**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse du 1 -(4-isopropylthiophényl)-2-n-octyl- aminopropanol, et de ses sels, caractérisé en ce qu'on soumet une amine de formule
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à une diazotation de manière à obtenir le sel de diazonium correspondant, de formule
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et à ce qu'on soumet ce sel à l'action d'isopropylmercaptan iC3H,SH en milieu basique et qu'on transforme le composé obtenu dans le cas échéant dans un sel correspondant.
2. Procédé de synthèse du l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropanol, et de ses sels, caractérisé en ce qu'on soumet une amine de formule XI comme indiquée à la revendication I à une diazotation de maniére à obtenir le sel de diazonium correspondant, de formule XII comme indiquée à la revendication 1 et à ce qu'on soumet ce sel à l'action d'acide sulfhydrique jusqu'à obtenir le 1-(4mercaptophényl)-2-n-octylaminopropanol de formule
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suivi d'une alkylation pour introduire le groupement isopropyle et qu'on transforme le composé obtenu dans le cas échéant dans un sel correspondant.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on soumet le l-(4mercaptophényD-2-n-octylaminopropanol à une alkylation par du propène en milieu acide.
4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on soumet le 1-(4-mercaptophényl)-2-n-octylaminopropanol à une alkylation par un composé répondant à la formule iC3H,X, dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyle ou mésyle.
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de diazonium du 1-(4-aminophényl)-2-n-octylaminopropanol est traité par de l'isopropylmercaptan en milieu basique pour donner l'aminoalcool susdit.
6. Procédé de synthèse d'un ester du l-(4-isopropylthiophényl)- 2-n-octylaminopropanol, caractérisé en ce que l'on estérifie le composé obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 ou 5.
7. Procédé de synthèse d'un ester du 1-(4-isopropylthiophényl)- 2-n-octylaminopropanol, caractérisé en ce que l'on estérifie le composé obtenu par le procédé selon l'une des revendications 2 à 4.
La présente invention a pour objet des procédés de synthèse du 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-propanol (suloctidil) représenté par la formule I,
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et de ses sels comme définis dans les revendications 1 et 2 et les procédés de synthèse de ses esters comme définis dans les revendications 6 et 7.
Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon les procédés usuels, en leur base libre ou en sels avec d'autres acides.
Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, I'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carbocycliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoique, anthranilique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténique, toluénesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique,
glucuronique. Des exemples d'esters sont les esters d'acide acétique, propionique, cyclohexanecarboxylique, cyclopentanecarboxylique, pivalique, tertiobutylacétique, cyclohexaneacétique, alkoxyphénylacétique et 2-méthyl-propionique.
Les procédés suivant l'invention sont illustrés dans la suite:
Procédé A:
Selon cette façon de procéder, le 1-(4-mercaptophényl)-2-n- octylaminopropanol de formule V, obtenu par diazotation du dérivé aminé correspondant et traitement du sel de diazonium avec de l'acide sulfhydrique, est alkylé selon le schéma suivant:
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Dans le produit VI, X représente un groupe qui donne facile
ment lieu à des réactions de substitution comme, par exemple, les
groupements tosyle ou mésyle ou les halogènes comme le chlore, le
brome et l'iode.
Classiquement, la réaction se fait dans l'eau ou dans un solvant
organique inerte tel que les solvants chlorés comme le chloroforme
ou le dichlorométhane, les hydrocarbures tels que le benzène, le
toluène ou l'éther de pétrole, les cétones comme l'acétone ou la mé
thyléthylcétone. Avantageusement, une base organique ou minérale
est introduite dans le mélange réactionnel. La base peut ainsi être de
l'hydroxyde de sodium ou de potassium, de la triéthylamine, de la
pyridine ou encore de la N-diméthylaniline. Cette réaction peut éga
lement se dérouler en présence d'un catalyseur de transfert de phase
comme, par exemple, I'hydroxyde de tétra-n-butylammonium. Selon les réactifs engagés, la température sera comprise entre la tempéra
ture ambiante et la température de reflux du solvant choisi.
Une variante de ce procédé consiste à mettre en réaction le 1-(4
mercaptophényl)-2-n-octylaminopropanol V avec le propéne VII
selon le schéma:
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D'une façon générale, un excès d'oléfine est mis en présence d'acide fort comme, par exemple, I'acide sulfurique à 75% ou de l'acide chlorhydrique concentré, de l'acide nitrique ou de l'acide phosphorique. Ensuite, sous agitation et à une température comprise entre - 200 C et SOC, de préférence à une température proche de OC, on ajoute le dérivé thiophénolique. On laisse ensuite revenir la température du mélange réactionnel à la température normale et on isole le produit I selon des procédés classiques en chimie organique.
Procédé B:
Selon cette façon de procéder, le 1-(4-aminophényl)-2-n-octyl- aminopropanol XI est transformé en l-(4-isopropylthiophényl)-2-noctylaminopropanol I via le sel de diazonium XII selon le schéma:
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Le sel de diazonium XII est formé classiquement par addition à basse température, c'est-à-dire à température comprise entre - 20 et 10 C d'une solution aqueuse de nitrite de sodium à une solution aqueuse d'amine et d'acide chlorhydrique. Le sel de diazonium ainsi obtenu n'est pas isolé, ni purifié, il est opposé à une solution aqueuse d'isopropylmercaptan XIII en milieu basique. La base peut être minérale comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou organique comme la triéthylamine ou la pyridine.
Cette seconde réaction se produit d'abord à basse température comme expliqué ci-dessus, mais il peut être avantageux en fin de réaction d'augmenter la tempéra turejusqu'à environ 50-1000C, de préférence 70" C.
Exemple 1:
11,8 g de l-(4-mercaptophényl)-2-n-octylaminopropanol et 14,7 g (0,05 mol) de tosylate d'isopropyle sont dissous dans 25 ml d'une solution aqueuse à 15% d'hydroxyde de sodium et chauffés à 75"C durant 2 h, sous agitation. Après refroidissement, ajouter 50 ml d'eau et filtrer. Recristalliser dans le n-heptane à - 200 C et filtrer. Recristalliser éventuellement dans le n-heptane ou dans l'acétone.
Point de fusion: 61-64"C.
Exemple 2:
Un mélange composé de 14,7 g (0,05 mol) de l-(4-mercaptophényl)-2-octylaminopropanol et de 2,2 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'isopropanol est chauffé à 60"C puis traité lentement par 7,38 g (0,06 mol) de bromure d'isopropyle. Refluer durant 4 h. Evaporer à sec, reprendre le résidu par 30 ml d'eau et 50 ml de toluène.
Après dissolution complète, séparer la phase organique, la laver, la traiter au noir animal et la filtrer à chaud sur célite. Evaporer le solvant sous vide, recristalliser dans le n-heptane et filtrer à - 200 C.
Recristalliser dans l'acétone.
Point de fusion: 63,4"C.
Exemple3:
a) Formation du sel de diazonium XII.
Dans un ballon de 250 ml, un mélange de 17 g (0,06 mol) de 1-(4aminophényl)-2-n-octylaminopropanol XI et de 67,5 ml CL 4N est refroidi avec agitation à - 5 C. Ensuite, une solution de 9,3 g (0,135 mol) de nitrite de sodium dans 70 ml d'eau est ajoutée en gardant la température entre - 5 et O C et le mélange obtenu (solution jaunâtre trouble) est agité pendant 2 h à basse température. Le produit ainsi obtenu (intermédiaire XII) n'est pas isolé et le mélange réactionnel est utilisé tel quel dans le stade suivant.
b) Thioalkylation du sel de diazonium.
Sous atmosphère d'azote, une solution de 11 g d'hydroxyde de sodium et de 5,2 g (0,068 mol) d'isopropylmercaptan dans 100 ml d'eau est préparée et refroidie à - 5 C. Puis, sous atmosphère d'azote et avec agitation, le produit intermédiaire obtenu ci-dessus y est ajouté en environ 2 h à une température comprise entre - 5 et O C. Ensuite le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante, puis chauffé prudemment jusqu'à 70" C et refroidi de nouveau à OC.
Acidifier (pu=0) avec 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et faire barboter un courant d'azote pendant 30 min pour chasser l'excès d'isopropylmercaptan. Ajouter ensuite en 15 min, 12,5 g de chlorure cuivreux (CuC1) dissous dans 75 ml d'HC1 concentré et agiter pendant 30 min à température ambiante, afin de transformer la nitrosamine en amine secondaire. Ensuite, 250 ml de toluène sont ajoutés et le mélange réactionnel est porté à pH = 14 avec 250 ml d'hydroxyde de soude à 15%.
Le mélange obtenu est filtré, le filtrat est décanté et la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 250 ml d'acétate d'éthyle et cette solution est filtrée sur un lit de
Silicagel et évaporée sous pression réduite. Recristalliser deux fois dans le n-heptane à - 150 C. Eventuellement, traiter au charbon actif et recristalliser.
Point de fusion: 62"C.
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CLAIMS
1. Process for the synthesis of 1 - (4-isopropylthiophenyl) -2-n-octyl-aminopropanol, and its salts, characterized in that an amine of formula is subjected
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to a diazotization so as to obtain the corresponding diazonium salt, of formula
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and that this salt is subjected to the action of isopropylmercaptan iC3H, SH in basic medium and that the compound obtained, if necessary, is converted into a corresponding salt.
2. Process for the synthesis of l- (4-isopropylthiophenyl) -2-n-octylaminopropanol, and its salts, characterized in that an amine of formula XI is subjected as indicated in claim I to a diazotization so as to obtain the corresponding diazonium salt, of formula XII as indicated in claim 1 and subjecting this salt to the action of hydrogen sulfide until obtaining the 1- (4mercaptophenyl) -2-n-octylaminopropanol of formula
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followed by alkylation to introduce the isopropyl group and the compound obtained is converted, where appropriate, into a corresponding salt.
3. Method according to claim 2, characterized in that the l- (4mercaptophényD-2-n-octylaminopropanol is subjected to an alkylation with propene in an acid medium.
4. Method according to claim 2, characterized in that the 1- (4-mercaptophenyl) -2-n-octylaminopropanol is subjected to an alkylation by a compound corresponding to the formula iC3H, X, in which X represents an atom d 'halogen or a tosyl or mesyl group.
5. Method according to claim 1, characterized in that the diazonium salt of 1- (4-aminophenyl) -2-n-octylaminopropanol is treated with isopropylmercaptan in basic medium to give the above amino alcohol.
6. Process for the synthesis of an ester of 1- (4-isopropylthiophenyl) - 2-n-octylaminopropanol, characterized in that the compound obtained is esterified by the process according to one of claims 1 or 5.
7. Process for the synthesis of an ester of 1- (4-isopropylthiophenyl) - 2-n-octylaminopropanol, characterized in that the compound obtained is esterified by the process according to one of claims 2 to 4.
The subject of the present invention is processes for the synthesis of 1- (4-isopropylthiophenyl) -2-n-octylamino-propanol (suloctidil) represented by formula I,
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and its salts as defined in claims 1 and 2 and the processes for the synthesis of its esters as defined in claims 6 and 7.
If the derivatives according to formula I are in the form of addition salts with acids, they can be transformed, according to the usual methods, into their free base or into salts with other acids.
The most commonly used salts are acid addition salts, in particular non-toxic acid addition salts, pharmaceutically usable, formed with suitable inorganic acids, for example hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or with suitable organic acids, such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic, carbocyclic or sulfonic acids, for example formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, gluconic, lactic, malic, tartaric acids , citric, ascorbic, maleic, fumaric, pyruvic, aspartic, glutamic, benzoic, anthranilic, hydroxybenzoic, salicylic, phenylacetic, mandelic, embonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, panthotenic, toluenesulfonic, sulfanilic, cyclohexylaminosulfonic,
glucuronic. Examples of esters are esters of acetic, propionic, cyclohexanecarboxylic, cyclopentanecarboxylic, pivalic, tert-butylacetic, cyclohexaneacetic, alkoxyphenylacetic and 2-methyl-propionic acid.
The methods according to the invention are illustrated below:
Method A:
According to this procedure, 1- (4-mercaptophenyl) -2-n- octylaminopropanol of formula V, obtained by diazotization of the corresponding amino derivative and treatment of the diazonium salt with hydrogen sulfide, is alkylated according to the following scheme :
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In product VI, X represents a group which gives easy
substitution reactions such as, for example,
tosyle or mesyle groups or halogens such as chlorine,
bromine and iodine.
Conventionally, the reaction is carried out in water or in a solvent
inert organic such as chlorinated solvents such as chloroform
or dichloromethane, hydrocarbons such as benzene,
toluene or petroleum ether, ketones like acetone or me
thylethylketone. Advantageously, an organic or mineral base
is introduced into the reaction mixture. The base can thus be
sodium or potassium hydroxide, triethylamine,
pyridine or N-dimethylaniline. This reaction can also
also take place in the presence of a phase transfer catalyst
such as, for example, tetra-n-butylammonium hydroxide. Depending on the reagents used, the temperature will be between tempera
ambient temperature and the reflux temperature of the solvent chosen.
A variant of this process consists in reacting the 1- (4
mercaptophenyl) -2-n-octylaminopropanol V with propene VII
according to the diagram:
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Generally, an excess of olefin is placed in the presence of strong acid such as, for example, 75% sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid, nitric acid or phosphoric acid. . Then, with stirring and at a temperature between −200 ° C. and SOC, preferably at a temperature close to OC, the thiophenolic derivative is added. The temperature of the reaction mixture is then allowed to return to normal temperature and the product I is isolated according to conventional methods in organic chemistry.
Method B:
According to this way of proceeding, 1- (4-aminophenyl) -2-n-octyl-aminopropanol XI is transformed into l- (4-isopropylthiophenyl) -2-noctylaminopropanol I via the diazonium salt XII according to the scheme:
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The diazonium salt XII is conventionally formed by the addition at low temperature, that is to say at a temperature between - 20 and 10 C of an aqueous solution of sodium nitrite to an aqueous solution of amine and acid hydrochloric. The diazonium salt thus obtained is neither isolated nor purified, it is opposed to an aqueous solution of isopropylmercaptan XIII in basic medium. The base can be mineral like sodium or potassium hydroxide or organic like triethylamine or pyridine.
This second reaction occurs first at low temperature as explained above, but it may be advantageous at the end of the reaction to increase the temperature up to about 50-1000C, preferably 70 "C.
Example 1:
11.8 g of 1- (4-mercaptophenyl) -2-n-octylaminopropanol and 14.7 g (0.05 mol) of isopropyl tosylate are dissolved in 25 ml of a 15% aqueous hydroxide solution of sodium and heated at 75 "C for 2 h, with stirring. After cooling, add 50 ml of water and filter. Recrystallize from n-heptane at -200 C and filter. Recrystallize optionally from n-heptane or from 'acetone.
Melting point: 61-64 "C.
Example 2:
A mixture composed of 14.7 g (0.05 mol) of 1- (4-mercaptophenyl) -2-octylaminopropanol and 2.2 g of sodium hydroxide in 50 ml of isopropanol is heated to 60 "C then slowly treated with 7.38 g (0.06 mol) of isopropyl bromide, reflux for 4 hours, evaporate to dryness, take up the residue in 30 ml of water and 50 ml of toluene.
After complete dissolution, separate the organic phase, wash it, treat it with animal black and filter it hot on celite. Evaporate the solvent under vacuum, recrystallize from n-heptane and filter at - 200 C.
Recrystallize from acetone.
Melting point: 63.4 "C.
Example 3:
a) Formation of the diazonium salt XII.
In a 250 ml flask, a mixture of 17 g (0.06 mol) of 1- (4 aminophenyl) -2-n-octylaminopropanol XI and 67.5 ml CL 4N is cooled with stirring to - 5 C. Then, a solution of 9.3 g (0.135 mol) of sodium nitrite in 70 ml of water is added keeping the temperature between - 5 and OC and the mixture obtained (cloudy yellowish solution) is stirred for 2 h at low temperature. The product thus obtained (intermediate XII) is not isolated and the reaction mixture is used as it is in the following stage.
b) Thioalkylation of the diazonium salt.
Under a nitrogen atmosphere, a solution of 11 g of sodium hydroxide and 5.2 g (0.068 mol) of isopropylmercaptan in 100 ml of water is prepared and cooled to -5 C. Then, under an atmosphere of nitrogen and with stirring, the intermediate product obtained above is added to it in about 2 h at a temperature between - 5 and 0 C. Then the mixture is stirred for 16 h at room temperature, then carefully heated to 70 " C and cooled back to OC.
Acidify (pu = 0) with 25 ml of concentrated hydrochloric acid and bubbled a stream of nitrogen for 30 min to remove the excess isopropylmercaptan. Then add in 15 min, 12.5 g of cuprous chloride (CuC1) dissolved in 75 ml of concentrated HC1 and stir for 30 min at room temperature, in order to transform the nitrosamine into a secondary amine. Then 250 ml of toluene are added and the reaction mixture is brought to pH = 14 with 250 ml of 15% sodium hydroxide.
The mixture obtained is filtered, the filtrate is decanted and the organic phase is evaporated under reduced pressure. The residue is redissolved in 250 ml of ethyl acetate and this solution is filtered through a bed of
Silicagel and evaporated under reduced pressure. Recrystallize twice from n-heptane at - 150 C. Optionally, treat with activated carbon and recrystallize.
Melting point: 62 "C.