérieurement appliquées à cette fin présentent certains inconvénients. Indépendamment de l'opacité sélective recherchée de certaines parties du corps, ils exercent parfois certaines actions indési- rables sur les malades. De plus, nombre de ces substances possèdent une toxicité appré- ciable qui en rend l'usage difficile et conduit à des résultats qui ne sont pas entièrement satisfaisants. On a donc effectué des recherches suivies en vue de la découverte d'un milieu opaque aux rayons X mais n'ayant, par ailleurs, sensiblement pas d'effet sur le corps humain.
La titulaire a trouvé que les acides 3,5-diacylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïques sont sensi-blement moins toxiques que les composés analogues connus jusqu'ici. En raison de la solubilité dans 1'eau et de la toxicité remarquablement faible de ces composés acylés, ils sont particulièrement indiqués pour les injections intravasculaires.
Ces acides 3,5-diacylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïques sont préparés en procédant d'abord à l'ioduration de l'acide 3, 5-diaminobenzoïque par exemple à l'aide d'un léger excès de monochlorure d'iode, de manière à former l'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque. La réaction est effectuée de préférence à la température ambiante. L'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque ainsi obtenu est ensuite acylé, par exemple à l'aide d'anhydrides ou d'halogénures d'acides.
Les préparations propres aux injections intravasculaires en vue de la radiographie se préparent en dissolvant les acides préparés selon le procédé de l'invention avec une quantité équimoléculaire d'une base telle qu'un hydroxyde ou un carbonate d'un métal inoffensif pour l'organisme humain ou d'une base organique. Les sels des métaux alcalins, en particulier, sont très solubles dans 1'eau et particulièrement propres à la préparation de solutions injectables stériles. Pour l'introduction dans d'autres parties du corps, il peut tre plus commode de disperser ou de dissoudre l'agent de contraste pour rayons X dans un milieu huileux, dans ce cas un ester de l'acide peut convenir mieux que l'acide lui-mme ou ses sels.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1
L'acide de départ a été préparé comme suit :
Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un tube d'arrivée de gaz, on introduit 84,9 g (0,4 mol) d'acide 3,5-dinitrobenzoïque, 300 cc d'alcool et 500 cc d'eau et 12 g de catalyseur à 5 O/o de palladium sur charbon actif délayé à l'aide d'eau avant addition. On commence par purger le ballon à l'aide d'hydrogène, puis on poursuit l'addition d'hydrogène sous agitation énergique. Au cours de la réaction, la tempé- rature monte lentement à 600 C, puis est maintenue à 55-600 C par refroidissement du ballon à l'aide d'un bain d'eau. La réaction est terminée en trois heures et l'absorption d'hydrogène est alors de 53,7 litres (2 mols).
On chauffe le mélange réactionnel au reflux et on filtre. On obtient par refroidissement de longues aiguilles-brunes d'acide 3,5-diaminobenzoïque monohydraté qui se séparent. Poids : 47,4 g après séchage à 700 C, soit 69,5 ouzo du rendement théorique. Les cristaux fondent en se décomposant à 232-2350 C.
On dissout 6 g d'acide 3,5-diaminobenzoïque monohydraté (0,0353 mol) ainsi obtenu dans 10 cc d'acide chlorhydrique concentré en solution dans 250 cc d'eau, sous agitation énergique. On ajoute à cette solution une solution de monochlorure d'iode (20,1 g, 0,124 mol, dans 21 cc d'acide chlorhydrique concentré) en agitant vigoureusement. Il se forme immédiatement un précipité jaune vif qui passe en quelques minutes à l'état de cristaux gris clair.
Après agitation du mélange pendant quinze minutes, le titrage d'un échantillon d'un centimètre cube de la liqueur surnageante indique que 0,89 g (0,0055 mol) de monochlorure d'iode n'a pas réagi. On filtre la bouillie et on lave à 1'eau le gâteau du filtre. On dissout le produit humide, qui pèse 20,2 g, dans 75 cc d'alcool chaud, on le traite au moyen de 1 g de charbon de bois activé et on filtre. On étend le filtrat chaud à l'aide de 75 cc environ d'eau chaude jusqu'à formation d'un ; l'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque se sépare alors sous forme de longues aiguilles brunes. On en obtient, après filtration et séchage, 17 g (91 /0 du rendement théorique).
Ce composé noircit à 115-1200 C et se dé- compose à 157-1600 C.
On dissout le produit brut dans 50 cc d'alcool chaud. On traite la solution ainsi obtenue au moyen de charbon de bois activé, on filtre et, par addition d'eau chaude (50 cc) au filtrat, l'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque purifié se sépare sous forme d'aiguilles brun clair. Après filtration et séchage sur une plaque poreuse à la température ambiante, on en obtient 15 grammes.
Calculé pour C,-H513N 02 : équivalent de neutralisation, 530 ; I = 71,9. Trouvé : équivalent de neutralisation, 537 ; l= 69,03.
On dissout 2,5 g de cet acide 3,5-diamino2,4,6-tri-iodobenzoïque dans une quantité équivalente (4,7 cc) d'hydroxyde de sodium N et on évapore la solution ainsi obtenue à siccité dans un exsiccateur à vide. On obtient 2,5 g (96 O/o du rendement théorique) de cristaux brun clair de 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoate de sodium. La solubilité du 3,5-diamino2,4,6-tri-iodobenzoate de sodium est de 284 g dans 100 cc d'eau ou 139 g pour 100 cc de solution à 250 C. La densité de la solution aqueuse saturée est de 1,885 à 250 C.
On recouvre 1,6 g d'acide 3,5-diamino2,4,6-tri-iodobenzoïque au moyen de 5 cc d'anhydride acétique et on ajoute une goutte d'acide sulfurique concentré. La réaction commence immédiatement. On fait tourner le mélange réactionnel en le chauffant doucement au bain de vapeur pendant quinze minutes. On sépare par filtration les cristaux beige clair d'acide 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri-iodobenzoique, on les lave au moyen de 2 cc d'anhydride acétique, on les place dans 10 cc d'eau contenant une trace d'acide chlorhydrique étendu, on les y laisse séjourner une heure, puis on filtre et on sèche. Le rendement en cristaux beige clair d'acide 3,5-diacétylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque est de 1,6 g (86 O/o du rendement théorique).
Calculé pour CllH913N304 : équivalent de neutralisation, 614. Trouvé : équivalent de neutralisation, 621.
Pour purifier la substance obtenue, on dissout 15 g d'acide 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri iodobenzoïque brut en cristaux brun clair dans environ 25 cc d'hydroxyde de sodium N et on règle le pH de la solution à 8. On tiédit cette solution, on la traite au moyen de charbon activé et on filtre. On ajoute au filtrat une solution de chlorure d'ammonium (2 g dans 15 cc d'eau), ce qui provoque peu après la précipitation du sel d'ammonium de l'acide 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque sous forme de cristaux très fins et presque blancs qui se séparent très lentement par filtration.
La totalité des impuretés colorées reste pratiquement dans la liqueur-mère. Le gâteau de filtre dense du sel d'ammonium est dissous dans 150 cc d'eau chaude. On traite la solution brun clair ainsi obtenue au moyen de charbon de bois activé et on filtre. On obtient ainsi une solution presque incolore. L'acidification au moyen d'acide chlorhydrique concentré provoque rapidement la formation d'un précipité volumineux d'aiguilles blanches d'acide 3,5-di acétylamino-2, 4,6-tri-iodobenzoïque. Après filtration et séchage à 700 C, le produit pèse 10,5 g. Le chauffage du composé le fait virer au brun à 270-2800 C, puis au noir à 3200 C, mais il ne fond ni ne se décompose au-dessous de 340O C.
Calculé pour CllH913N904 : équivalent de neutralisation, 614 ; 1 = 62. Trouvé : équivalent de neutralisation, 616 ; 1 = 58,55.
Pour obtenir le sel de sodium, on dissout 2 g d'acide 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque dans une quantité équivalente (3,26 cc) d'hydroxyde de sodium N. On obtient une solution limpide légèrement jaune qui, après évaporation dans un exsiccateur sous vide, donne 2 g de 3,5-diacétylamino2,4,6-tri-iodobenzoate de sodium sous forme de cristaux blancs (97 /o du rendement théorique). La solubilité du sel de sodium est de 71,6 g/100 cc d'eau, ou 55,7 g/100 cc de solution à 250 C. La densité d'une solution aqueuse saturée est de 1,336 à 250 C.
Exemple 2
On agite 53 g (0,1 mol) d'acide 3,5-diamino-2, 4,6-tri-iodobenzoïque obtenu selon 1'exemple 1 avec 125 cc d'anhydride propionique et on ajoute une petite quantité (1,5 cc) d'acide sulfurique. Il se dégage immédiatement de la chaleur et le chauffage au bain de vapeur avec agitation du mélange fait virer la couleur du brun foncé au gris. On chauffe ainsi le mélange et on l'agite pendant vingt minutes, puis on le refroidit au bain de glace. On sépare par filtration l'acide 3,5-dipropionylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque brut et on le lave au moyen d'anhydride propionique. Quand le gâ- teau de filtre est presque sec, on l'agite pendant une heure dans 400 cc d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique étendu.
On sépare par filtration le produit solide et on le dissout dans 200 cc d'hydroxyde de sodium N.
On règle à 8 le pH de cette solution du sel de sodium de l'acide 3,5-dipropionylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque, puis additionne la solution de 8 g de chlorure d'ammonium dans 60 cc d'eau. Le grattage du ballon contenant la solution provoque la précipitation du sel d'ammonium de l'acide 3,5-dipropionylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque sous forme d'un solide beige clair. On refroidit le mélange pendant seize heures dans un réfrigérateur et on le filtre.
On dissout le gâteau de filtre dans un minimum d'eau chaude, on traite la solution au moyen de charbon de bois activé et on filtre. L'acidi- fication du filtrat au moyen d'acide chlorhydrique concentré provoque la séparation de l'acide 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoique sous forme d'un solide presque blanc.
On le recueille par filtration et on le mélange avec les produits provenant de deux opérations précédentes. On purifie de nouveau le mélange des acides comme ci-dessus, puis on dissout le sel d'ammonium pur dans le minimum d'eau chaude, on traite la solution au moyen de charbon de bois activé et on filtre. L'addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré provoque la séparation de l'acide 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque pur sous forme d'un solide cristallisé blanc. Ce composé noircit à 2800 C, mais ne fond pas au-dessous de 3400 C. Rendement : 53,6 g.
Calculé pour Cl3Hl3I3N20, : équivalent de neutralisation, 642, 01 ; I = 59,31. Trouvé : équivalent de neutralisation, 640 ; 1 = 58,8.
Pour obtenir le sel sodique, on dissout 2 g d'acide 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque dans une quantité équivalente (3,11 cc) d'hydroxyde de sodium N. On éva- pore cette solution dans un exsiccateur sous vide et l'on recueille le sel de sodium de l'acide 3,5- dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque.
La solubilité du sel de sodium est de 78,6 g/ 100 cc d'eau, soit 57,4 g/100 cc de solution, à 250 C. La densité de la solution saturée est de 1,303 à 250 C.
Exemple 3
On agite 53 g d'acide 3,5-diamino-2,4,6 tri-iodobenzoïque (0,1 mol) obtenu selon 1'exemple 2 avec 150 cc d'anhydride butyrique et on ajoute une petite quantité (1,5 cc) d'acide sulfurique concentré. Il se dégage de la chaleur et la couleur du mélange vire du brun foncé au gris. On agite et on chauffe au bain de vapeur pendant une demi-heure, puis on refroidit au bain de glace. On sépare par filtration l'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque brut. Quand il est presque sec, on l'agite pendant une heure dans 400 cc d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique étendu. On filtre le produit solide, on le lave à. l'eau, puis on le dissout dans 200 cc d'hydroxyde de sodium N.
On traite cette solution du sel de sodium de l'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque au moyen de charbon de bois activé, puis on filtre. On acidifie la solution ainsi obtenue au moyen d'acide chlorhydrique, ce qui provoque la séparation de l'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri iodobenzoïque sous forme d'un solide beige clair. On sépare l'acide par filtration et on le fait recristauiser au sein d'un mélange d'alcool et d'eau. On mélange les 40 g d'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque recristallisé, humide et de couleur crème, avec les produits provenant. de deux opérations précé- dentes. On soumet le mélange des acides à une nouvelle purification en passant par le sel d'ammonium comme il est dit dans 1'exemple 2.
On recueille le sel d'ammonium de l'acide 3,5dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque sous forme d'un solide de couleur crème clair. On le dissout dans un minimum d'eau chaude, on le traite à l'aide de charbon de bois activé et on filtre. L'acidification du filtrat au moyen d'acide chlorhydrique concentré provoque la séparation de l'acide 3,5-dibutyrylamino-2,4,6 tri-iodobenzoique sous forme d'un solide cris taRis6 blanc qui noircit à 2900 C, mais ne fond pas au-dessous de 340 C. Rendement : 66,4 g.
Calculé pour Cl5Hl7I3N204 : équivalent de neutralisation, 670, 07 ; 1 = 56,82. Trouvé : équivalent de neutralisation, 670,01 ; I = 56,3.
Pour obtenir le sel sodique de cet acide, on opère de la mme manière que dans les exemples 1 et 2.
Exemple 4
On délaye 53 g (0,1 mol) d'acide 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoique obtenu selon 1'exemple 1, avec 80 cc d'anhydride n-valérique et 50 cc de benzène. L'addition d'une petite quantité (1,5 cc) d'acide sulfurique concentré, avec agitation, provoque un dégagement de chaleur et la couleur de la bouillie vire du brun foncé au gris foncé. On agite la bouillie et on la chauffe doucement au bain de vapeur pendant quinze minutes, puis on refroidit au bain de glace. On sépare par filtration l'acide 3,5 divalérylamino-2, 4,6-tri-iodobenzoïque. On laisse reposer une heure le produit au sein de 400 cc d'eau contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique étendu, puis on filtre et on lave à l'eau.
On dissout le solide gris clair ainsi obtenu dans 150 cc d'hydroxyde de sodium N et on traite la solution ainsi obtenue de sel de sodium de l'acide 3,5-di valérylamino-2, 4,6-tri-iodobenzoïque au moyen de charbon de bois activé, puis on filtre. On ajoute au filtrat une solution de 8 g de chlorure d'ammonium dans 60 cc d'eau et le sel d'ammonium de l'acide'3, 5-divalérylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque se sépare immédiatement sous forme d'un solide de couleur beige.
On sépare ce sel par filtration, on le dissout dans un minimum d'eau chaude, on le traite à l'aide de charbon de bois activé et on filtre la solution. L'acidification du filtrat au moyen d'acide chlorhydrique provoque la séparation de l'acide 3,5-divalérylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque sous forme d'un précipité volumi- neux d'aiguilles beige clair. On recueille par filtration le précipité et on le fait recristalliser au sein d'un mélange par parties égales d'alcool et d'eau. On mélange le produit ainsi obtenu avec 12 g d'acide provenant d'une opération précédente, puis on purifie à deux reprises en passant par le sel d'ammonium comme il est dit dans 1'exemple 2.
On dissout le sel d'ammonium purifié de 1'acide 3,5-divalérylamino2,4,6-tri-iodobenzoïque dans 1'eau. chaude, on le traite à l'aide de charbon de bois activé et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique.
On obtient ainsi 41 g d'acide 3,5-divalérylamino-2,4,6-tri-iodobenzoique pur après séchage à 100o C pendant cinq heures. Calculé pour Cl7H2lI3N204 : équivalent de neutralisation, 698,12 ; I = 54,5. Trouvé : équivalent de neutralisation, 680 ; 1 = 53.
On a déterminé les toxicités de ces composés administrés par voie intraveineuse en solution aqueuse, à l'état de sel sodique, sur la souris blanche mâle. Les injections sont effectuées dans la veine caudale latérale, à la main, à une vitesse déterminée de 0,05 cc en dix secondes. Les toxicités sont exprimées en dose léthale (50 /o de mortalité), dans les conditions d'essai.
Dose léthale, 50 /o
Acides mg/kg poids vif 3,5-diacétylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque 12 000 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque 20 000 environ 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque. > 10 000 3,5-divalérylamino-2,4,6-tri-iodobenzoïque > 3 000
Process for the preparation of halogenated derivatives of benzoic acid
The present invention relates to a process for the manufacture of 2,4,6-tri-iodobenzoic acids of general formula:
EMI1.1
in which R is an acyl radical.
The substances obtained by the method according to the invention can be used as contrast agents in X-ray diagnosis. Being less toxic than the known agents, they are particularly advantageous for intravenous injections in urography and in other radiographic methods.
The application of halogenated compounds as contrast agents in radiography is known, but the substances previously applied for this purpose have certain drawbacks. Independently of the desired selective opacity of certain parts of the body, they sometimes exert certain undesirable effects on patients. In addition, many of these substances possess appreciable toxicity which makes their use difficult and leads to results which are not entirely satisfactory. Continuous research has therefore been carried out with a view to the discovery of a medium opaque to X-rays but having, moreover, substantially no effect on the human body.
The licensee has found that 3,5-diacylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acids are significantly less toxic than analogous compounds known heretofore. Due to the water solubility and remarkably low toxicity of these acyl compounds, they are particularly indicated for intravascular injections.
These 3,5-diacylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acids are prepared by first carrying out the iodination of 3, 5-diaminobenzoic acid, for example using a slight excess of monochloride of iodine, so as to form 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid. The reaction is preferably carried out at room temperature. The 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid thus obtained is then acylated, for example using anhydrides or acid halides.
Preparations specific to intravascular injections for radiography are prepared by dissolving the acids prepared according to the process of the invention with an equimolecular amount of a base such as a hydroxide or a carbonate of a metal harmless to the organism human or an organic basis. The alkali metal salts, in particular, are very soluble in water and particularly suitable for the preparation of sterile injectable solutions. For introduction into other parts of the body, it may be more convenient to disperse or dissolve the X-ray contrast agent in an oily medium, in which case an acid ester may be more suitable than acid itself or its salts.
The following examples illustrate the present invention.
Example 1
The starting acid was prepared as follows:
84.9 g (0.4 mol) of 3,5-dinitrobenzoic acid, 300 cc, are introduced into a three-necked flask fitted with a stirrer, a thermometer and a gas inlet tube. of alcohol and 500 cc of water and 12 g of catalyst at 5 O / o of palladium on activated carbon diluted with water before addition. The flask is first purged with hydrogen, then the addition of hydrogen is continued with vigorous stirring. During the reaction, the temperature slowly rises to 600 ° C. and is then maintained at 55-600 ° C. by cooling the flask using a water bath. The reaction is complete in three hours and the hydrogen absorption is then 53.7 liters (2 mols).
The reaction mixture is heated to reflux and filtered. Long brown needles of 3,5-diaminobenzoic acid monohydrate are obtained by cooling which separate. Weight: 47.4 g after drying at 700 C, or 69.5 ouzo of the theoretical yield. Crystals melt and decompose at 232-2350 C.
6 g of 3,5-diaminobenzoic acid monohydrate (0.0353 mol) thus obtained are dissolved in 10 cc of concentrated hydrochloric acid dissolved in 250 cc of water, with vigorous stirring. To this solution is added a solution of iodine monochloride (20.1 g, 0.124 mol, in 21 cc of concentrated hydrochloric acid) with vigorous stirring. A bright yellow precipitate immediately forms which passes in a few minutes to the state of light gray crystals.
After stirring the mixture for fifteen minutes, titration of a one cubic centimeter sample of the supernatant liquor indicates that 0.89 g (0.0055 mol) of iodine monochloride has not reacted. The slurry is filtered and the filter cake washed with water. The wet product, which weighs 20.2 g, is dissolved in 75 cc of hot alcohol, treated with 1 g of activated charcoal and filtered. The hot filtrate is spread with about 75 cc of hot water until a; 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid then separates in the form of long brown needles. 17 g (91/0 of the theoretical yield) are obtained therefrom after filtration and drying.
This compound turns black at 115-1200 C and decomposes at 157-1600 C.
The crude product is dissolved in 50 cc of hot alcohol. The solution thus obtained is treated with activated charcoal, filtered and, by adding hot water (50 cc) to the filtrate, the purified 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid. separates in the form of light brown needles. After filtration and drying on a porous plate at room temperature, 15 grams are obtained.
Calculated for C, -H513N 02: neutralization equivalent, 530; I = 71.9. Found: neutralization equivalent, 537; l = 69.03.
2.5 g of this 3,5-diamino2,4,6-tri-iodobenzoic acid are dissolved in an equivalent amount (4.7 cc) of N sodium hydroxide and the solution thus obtained is evaporated to dryness in a desiccator. empty. 2.5 g (96 O / o of the theoretical yield) of light brown crystals of sodium 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoate are obtained. The solubility of sodium 3,5-diamino2,4,6-tri-iodobenzoate is 284 g in 100 cc of water or 139 g per 100 cc of solution at 250 C. The density of the saturated aqueous solution is 1.885 at 250 C.
1.6 g of 3,5-diamino2,4,6-tri-iodobenzoic acid are covered with 5 cc of acetic anhydride and a drop of concentrated sulfuric acid is added. The reaction begins immediately. The reaction mixture is swirled by gently heating it in a steam bath for fifteen minutes. The light beige crystals of 3,5-diacetylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid are separated by filtration, washed with 2 cc of acetic anhydride, placed in 10 cc of water containing a trace of extended hydrochloric acid, they are left to stay there for an hour, then filtered and dried. The yield of light beige crystals of 3,5-diacetylamino2,4,6-tri-iodobenzoic acid is 1.6 g (86 O / o of the theoretical yield).
Calculated for C11H913N304: neutralization equivalent, 614. Found: neutralization equivalent, 621.
To purify the obtained substance, 15 g of crude 3,5-diacetylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid in light brown crystals are dissolved in about 25 cc of N sodium hydroxide and the pH of the solution is adjusted. to 8. This solution is warmed, treated with activated carbon and filtered. A solution of ammonium chloride (2 g in 15 cc of water) was added to the filtrate, which soon after caused precipitation of the ammonium salt of 3,5-diacetylamino-2,4,6- acid. tri-iodobenzoic acid in the form of very fine, almost white crystals which separate very slowly by filtration.
Almost all of the colored impurities remain in the mother liquor. The dense filter cake of ammonium salt is dissolved in 150 cc of hot water. The light brown solution thus obtained is treated with activated charcoal and filtered. An almost colorless solution is thus obtained. Acidification with concentrated hydrochloric acid rapidly causes the formation of a large white needle precipitate of 3,5-di-acetylamino-2, 4,6-tri-iodobenzoic acid. After filtration and drying at 700 ° C., the product weighs 10.5 g. Heating the compound causes it to turn brown at 270-2800 C, then black at 3200 C, but it neither melts nor decomposes below 340O C.
Calculated for C11H913N904: neutralization equivalent, 614; 1 = 62. Found: neutralization equivalent, 616; 1 = 58.55.
To obtain the sodium salt, 2 g of 3,5-diacetylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid are dissolved in an equivalent amount (3.26 cc) of N sodium hydroxide. A solution is obtained. limpid slightly yellow which, after evaporation in a desiccator under vacuum, gives 2 g of sodium 3,5-diacetylamino2,4,6-tri-iodobenzoate in the form of white crystals (97% of the theoretical yield). The solubility of the sodium salt is 71.6 g / 100 cc of water, or 55.7 g / 100 cc of solution at 250 C. The density of a saturated aqueous solution is 1.336 at 250 C.
Example 2
53 g (0.1 mol) of 3,5-diamino-2, 4,6-tri-iodobenzoic acid obtained according to Example 1 are stirred with 125 cc of propionic anhydride and a small amount (1, 5 cc) sulfuric acid. Heat is immediately given off, and heating in a steam bath with stirring of the mixture causes the color to turn from dark brown to gray. The mixture is thus heated and stirred for twenty minutes, then cooled in an ice bath. The crude 3,5-dipropionylamino2,4,6-tri-iodobenzoic acid is filtered off and washed with propionic anhydride. When the filter cake is almost dry, it is stirred for one hour in 400 cc of water containing a few drops of extended hydrochloric acid.
The solid product is filtered off and dissolved in 200 cc of N sodium hydroxide.
The pH of this solution of the sodium salt of 3,5-dipropionylamino2,4,6-tri-iodobenzoic acid is adjusted to 8, then the solution of 8 g of ammonium chloride in 60 cc of water is added. Scraping of the flask containing the solution precipitates the ammonium salt of 3,5-dipropionylamino2,4,6-tri-iodobenzoic acid as a light beige solid. The mixture is cooled for sixteen hours in a refrigerator and filtered.
The filter cake is dissolved in a minimum of hot water, the solution is treated with activated charcoal and filtered. Acidification of the filtrate with concentrated hydrochloric acid results in the separation of 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid as an almost white solid.
It is collected by filtration and mixed with the products from two previous operations. The mixture of acids is further purified as above, then the pure ammonium salt is dissolved in the minimum of hot water, the solution is treated with activated charcoal and filtered. The addition of a few drops of concentrated hydrochloric acid causes the separation of pure 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid in the form of a white crystalline solid. This compound darkens at 2800 C, but does not melt below 3400 C. Yield: 53.6 g.
Calculated for Cl3H13I3N2O,: neutralization equivalent, 642.01; I = 59.31. Found: neutralization equivalent, 640; 1 = 58.8.
To obtain the sodium salt, 2 g of 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid are dissolved in an equivalent amount (3.11 cc) of N sodium hydroxide. This is evaporated off. solution in a vacuum desiccator and the sodium salt of 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid is collected.
The solubility of the sodium salt is 78.6 g / 100 cc of water, or 57.4 g / 100 cc of solution, at 250 C. The density of the saturated solution is 1.303 at 250 C.
Example 3
53 g of 3,5-diamino-2,4,6 tri-iodobenzoic acid (0.1 mol) obtained according to Example 2 are stirred with 150 cc of butyric anhydride and a small amount (1.5 cc) concentrated sulfuric acid. It is given off from heat and the color of the mixture turns from dark brown to gray. Stir and heat in a steam bath for half an hour, then cool in an ice bath. The crude 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid is filtered off. When it is almost dry, it is stirred for an hour in 400 cc of water containing a few drops of extended hydrochloric acid. The solid product is filtered off, washed with. water, then dissolved in 200 cc of N sodium hydroxide.
This solution of the sodium salt of 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid is treated with activated charcoal and then filtered. The solution thus obtained is acidified by means of hydrochloric acid, which causes the separation of 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid in the form of a light beige solid. The acid is separated by filtration and it is recrystallized from a mixture of alcohol and water. The 40 g of recrystallized, moist, cream-colored 3,5-dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid are mixed with the products obtained. of two previous operations. The mixture of acids is subjected to a further purification passing through the ammonium salt as described in Example 2.
The ammonium salt of 3,5dibutyrylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid is collected as a light cream colored solid. It is dissolved in a minimum of hot water, treated with activated charcoal and filtered. Acidification of the filtrate with concentrated hydrochloric acid results in the separation of 3,5-dibutyrylamino-2,4,6 tri-iodobenzoic acid in the form of a cris taRis6 white solid which darkens at 2900 C, but does not melts not below 340 C. Yield: 66.4 g.
Calculated for C15H17I3N2O4: neutralization equivalent, 670.07; 1 = 56.82. Found: neutralization equivalent, 670.01; I = 56.3.
To obtain the sodium salt of this acid, the procedure is the same as in Examples 1 and 2.
Example 4
53 g (0.1 mol) of 3,5-diamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid obtained according to Example 1 are diluted with 80 cc of n-valeric anhydride and 50 cc of benzene. The addition of a small amount (1.5 cc) of concentrated sulfuric acid, with stirring, causes heat to be given off and the color of the slurry turns from dark brown to dark gray. The slurry is stirred and gently heated in a steam bath for fifteen minutes, then cooled in an ice bath. 3,5 divalerylamino-2, 4,6-tri-iodobenzoic acid is filtered off. The product is left to stand for one hour in 400 cc of water containing a few drops of extended hydrochloric acid, then filtered and washed with water.
The light gray solid thus obtained is dissolved in 150 cc of N sodium hydroxide and the solution thus obtained of sodium salt of 3,5-di-valerylamino-2, 4,6-tri-iodobenzoic acid is treated with of activated charcoal, then filtered. A solution of 8 g of ammonium chloride in 60 cc of water is added to the filtrate and the ammonium salt of 3, 5-divalerylamino2,4,6-tri-iodobenzoic acid immediately separates out as 'a beige solid.
This salt is separated by filtration, dissolved in a minimum of hot water, treated with activated charcoal and the solution filtered. Acidification of the filtrate with hydrochloric acid results in the separation of 3,5-divalerylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid as a voluminous light beige needle precipitate. The precipitate is collected by filtration and is recrystallized from a mixture of equal parts of alcohol and water. The product thus obtained is mixed with 12 g of acid from a previous operation, then it is purified twice by passing through the ammonium salt as described in Example 2.
The purified ammonium salt of 3,5-divalerylamino2,4,6-tri-iodobenzoic acid is dissolved in water. hot, it is treated with activated charcoal and acidified with hydrochloric acid.
In this way 41 g of pure 3,5-divalerylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid are obtained after drying at 100 ° C. for five hours. Calculated for Cl7H21I3N2O4: neutralization equivalent, 698.12; I = 54.5. Found: neutralization equivalent, 680; 1 = 53.
The toxicities of these compounds administered intravenously in aqueous solution, as sodium salt, were determined in male white mice. Injections are made into the lateral tail vein, by hand, at a determined rate of 0.05 cc in ten seconds. The toxicities are expressed as a lethal dose (50% mortality), under the test conditions.
Lethal dose, 50 / o
Acids mg / kg bodyweight 3,5-diacetylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic 12,000 3,5-dipropionylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic 20,000 approximately 3,5-dibutyrylamino-2,4 , 6-tri-iodobenzoic acid. > 10,000 3,5-divalerylamino-2,4,6-tri-iodobenzoic acid> 3,000