FR2643077A1 - New nonionic iodinated compounds and contrast agents containing them - Google Patents

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Abstract

The invention relates to new nonionic compounds of formula: These compounds can be used as contrast agents.

Description

La présente invention concerne des composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. The present invention relates to compounds useful in contrast media for radiography.

On utilise depuis longtemps comme produits de contraste des composés iodobenzéniques présentant
sur le noyau benzénique plusieurs atomes diode en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants. Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'administration des composés chez l'homme et les animaux. Ces substituants sont dune manière générale choisis, d'une part, pour conférer aux'com- posés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'ad- ministration de ces composés en solution aqueuse et, d'autre part. pour conférer à ces composés une tolérance suffisante par 1 organisme humain.Iodobenzene compounds having a long history of
on the benzene ring several diode atoms in general 3 iodine atoms per benzene ring, and various other substituents. These other substituents are pharmacologically acceptable groups that allow the administration of the compounds in humans and animals. These substituents are generally chosen, on the one hand, to give the compounds a sufficient water solubility for the administration of these compounds in aqueous solution and, on the other hand. to give these compounds sufficient tolerance by 1 human organism.

A cet effet, on a proposé des structures non-ioniques, c est-å-dire des dérivés iodobenzéniques possédant des substituants non-ioniques,
Ainsi. dans le brevet FR-A-2 053 037. on a proposé des composés carbamoyl iodobenzéniques contenant au total au moins un groupe N-hydroxy alcoyle et au moins deux groupes hydroxy.For this purpose, non-ionic structures, i.e., iodobenzene derivatives having nonionic substituents, have been proposed,
So. in FR-A-2 053 037. carbamoyl iodobenzene compounds containing a total of at least one N-hydroxy-alkyl group and at least two hydroxyl groups have been proposed.

Un composé illustrant cette classe est le métrizamide qui s'avère etre toutefois dune stabilité limitée. A compound illustrating this class is metrizamide, which, however, appears to be of limited stability.

La présente invention vise à fournir de nouveaux composés non-ioniques qui soient bien tolérés par l'organisme humain. très stables en solution aqueuse. qui présentent une forte solubilité dans l'eau et qui en solution aqueuse présentent une faible viscosité. The present invention aims to provide novel nonionic compounds that are well tolerated by the human body. very stable in aqueous solution. which have a high solubility in water and which in aqueous solution have a low viscosity.

A cet effet. la présente invention a pour objet des composés de formule

Figure img00020001

dans laquelle R1 représente un groupe de formule
Figure img00020002
For this purpose. The subject of the present invention is compounds of formula
Figure img00020001

in which R1 represents a group of formula
Figure img00020002

R5 représentant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxy alkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4
R6 représentant un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en C1-C4. un groupe hydroxyalkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4, ou un groupe de formule

Figure img00020003
R5 represents a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 hydroxyalkyl group or a C1-C4 polyhydroxyalkyl group
R6 representing a hydrogen atom. a C1-C4 alkyl group. a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group or a C 1 -C 4 polyhydroxyalkyl group, or a group of formula
Figure img00020003

R7 représentant un groupe hydroxyalkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4
R8 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle en C1-C4
R2 représente un groupe hydroxyalkyle en C 1-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. et
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle n C1-C4, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4 à l'exclusion du composé de formule dans laquelle R = -CO-NH-CH2-CH2 OH, R2 = -CH2 -CH2-CH2OK. R3 = H
R4 = - CH2-CHOH,CH20H qui fait l'objet de la demande non publiée FR-88 UT 369.R7 representing a C1-C4 hydroxyalkyl group or a C1-C4 polyhydroxyalkyl group
R8 representing a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group
R2 represents a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group or a C 1 -C 4 polyhydroxyalkyl group;
R3 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group. and
R4 represents a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 hydroxyalkyl group or a C1-C4 polyhydroxyalkyl group, with the exception of the compound of formula in which R = -CO-NH-CH2- CH 2 OH, R 2 = -CH 2 -CH 2 -CH 2 OK. R3 = H
R4 = - CH2-CHOH, CH20H which is the subject of the unpublished application FR-88 UT 369.

Dans la présente invention on désigne par groupe polyhydroxyalkyle un groupe polyhydroxyalkyle linéaire ou ramifie. In the present invention, the term "polyhydroxyalkyl group" denotes a linear or branched polyhydroxyalkyl group.

Un groupe préféré de composés de formule I est celui constitué par les composés de type diamino symétriques' c' est-à-dire les composés de formule

Figure img00030001
A preferred group of compounds of formula I is that consisting of symmetrical diamino compounds, i.e. compounds of formula
Figure img00030001

Les composés de formule I peuvent être préparés de manière classique notamment par des réactions d'acylation et/ou d'alkylation à partir de composés connus. The compounds of formula I may be prepared in a conventional manner, in particular by acylation and / or alkylation reactions starting from known compounds.

Ainsi les composés de type diaminosymétriques (composés de formule II) peuvent être préparés par
a) acylation d'un composé diamino de formule

Figure img00030002
Thus diaminosymmetric compounds (compounds of formula II) can be prepared by
a) acylation of a diamino compound of formula
Figure img00030002

R2' représentant un groupe R2 dont les groupes hydroxy ont été protégés. avec un chlorure d'acide de formule
RCOCl IV dans laquelle R représente
CH2-OH un groupe CH dont les groupes hydroxy sont
CH2-OH protégés,
b) éventuellement alkylation du compose obtenu avec un réactif d'alkylation de formule
R' 4Z V dans laquelle R' 4 a la signification donnée precédem- ment a l'exception de l'hydrogêne et Z représente un groupe labile tel qu'un atome de chlore, de brome ou d iode,
c) déprotection.R2 'representing a group R2 whose hydroxy groups have been protected. with an acid chloride of formula
RCOCl IV in which R represents
CH2-OH a CH group whose hydroxyl groups are
CH2-OH protected,
b) optionally alkylation of the compound obtained with an alkylation reagent of formula
R '4Z V wherein R' 4 has the meaning given above with the exception of hydrogen and Z represents a leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom,
c) deprotection.

Des composés de formule III sont décrits dans la demande française FR-A-2 614 299. Compounds of formula III are described in French Application FR-A-2,614,299.

Les autres composés de formule III peuvent être prépares de maniere analogue à partir notamment d'un 3.5-dinitrobenzoate d'alkyle de formule

Figure img00040001

dans laquelle R est un groupe alkyle en C 1-C4 tel qu'un groupe méthyle. The other compounds of formula III may be prepared in an analogous manner starting from, in particular, an alkyl 3,5-dinitrobenzoate of formula
Figure img00040001

wherein R is a C 1 -C 4 alkyl group such as a methyl group.

Les composé diamino dissymétriques peuvent être préparés également à partir d'un composé de fàr- mule VI par
a) réaction avec une amine de formule

Figure img00050001

de façon à obtenir une composé de formule
Figure img00050002
The asymmetric diamino compounds can also be prepared from a compound of formula VI by
a) reaction with an amine of formula
Figure img00050001

to obtain a compound of formula
Figure img00050002

b) réduction par le sulfure d'ammonium de façon à obtenir un composé de formule

Figure img00050003
b) reduction with ammonium sulphide so as to obtain a compound of formula
Figure img00050003

c} acylation du composé de formule IX par un chlorure d'acide de formule RCOCl (IV) de façon à obtenir une composé de formule

Figure img00050004
c) acylation of the compound of formula IX with an acid chloride of formula RCOCl (IV) so as to obtain a compound of formula
Figure img00050004

d > réduction et iodation du composé de formule X de façon à obtenir un composé de formule

Figure img00060001
d> reduction and iodination of the compound of formula X so as to obtain a compound of formula
Figure img00060001

e) éventuellement alkylation d'un composé de formule XI avec un réactif d'alkylation de formule V de façon à obtenir un composé de formule

Figure img00060002
e) optionally alkylating a compound of formula XI with an alkylating reagent of formula V so as to obtain a compound of formula
Figure img00060002

f > déprotection du composé de formule XII
g) acylation du composé déprotégé obtenu avec un chlorure d'acide de formule
Cl-CO-R5 XIII de façon à obtenir un composé de formule

Figure img00060003

les étapes f et g pouvant etre inversées, et éventuellement
h) alkylation pour obtenir un composé de formule I. dans laquelle R-6 est autre que l'hydrogène.deprotection of the compound of formula XII
g) acylation of the deprotected compound obtained with an acid chloride of formula
C1-CO-R5 XIII so as to obtain a compound of formula
Figure img00060003

steps f and g can be reversed, and possibly
h) alkylation to obtain a compound of formula I wherein R-6 is other than hydrogen.

Les composés de type isophtaliques symétriques (composés de formule I dans laquelle

Figure img00070001

R2 > peuvent étre préparés par
a) acylation d'une amine de formule
Figure img00070002

avec un chlorure d'acide de formule RCOCl (IV), de façon à obtenir un composé de formule
Figure img00070003

bt réaction sur le composé de formule XVI d'une amine de formule
Figure img00070004

(VII) de façon à obtenir un composé de formule
Figure img00070005

puis éventuellement soit
c) alkylation du composé de formule XVII avec un réactif d'alkylation de formule R' 4Z tel que défini précédemment et finalement
d > élimination des groupes protecteurs du groupe -CHOCH20H)2 2 soit
e) élimination des groupes protecteurs du groupe -CH(CH20H)2 et éventuellement
f) alkylation d'un composé déprotégé avec un réactif d'alkylation R' 4Z. The symmetrical isophthalic compounds (compounds of formula I in which
Figure img00070001

R2> can be prepared by
a) acylation of an amine of formula
Figure img00070002

with an acid chloride of formula RCOCl (IV), so as to obtain a compound of formula
Figure img00070003

bt reaction on the compound of formula XVI of an amine of formula
Figure img00070004

(VII) so as to obtain a compound of formula
Figure img00070005

then eventually
c) alkylation of the compound of formula XVII with an alkylation reagent of formula R '4Z as defined above and finally
d> elimination of the protective groups of the -CHOCH20H group) 2 2
e) elimination of the protecting groups of the group -CH (CH 2 OH) 2 and optionally
f) alkylation of a deprotected compound with an alkylation reagent R '4Z.

Les composés de type isophtaliques dissymétriques (composés de formule I dans laquelle R1

Figure img00080001

avec R7tR2 et/ou R R3) peuvent être préparé par
a) acylation d'une amine de formule
Figure img00080002

avec un chlorure d'acide de formule RCOCl.The asymmetric isophthalic compounds (compounds of formula I in which R1
Figure img00080001

with R7tR2 and / or R3) can be prepared by
a) acylation of an amine of formula
Figure img00080002

with an acid chloride of formula RCOCl.

b) éventuellement alkylation avec un réactif d'alkylation de formule R'4Z et
c) élimination des groupes protecteurs du groupe -CH-(CH20Hl2
Les composés de formule XVII I peuvent etre obtenus comme decrit dans EP-O 015 867.b) optionally alkylation with an alkylation reagent of formula R'4Z and
c) elimination of the protective groups of the group -CH- (CH 2 OH)
The compounds of formula XVII I can be obtained as described in EP-0 015 867.

La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule I;
Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques.The present invention also relates to contrast products which comprise at least one compound of formula I;
These contrast agents are used in humans and animals for radiological purposes.

La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés. The preferred pharmaceutical form of the contrast products according to the invention consists of aqueous solutions of the compounds.

Les solutions aqueuses contiennent généralement un total de 5 à 1009 de composés pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml. Aqueous solutions generally contain a total of 5 to 1009 compounds per 100 ml and the injectable amount of such solutions may vary generally from 1 to 1000 ml.

Ces compositions peuvent être administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés. Ainsi elles peuvent être administrées par voie entérale ou parentérale (voie intraveineuse, intraartérielle. opacification des cavités) et en particulier dans l'espace sous-arachnoidien. These compositions may be administered by any of the methods conventionally used for iodinated nonionic contrast media. Thus, they can be administered enterally or parenterally (intravenously, intraarterially, opacification of cavities) and in particular in the subarachnoid space.

On donnera ci-apres un exemple de composition selon la présente invention. An example of a composition according to the present invention will be given below.

ComDosition
Composé de l'exemple t 65 g
Eau pour préparation injectable
asp 100 ml
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I.ComDosition
Composed of the example t 65 g
Water for injection
asp 100 ml
The following examples illustrate the preparation of compounds of formula I.

EXEMPLE 1 - Préparation du 5-vcolamido 3-t3-hvdroxv-2-(hvdrovméthvl)-N-(2.3 dihvdroxvDroDvl) DroDionamidoJ2.4.6-triiodo-N-hvdroXvethvl benzamide
a) Préparation du 3.5-dinîtro-N-(2-hvdroxv- *thvl)benzamide
7509 (3,32 moles) de 3.5 dinitro benzoate de methyle sont mis en suspension dans 2 litres de metha- nol en présence de 222.79 (3,65 moles) d'éthanolamine.EXAMPLE 1 - Preparation of 5-vcolamido 3-t3-hydroxy-2- (hvdro-methyl) -N- (2,3-dihydroxydro) triadioamido] 2,4,6-triiodo-N-hydroxy-benzyl benzamide
a) Preparation of 3,5-dinitroin-N- (2-hydroxyethyl) benzamide
7509 (3.32 moles) of methyl 3,5 dinitro benzoate are suspended in 2 liters of methanol in the presence of 222.79 (3.65 moles) of ethanolamine.

Le mélange réactionnel est laissé 48 heures en reflux
jusqu'à disparition de l'ester. Aprés 4 heures à tem
pérature ambiante. le produit cristallisé est filtré.The reaction mixture is left for 48 hours under reflux.
until disappearance of the ester. After 4 hours at tem
room temperature. the crystallized product is filtered.

lavé avec 500 cm de chlorure de méthylène, puis séché
à l'étuve à 60'C sous vide pendant 4 heures. Ce pro
cédé permet de récupérer 7189 de produit avec un rendement de 857.. washed with 500 cm of methylene chloride, then dried
in an oven at 60 ° C under vacuum for 4 hours. This pro
yielded 7189 of product with a yield of 857 ..

Point de fusion 140 C. Melting point 140 C.

CCM (toluène/méthyléthyl cétone/acide formique (60/25 /25) Rf : 0,5. TLC (toluene / methyl ethyl ketone / formic acid (60/25/25) Rf: 0.5.

b) Préparation du 3-nitro-5-amino-N-(2-hvdroxvéthyl)benzamide
A une suspension de 25,59 (0,1 mole) de 3.5dinitro-N-(2-hydroxyethyl)benzamide dans 135 cm d eau, sont additionnés à 70 C, 12,259 (0.18 mole) de sulfure d'ammonium. A la fin de l'addition le milieu d'abord homogéne reprécipite après 1/2 heure à 70'C. b) Preparation of 3-nitro-5-amino-N- (2-hydroxyethyl) benzamide
To a suspension of 25.59 (0.1 moles) of 3,5-dinitro-N- (2-hydroxyethyl) benzamide in 135 cm 3 of water are added at 70 ° C, 12.259 (0.18 moles) of ammonium sulfide. At the end of the addition, the first homogenous medium is reprecipitated after 1/2 hour at 70.degree.

On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et prolonge l'agitation durant 2 heures. Le précipité est filtré, lavé au méthanol (70 cm ) puis séché à l'étuve (60 C). The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirring is continued for 2 hours. The precipitate is filtered, washed with methanol (70 cm) and then dried in an oven (60 C).

Masse obtenue 15,19 - Rendement 677. Mass obtained 15.19 - Yield 677.

CCM (toluéne/méthyléthyl cétone/acide formique 60/25/25). Rf : 0.3.TLC (toluene / methyl ethyl ketone / formic acid 60/25/25). Rf: 0.3.

RMN du 1H (DMSO) : 3,4 ppm (massif; 4H,CH2 aliphati ques); *,65 ppm (massif, H échangeables au D20, NH2): 5.9 ppm (singulet, H échangeable D20, OH); 7,4 - 7,7 ppm (2 multiplets; 3H, protons aromatiques). 8.6 ppm (massif, 1H. NH).1 H NMR (DMSO): 3.4 ppm (solid, 4H, aliphatic CH 2); *, 65 ppm (bulk, H exchangeable with D20, NH2): 5.9 ppm (singlet, exchangeable H D20, OH); 7.4 - 7.7 ppm (2 multiplets, 3H, aromatic protons). 8.6 ppm (solid, 1H, NH).

c) Préparation du 3-nitro-5-t2-isoproovl 1.3-dioxanne-5-carboxamido] N-hvdroxvéthvl benzamide
40g (0.177 mole) de 3-nitro-5-amino-N-(2-hy
3 droxyéthyl)benzamide sont dissous dans 400 cm de
DMAC. L addition en présence de triéthylamine (54.6 cm ) de 74,9g (0,389 mole) du chlorure de l'acide 2- isopropyl-1,3-dioxanne-5-carboxylique produit un net effet thermique.c) Preparation of 3-nitro-5-t-isopropanol-1,3-dioxane-5-carboxamido] N-hydroxy-methyl benzamide
40 g (0.177 moles) of 3-nitro-5-amino-N- (2-hy
3 droxyethyl) benzamide are dissolved in 400 cm of
DMAC. The addition in the presence of triethylamine (54.6 cm) of 74.9 g (0.389 mol) of 2-isopropyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid chloride produced a clear thermal effect.

Le milieu réactionnel est maintenu 18 heures sous argon à température ambiante, Le milieu est filtré et le filtrat dilué avec de l'eau est extrait par de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est traité par du carbonate de potassium (129) dans 300 cm de méthanol. Après 48 heures d'agitation à température ambiante. le milieu est concentré puis est extrait par de l'acétate d'éthyle. Le produit brut obtenu après traitement est recristallisé dans un mélange éther/acetate d'éthyle 80/20.  The reaction medium is kept under argon for 18 hours at room temperature. The medium is filtered and the filtrate diluted with water is extracted with ethyl acetate. The residue obtained after evaporation of the solvent is treated with potassium carbonate (129) in 300 cm 3 of methanol. After stirring for 48 hours at room temperature. the medium is concentrated and is then extracted with ethyl acetate. The crude product obtained after treatment is recrystallized from an 80/20 ether / ethyl acetate mixture.

37,89 de produit sont isolés avec un rendement de 56. 37.89 of product are isolated with a yield of 56.

CCM (acétate d'éthyle Rf : 0,48).TLC (ethyl acetate Rf 0.48).

HPLC Hypersil C8 Sp 15 cm.HPLC Hypersil C8 Sp 15 cm.

Tampon pour NaH2 PO4 0,01 M 50%
MeOH 50Z
Pureté : 94Z. Buffer for NaH2 PO4 0.01 M 50%
MeOH 50Z
Purity: 94Z.

d) Préaration de 5-amino-3[2-isoDroDvl-1.3- dioxanne-5-carboxamido2 2 4.6-triiodo-N-hvdroxvethvl benzamide
Une solution méthanolique (1,41 > de 409 de 3-nitro-5-L2-isopropyl-1,3-dioxanne-5-carboxamidoa Nhydroxyéthyl benzamide est agitee sous atmosphère d'hydrogène (5.105 Pa) durant 5 heures à 50 C et en présence de 49 de charbon palladié. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le composé résultant est mis en suspension dans 950 cm d'eau. Le milieu s'homogénéise par addition de 20 cm d'acide chlorhydrique 2N. 63
3 cm de chlorure d'iode (à 707 en iode) sont ensuite introduits goutte à goutte sous forte agitation.Après 24 heures à température ambiante, le précipité est filtré, claire à l'eau, repris dans l'éther.d) Pretreatment of 5-amino-3 [2-isoDroDv] -1,3-dioxane-5-carboxamido [2] [4,6-triiodo-N-hydroxy] benzyl] benzamide
A methanolic solution (1.41> of 409 of 3-nitro-5-L-isopropyl-1,3-dioxane-5-carboxamido Nhydroxyethyl benzamide is stirred under an atmosphere of hydrogen (5 × 10 5 Pa) for 5 hours at 50 ° C. and in the presence of 49 of palladium-carbon The catalyst is then removed by filtration and the filtrate evaporated under reduced pressure The resulting compound is suspended in 950 cm 3 of water The mixture is homogenized by the addition of 20 cm 3 of acid hydrochloric acid 2N, 63
3 cm of iodine chloride (707 iodine) are then introduced dropwise with vigorous stirring.After 24 hours at room temperature, the precipitate is filtered, clear with water, taken up in ether.

Après séchage on obtient 329 de produit soit un rendement de 427. After drying, 329 of product is obtained, ie a yield of 427.

CCM (dichlorométhane/méthanol 90/10 > Rf : 0,8.TLC (dichloromethane / methanol 90/10> Rf: 0.8.

e) Préparation de 5-amino-3[-N-(2,3 dihvdroxypropyl)-2-isopropyl-1,3-dioxanne-5-carboxamido]-2. e) Preparation of 5-amino-3 [-N- (2,3-dihydroxypropyl) -2-isopropyl-1,3-dioxane-5-carboxamido] -2.

4 6-triiodo-N-hvdroxvéthvl benzamide
A une solution du composé obtenu en d) (209 0,027 mole) dans un mélange éthylène glycol-diméthyl formamide v/v (160 ml) sont ajoutés goutte à goutte 84 cm de méthylate de sodium 4N (0,337 mole). Le milieu est porté à 60'C durant 1/2 heure, et à cette méme 3 température sont additionnés 36,1 cm de 1-chloro-2,3 -propanediol (0,432 mole). Le milieu réactionnel est maintenu 60 heures à 60'C sous azote. Les sels minéraux sont éliminés par filtration. L'éthylène glycol et le DMF sont évaporés sous vide.Le produit brut résultant est purifié sur silice silanisée (élution eau puis eau/méthanol 50/50). 16.5g de produit sont isolés. Rendement : 767. 4-triiodo-N-hydroxyethyl benzamide
To a solution of the compound obtained in d) (209 0.027 mol) in an ethylene glycol-dimethyl formamide v / v mixture (160 ml) is added dropwise 84 cm 4N sodium methoxide (0.337 mole). The medium is brought to 60 ° C. for 1/2 hour, and at the same temperature 36.1 cm 3-chloro-2,3-propanediol (0.432 mol) are added. The reaction medium is maintained 60 hours at 60 ° C. under nitrogen. The mineral salts are removed by filtration. The ethylene glycol and the DMF are evaporated under vacuum. The resulting crude product is purified on silanized silica (elution of water then water / methanol 50/50). 16.5g of product are isolated. Yield: 767.

CCM (dichlorométhane/méthanol 80/20). Rf : 0,8.TLC (80/20 dichloromethane / methanol). Rf: 0.8.

f) Préparation du 5-amino 3-t3-hvdroxv-2(hv- droxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)propionamido7- 2.4 ,6-triido-N-hvdroxvéthvl benzamide
16g (0,02 mole) du produit obtenu en e) sont
3 déprotégés en présence de 80 cm d'acide chlorhydrique ION, 48 heures à température ambiante. Après neutralisation e,t évaporation sous pression réduite, le résidu est précipité dans un mélange méthanol-ether (9/1), filtré puis purifie par HPLC (RP 18 (solution eau puis eau/méthanol 90/10).f) Preparation of 5-amino-3-t3-hydroxy-2 (hydroxy-methyl) -N- (2,3-dihydroxypropyl) propionamido-2,4,6-triido-N-hydroxyethylbenzamide
16 g (0.02 mole) of the product obtained in e) are
3 deprotected in the presence of 80 cm Ionic hydrochloric acid, 48 hours at room temperature. After neutralization and evaporation under reduced pressure, the residue is precipitated in a methanol-ether mixture (9/1), filtered and then purified by HPLC (RP 18 (water solution then water / methanol 90/10).

4g de produit sont isolés avec un rendement total
(déprotection. purification) de 307. 4g of product are isolated with a total yield
(deprotection, purification) of 307.

CCM (dichlorométhane/méthanol 80/20). Rf : 0.25.TLC (80/20 dichloromethane / methanol). Rf: 0.25.

HPLC Hypersil Ca Sp 1-5 cm.HPLC Hypersil Ca Sp 1-5 cm.

Tampon pour NaH2 PO4 0,01M 90X
MeOH 107
Pureté : 977. Buffer for NaH2 PO4 0.01M 90X
MeOH 107
Purity: 977.

g > Préparation du 5-N-alvéolamido-3-[3- hydroxy-2(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl) pronionamido]-2,4,6-triiodo-N-hydroxyéthyl benzamide
5,59 de chlorure de l'acide glycolique
O-acétylé (0.04 mole) sont additionnés, goutte à goutte à température ambiante, à une solution de 39 du composé obtenu à l'étape f (0,004 mole) dans 30 cm de
DMAC anhydre. Le milieu réactionnel est port à 40'C pendant 12 heures, puis versé sur 250 cm d'eau glacée. Le précipite obtenu est filtré puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après traitement puis évaporation, le produit obtenu dissous dans 50 cm de méthanol est déprotége en présence de 10cm3 de soude 1N. La solution est maintenue sous agitation pendant 24 heures à température ambiante puis déminéralisée par passages successifs sur résines H+ (IRN77) et OH (IRN78).Preparation of 5-N-alveolamido-3- [3-hydroxy-2 (hydroxymethyl) -N- (2,3-dihydroxypropyl) pronionamido] -2,4,6-triiodo-N-hydroxyethylbenzamide
5.59 glycolic acid chloride
O-acetylated (0.04 mol) are added, dropwise at room temperature, to a solution of 39 of the compound obtained in step f (0.004 mol) in 30 cm of
DMAC anhydrous. The reaction medium is brought to 40 ° C. for 12 hours and then poured onto 250 cm 3 of ice-cold water. The precipitate obtained is filtered and then extracted with ethyl acetate. After treatment and then evaporation, the product obtained dissolved in 50 cm of methanol is deprotected in the presence of 10 cm3 of 1N sodium hydroxide. The solution is stirred for 24 hours at room temperature and then demineralized by successive passes over resins H + (IRN77) and OH (IRN78).

Aprés évaporation à sec le résidu est repris par l'éther éthylique, filtré puis séché. After evaporation to dryness, the residue is taken up in ethyl ether, filtered and dried.

masse obtenue 1,5g. Rendement global : 47Z. mass obtained 1.5 g. Overall yield: 47Z.

Pureté en iode : 997. Purity in iodine: 997.

CCM (acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque 60/40/1). TLC (ethyl acetate / methanol / ammonia 60/40/1).

Rf : 0,25.Rf: 0.25.

HPLC Hypersil C8 5 15cm.HPLC Hypersil C8 5 15cm.

Tampon pour NaH2PO4 0.01 M 907
Me OH 107
Pureté : 987. Buffer for NaH2PO4 0.01 M 907
Me OH 107
Purity: 987.

EXEMPLE 2 - PreDaration du 3.5-bisf3-hvdro-
xv-2-hvdroxvméthvl propionamido)- 2,4,6-triiodo-N-(2.-
3-dihvdroxvproovl > benzamide
a > Préparation du 3-5-diamino-2.4.6-triiodo
N-(2.3-diacétoxypropyl) benzamide
301 ,5g (0,5 mole1 de 3.5-diamino-N-(2,3-dihydroxypro-
pyl) benzamide sont mis en suspension dans 11 de pyridine anhydre refroidie vers 15'C. Après ajout de 2450 ml d'anhydride acétique, la solution est agitée 18h à
température ambiante puis versée sur de l'eau acidulée. Aprés extraction à l'acétate d'éthyle, séchage de la phase organique et évaporation, on obtient 2709 de produit avec un rendement de 78,5%.EXAMPLE 2 - Preparation of 3.5-bisf3-hydroxy
xv-2-hydroxypropylpropionamido) - 2,4,6-triiodo-N- (2.-
3-dihvdroxvproovl> benzamide
a> Preparation of 3-5-diamino-2.4.6-triiodo
N- (2,3-diacetoxypropyl) benzamide
301.5 g (0.5 mole) of 3,5-diamino-N- (2,3-dihydroxypropyl)
pyl) benzamide are suspended in 11 of anhydrous pyridine cooled to 15 ° C. After addition of 2450 ml of acetic anhydride, the solution is stirred for 18 hours at
room temperature then poured on acidulated water. After extraction with ethyl acetate, drying of the organic phase and evaporation, 2709 of product are obtained with a yield of 78.5%.

Pureté en iode : 98,3Z
CCM toluéne/Méthyléthylcétone/HCOOH 60/25/35. Rf 0,70.Iodine purity: 98.3Z
TLC toluene / Methyl ethyl ketone / HCOOH 60/25/35. Rf 0.70.

b) Préparation du 3.5-bis(2-isopropyl-1 .3- dioxanne-5 carboxamido)-2,4,6-triiodo-N(2,3-diacétoxy-
Droovl) benzamide
114,5 g (0,166 mole) du composé obtenu en a) sont dissous dans 350 ml de DMAC anhydre. L'addition de 1289 (0,66 m) du chlorure de l'acide 2-isopropyl1,3-dioxanne-5 carboxylique s'effectue à O'C. Après une nuit d'agitation la masse réactionnelle est versée sur un mélange glace-eau. Le précipité est filtré, claircé à l'eau puis séché sous vide à 50-C. Le composé est obtenu avec une pureté HPLC de 65Z (Hypersyl C8 5u 15 cm NaH2PO4 0,01M 40. Me OH 60).b) Preparation of 3,5-bis (2-isopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido) -2,4,6-triiodo-N (2,3-diacetoxy)
Droovl) benzamide
114.5 g (0.166 mol) of the compound obtained in a) are dissolved in 350 ml of anhydrous DMAC. 1289 (0.66 m) of 2-isopropyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid chloride is added at 0 ° C. After stirring overnight, the reaction mass is poured onto an ice-water mixture. The precipitate is filtered, clarified with water and then dried under vacuum at 50 ° C. The compound is obtained with a HPLC purity of 65Z (Hypersyl C8 5u 15 cm NaH2PO4 0.01M 40. Me OH 60).

c) Préparation du 3,5-bis(2-isopropvl 1.3dioxanne-5 carboxamido)-2.4.6-triiodo-N(2.3-dihvdroxv-
DroDvl) benzamide
1759 du composé obtenu en b) en suspension dans 2,51 de méthanol sont agités à température ambiante en présence de 459 de carbonate de potassium, une nuit. Après évaporation de la masse réactionnelle le produit cristallise dans l'eau. Après filtration et séchage les cristaux obtenus avec 85Z de rendement sont engagés directement dans l'étape suivante.c) Preparation of 3,5-bis (2-isopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido) -2,4,6-triiodo-N (2,3-dihydroxyl)
DroDvl) benzamide
1759 of the compound obtained in b) in suspension in 2.51 of methanol are stirred at room temperature in the presence of 459 of potassium carbonate, overnight. After evaporation of the reaction mass the product crystallizes in water. After filtration and drying, the crystals obtained with 85% yield are directly involved in the next step.

d) Préoaration du 3.5-bis(3-hvdroxv-2-hvdroxvméthvl orooionamido)-2.4.6-triiodo-N-(2,3-dihydroxy Dronvl) benzamide
Le composé obtenu en c) est dissous dans 21 de HClSN à 50 C. Après 18h d'agitation, la suspension obtenue est filtrée. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu repris dans l'isopropanol.d) Preparation of 3,5-bis (3-hydroxy-2-hydroxypropylmethylaminoamido) -2,4,6-triiodo-N- (2,3-dihydroxy-dronyl) benzamide
The compound obtained in c) is dissolved in 21 of HClSN at 50 ° C. After stirring for 18 h, the suspension obtained is filtered. The filtrate is concentrated under vacuum and the residue taken up in isopropanol.

108 g de produit cristallisé sont obtenus en 2 jets avec un rendement de 94X. 108 g of crystallized product are obtained in 2 streams with a yield of 94X.

CCM SiO2 Butanol 60, eau 25, CH3COOH 11 : RF : 0,2.TLC SiO2 butanol 60, water 25, CH3COOH 11: RF: 0.2.

Le produit est purifié par HPLC préparative sur SiO2
RP18 15,25 P éluant eau pure avec un rendement de 477. The product is purified by preparative HPLC on SiO 2
RP18 15.25 Pure water eluent with a yield of 477.

Pureté en iode 99.67.. Purity in iodine 99.67 ..

Pureté HPLC 99,1X (Hypersyl C8 Sp 15cm NaH2PO4 0,01M 95, MeOH 5).Purity 99.1X HPLC (Hypersyl C8 Sp 15cm NaH2PO4 0.01M 95, MeOH 5).

RMN 1H 200 MHz (DMSO)
8,5 ppm (m.îH échangeable avec D2O, O-CONH)
9,9 ppm (t,2H échangeable D2 O O-NH-CO)
4.6 ppm (m,6H échangeable, OH)
3-4 ppm (m,13H,CH)
2,7 ppm (m,2H,NH-CH2). 1H NMR 200 MHz (DMSO)
8.5 ppm (m.HH exchangeable with D2O, O-CONH)
9.9 ppm (t, 2H exchangeable D 2 O O-NH-CO)
4.6 ppm (m, 6H exchangeable, OH)
3-4 ppm (m, 13H, CH)
2.7 ppm (m, 2H, NH-CH 2).

Claims (6)

REVENDICATIONS 1. Composés de formule1. Compounds of formula
Figure img00160001
Figure img00160001
 dans laquelle R, représente un groupe de formule in which R, represents a group of formula
Figure img00160002
Figure img00160002
Figure img00160003
Figure img00160003
 R6 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4. un groupe hydroxyalkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4, ou un groupe de formuleR6 represents a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group. a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group or a C 1 -C 4 polyhydroxyalkyl group, or a group of formula R5 représentant un groupe alkyle en C1 -C4, un groupe hydroxy alkyle en C-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1 -C4, R5 represents a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 hydroxyalkyl group or a C1-C4 polyhydroxyalkyl group, R4 = - CH2-CHOH,CH2OH. R4 = - CH2-CHOH, CH2OH. R1 = -CO-NH-CH2-CH2CH, R2 = -CH2-CH2OH, R3 = HR1 = -CO-NH-CH2-CH2CH, R2 = -CH2-CH2OH, R3 = H R4 représente un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4 à l'exclusion du composé de formule dans laquelleR4 represents a hydrogen atom. a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 hydroxyalkyl group or a C1-C4 polyhydroxyalkyl group, excluding the compound of the formula wherein R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C4, etR3 represents a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group, and R2 représente un groupe hydroxyalkyle en C1-C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4,R2 represents a C1-C4 hydroxyalkyl group or a C1-C4 polyhydroxyalkyl group, R7 représentant un groupe hydroxyalkyle en C1 -C4 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C4 Rg représentant un atome d hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4R7 represents a C1-C4 hydroxyalkyl group or a C1-C4 polyhydroxyalkyl group Rg representing a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group 2. Composés selon la revend ation 1 de formule 2. Compounds according to claim 1 of formula
Figure img00170001
Figure img00170001
 dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1.  wherein R2, R3 and R4 have the meanings given in claim 1. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le 5-glycolamido-3-[3-hydroxy-2-thydroxymethyl)-N- (2,3-dihydroxy-propyl)propionamido2-2,4,6-triiodo-N- hydroxyéthyl benzamide. A compound according to claim 1 which is 5-glycolamido-3- [3-hydroxy-2-thydroxymethyl) -N- (2,3-dihydroxypropyl) propionamido2-2,4,6-triiodo-N-hydroxyethyl. benzamide. 4. Composé selon la revendication 1 qui est le 3,5-bis(3-hydroxy-2-hydroxymethyl propionamido 2,4.  A compound according to claim 1 which is 3,5-bis (3-hydroxy-2-hydroxymethyl) propionamido 2,4. 6-triiodo-N- (2. 3-dihydroxypropyl) benzamide. 6-triiodo-N- (2,3-dihydroxypropyl) benzamide. 5. Produit de contraste caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 5. Contrast product characterized in that it contains at least one compound according to any one of claims 1 to 4. 6. Produit de contraste selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du ou des composés.  6. Contrast medium according to claim 5, characterized in that it consists of an aqueous solution of the compound (s).
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