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BREVET D'INVENTION
La présente invention concerne de nouveaux acides organiques iodés, ainsi que leurs dérivés et leur préparation. Plus particulière- ment, l'invention concerne des acides bis (3-carbonyl-amino-2,4,6-triiodo-) benzoïques 5-substitués pontés en position 3 par une chaîne alcoylène interrompue par de l'oxygène ou du soufre, ainsi que leurs sels et leurs esters, et leurs méthodes de préparation.
L'invention réside en une composition ayant une structure moléculaire dans laquelle deux portions acide 3-carbonyl-amino-2,4,6-triiodobenzoïque substituées en position 5 par un groupe amine ou carbamyle substitué sont rattachées l'une à l'autre sur les positions 3 respectives, par un pont alcoylène interrompu par de l'oxygène ou du soufre.
L'invention comprend également les esters et les sels desdites portions acides, et certains intermédiaires nouveaux dans leur préparation.
L'aspect préféré de l'invention concerne des composés répondant à la formule générale suivante
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dans laquelle R est un groupement H2N, (alcanoyl inf.)NH, (alcanoyl inf .')-0 2N1 (alcanoyl inf.)N(alcoyl inf.), (alcoxy inf.-alcanoyl inf.)NH,(alcoxy ini.-a.lcanoyl inf.)N(alcoyl inf.), cycloa7.coylcarbanyl)NI,(cycloalcoyl.- carbonyl)N(alcoyl inf.),(alcoyl inf.)NHCO, (alcoyl inf)2NCO, ou alcoyl inf.)2NCH=N ;
R' est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur R" est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur :et Y est un pont alcoylène contenant de deux à huit atomes de carbone et interrompu par de un à trois chatnons choisis entre 0, S, SO et SO2' lesdits chaînons, lorsqu'il y en a plus d'un,étant séparés par au moins deux atomes de carbone.
Dans les groupes que représente R, les groupes alcanoyle inférieur ont de un à six atomes de carbone, comprenant ainsi les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, caproyle, etc.. et peuvent, si on le désire, être interrompus par des atomes d'oxygène, comprenant ainsi des groupes tels que les groupes méthoxy-
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acétyle, -éthoxypropionylê, etc..
Par le terme "alcoyle inférieur", utilisé pour définir R' et R" ainsi que les groupes que représente R, on veut désigner des groupes alcoyle ayant de un à six atomes de carbone, comprenant ainsi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, etc..
Lorsque R représente un groupe (alcoxy inf.-alcanoyl inf.)NH ou (aleoxy inf.-alcanoyl inf.)N(alcoyl inf.), les groupes alcoxy inf. contiennent de un à quatre atomes de carbone et comprennent ainsi, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, et.c..
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Lorsque R désigne un radical (cycloaltayl;ar":arv2!'v'f; cG$r.yc3. rRr¯n;rt.-. carbonyl)N(alcoyl inférieur), les groupes cycloalcoyle ont de trois à six chaînons cycliques et comprennent ainsi, par exemple, les groupes
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cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,cyclohexyle, et leurs dérivés alcoylés inférieurs.
L'invention comprend en particulier des composés de formule
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dans laquelle a est un groupement (aleanoyl in:1.)N(al<:oyl :n,3 est C, S, SO ou S02! et n est un nombre entier de 1 Ë. 4.
Les poNposês selon l'inventif psv#:n& être prépares par doux modos opératoires décrits ci-dessous ù'vns 2açcn générale : 5 } A artîr d'aeide 3- :â îno--R- 4 :riîoo:. .e
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(Formule I, RI = H}
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Les produits de départ de formule III, sauf ceux où R est un ra-
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dical (cyclcalcoylcarbonyl)NH ou (oycloalcoylcarbonyl) N (alcoyl in1.),
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appartiennent à des classes connues de composer, facilement préparée à
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partir de l'acide 3-nitro-5-amznoben:oYue par des méthodes clazsl-ues.
10 Las composés de formule III où R est un radical (cycloalcoy1;carbon.::}!rd on(cycloalcoylcarbonyl)N(alcoyl inf.) sont nouveaux et entrent dans la
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portée de la présent': invention.
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Selon 1 a rërente ; nvyrstïon. on fait réagir un acide 3-amino-SR--2, 4, é-.r àicdob4n :oue ou un de ses esters (III), où R est un groupe 15 (alcanoyl inf.) NH, alcanoyl inf.)N(alcoyl in2.), (alcoxy in; .- =3 ca.noy. inv.7i3ü, (ulcoxy .:.n".-alcanoyl inf.)N(alcoyl inr.), <cyc1caicoyicarbony1P
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NH, (cycloalcoylcarbonyl)N(alcoyl inf.), (alcoyl inf.)NHCO, ou (alcoyl inf.)2NCO, avec un halogênure de diacide, Hal-CO-Y-CO-Hal, dans lequel
Hal est un halogène moyen (chlore ou brome),pour obtenir un composé de formule I dans lequel R' est l'hydrogène, Il est préférable d'effectuer 5 la réaction en chauffant les réactifs dans un solvant inerte, à une tem- pérature comprise entre 80 et 150 C environ.
Comme exemples de solvants inertes, on citera le dioxane, le diméthylformamide et le diméthylacéta- mide, Le dioxane est un solvant particulièrement préféré.
Les composés de formule I dans lesquels R' est un alcoyle infé- 10 rieur, sont préparés par une opération d'alcoylation, c'est-à-dire par réaction des composés dans lesquels R' estl'hydrogéne avec un sulfaté, un alcanesulfonate, un aryl-sulfonate ou un halogénure (de préférence un chlorure, un bromure, un iodure) d'alcoyle inférieur, en milieu alcalin.
B) A partir d'acide 3-amino-5-nitrobensoïque
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Selon l'invention, on fait réagir l'acide 3-amino-5-nitroben- zoïque ou un de ses esters avec un halogénure de diacide, Hal-CO-Y-CO- Hal, dans lequel Hal est un halogène moyen (chlore ou brome), afin d'ob- tenir un bis amide (IV). L'hydrogénation de ce dernier réduit les grou- pes nitro en groupes amine, et le composé de formule V qui on résulte est ensuite iodé, donnant l'intermédiaire do formule VI.
Un composé de formule VI peut êtreacylé par un anhydride ou un halogénure d'acide al- canoique, alcoxyalcanoique ou cycloalcanecarboxylique, en donnant un com- posé de formule I dans lequel R est un groupe (alcanoyl inf.)NH, (cyclo- alcoylcarbonyl) NH, ou (alcanoyl inf.)2N et R' est l'hydrogène, qu'on peut ensuite, si on le désire, alcoyler à l'aide d'un sulfate, d'un sul- fonate ou d'un halogénure d'alcoyle inférieur, de façon à obtenir un com- posé de formule I dans lequel R est un groupe (alcanoyl inf.)N(alcoyl inf.), (alcoxy inf.-alcanoyl inf.)N(alcoyl inf.) ou (cycloalcoylcarbonyl) N(alcoyl inf.), et R' est un alcoyle inférieur.
Ou bien, on peut dial- coyler un composé de formule VI à l'aide d'un sulfate, d'un sulfonate ou d'un halogénure d'alcoyle inférieur,alcoylation suivie d'une acyla- tion pour obtenir un composé de formule I dans lequel R est un groupe (alcanoyl inf.)NH, (alcoxy inf.alcanoyl inf.)NH, (cycloalcoylcarbonyl)NH ou (alcanoyl inf.)2N, et R' est un alcoylo inférieur.
On peut également faire réagir un composé de formule VI avec un di-(alcoyl inf.) formamide, en présence d'oxychlorure de phosphore, de préférence avec alcoylation préalable sur les azotes amidiques, afin d'obtenir un composé de formule : dans lequel R est un groupe (alcoyl inf.)2-NCH=N et R' est H ou un alcoyle inférieur.
Ou bien, les composés de formule II, dans lesquels X est SO ou SO2. peuvent être préparés par oxydation,à l'aide d'un peracide,des com- posés correspondants de formule II dans lesquels X est S. La réaction s'effectue à la température ambiante dans un solvant organique inerte.
Les structuras des composés selon l'invention ont été établies par les modes de synthèse, par analyse élémentaire, et à 3'aida des spectres. Le déroulement des réactions a été suivi par chromatographie en couche mince .
L'invention vise les composés de formule 1 dans lesquels R" est l'hydrogène, soit sous forme d'acides libres, soit sous forme de sels dérivant de bases minérales ou d'amines organiques. Les types de sels préférés sont ceux ayant des cations pharmacologiquement acceptables, par exemple les sels de sodium, de calcium, de magnésium ou de N-méthylglu-
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camine, bien que tous les types de sels, y compris ceux comportant des cations toxiques, entrent dans le cadre de l'invention, parce qu'ils sont utiles ! comme intermédiaires ou comme dérivés permettant de carac- tériser les acides libres. Les formes salines des composés de l'inven- tion sont considérées comme exactement équivalentes aux acides libres.
Les composés de formule 1 dans lesquels R" est l'hydrogène, sous la forme de leurs sels hydrosolubles, pharmacologiquement accepta- bles, se sont révélés d'excellents agents de contraste aux rayons-X pour permettre de voir la vésicule biliaire, par injection intraveineuse. Ils possèdent une toxicité intraveineuse faible, une DL50 de l'ordre de 3000 à 19.000 mg/kg ches la souris.
Les composés particulièrement préférés, représentés par la formule II ci-dessus, ont une DL50 de l'ordre de 9000 à 19.000 mg/kg, par comparaison avec des valeurs de 3070 et 5300 mg/kg, respectivement, pour les agents cholécystographiques intraveineux exis- tant dans le commerce, le N,N'-bis-(3-carboxy-2,4,6-triiodophényl)adipa- mide (iodipamide) et l'acide 3,3'-(diglycoloyldiimino)bis(2,4,6-triiodo- benzoïque) (ioglycamide).
La détermination quantitative réelle do la toxicité et de l'ef- ficacité radiopaque est facilement effectuée pour un composé particulier par des méthodes de test standard par les techniciens spécialisés dans les méthodes de test pharmacologique, sans qu'il soit nécessaire d'une expérimentation extensive. On a testé l'efficacité cholécystographique intraveineuse des composés par la méthode standard suivante : le compo- sé à tester a été injecté par voie intraveineuse,sous la forme d'une so- lution aqueuse du'sel de sodium de la N-méthylglucamine, à des chats.
Chaque chat a été exposé à des rayons X à intervalles horaires, et on a examiné et évalué les roentgenogrammes. La densité des ombres de la vésicule biliaire a été interprétée selon une échelle de numérotation désignée sous le nom d'Index Chlolécystographique (IC), mesure de l'ef- ficacité du composé tester, à savair : O (néant) , (médiocre), 2 (asse bonne), 3 (bonne), 4 (excellente) (voir J.O, Hoppe, J. Am. Pharm.
Assoc., Sci. Ed. 48, 368-79 (1959)] Les composés de la présente inven- tion ont un rapport bile/urine favorable o t des valeur;.. maximales d'Index Cholécystographique allant de 3,0 à 4,0, pour un niveau de dose de 100 mg/kg.
Les composés de l'invention sont préparés à l'emploi en dissol- vant une forme saline pharmaceutiquement acceptable dans un milieu aqueux
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stérile convenant pour l'infection .intraveineuse.
Les esters de formule I (R" est un alcoyle inférieur) sont utilisables soit comme intermédiaires pour la préparation des acides correspondants (R" est 1'hydrogène), soit comme agents radiopaques per- mettant de voir les cavités de l'organisme par injection directe dans celles-ci, par exemple en bronchographie.
Les exemples suivants vont mieux illustrer l'invention, sans pour autant la limiter.
Exemple 1
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Acide 3,s3' -"f3,,3'-thiodiropionviJ düttîn'bis G, j,trüodo-5- N-më- thvlacétamido)beno1aui7 Z-11: R est (CH3CO)N(CH3)-' X est S, n est 27.
On chauffe à reflux, pendant trois jours, un mélange de 29,3 g d'acide 3-amino-5-(N-méthyl-acétamido)-2,4,6-triiodobenzo1que ,'p.f..
249,0-249,5*C (déc.3 et de 5,38 g de chlorure de 3,3'-thiodipropionyle , dans 150 ml de dioxane pur. On refroidit le mélange réactionnel, on re- cueille le produit solide (17,3 g) par filtration, on le met en suspen- sion dans 100 ml de méthanol absolu et on ajoute 26 ml d'hydroxyde de sodium méthanclique IN. On obtient ainsi une solution qu'on traite par du charbon activé, qu'on filtre, et on ajoute le f iltrat, goutte à gout- te, à 1,5 litre d'éther absolu, en agitant. On agite la suspension pen- dant 30 minutes, on recueille le solide, on le dissout dans 100 ml de méthanol, on traite la solution par du charbon activé, et on filtre.
On ajoute le filtrat à 1 litre de chloroforme, en agitant, on recueille le produit solide, on le fait sécher pendant trois jours à 85*C (0,2 mm) et
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on obtient l'acide 3,3'-'3,3'-thiodipropionyl3-dîirninis,'2,,G-tr.- iodo-5-(N-méthylacëtamido)bemoqu]sous la forme de son zel dieodique, p.f. 238-245 C (déc.).
On acidifie une solution aqueuse de ce sel disodique à l'aide d'acide chlorhydrique 3N, on agite la suspension pendant 30 minutes, on recueille le produit solide, on le lave à l'eau distillée et on le sèche jusqu'à poids constant, sous vide, à une températurede 100 à 1300 C. On
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obtient ainsi l'acide 3, 3' (3, 3'-thiodipropionyl)diiminçbis;2,, 6trüodo-5-(N-méthyiacétamido)ben.:.oYqu], p.f. 265,0-271,00C (déc.).
On peut traiter l'acide 3,3'-t3;3'-thiodipropionyl)-diimin±7 bis2,4,6-trüodo-5-(N-méthyxacétamido3benzoïqupar l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde do magnésium ou la N-m6thyl-slucamine pour obtenir, respectivement, les sels de calcium, de magnésium ou de di-(N-méthylglu- camine).
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Exemple 2
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Acide 3,3' -./-1,31-thiodiprol2ionvl)diimino7bi /7,4,6-triiodo-5-(N-dtbylacétamido)beno1qui7 /*II? R est (CIi3C0) N (C2H5) -, X est S, n est 27 On dissout 60 g d'acide 3-amino-5-(N-éthylacétamido)-2,4,6- 5 triiodobenxoique p.f. 259,0=260,0 C, (déc.17 dans 800 ml de dioxane pur, et on chasse 250 ml du dioxane, par distillation, pour éliminer l'humi- dité résiduelle. On ajoute ensuite 10,75 g de chlorure de 3,3'-thiodipro- pionyle, et on chauffe le mélange à reflux, en milieu anhydre, jusqu'à ce que le dégagement de chlorure d'hydrogène cesse (cinq jours environ).
10 On distille le mélange réactionnel pour séparer 300 ml de dioxane, puis on le refroidit, et on recueille le produit solide (35g) par filtration.
On dissout le solide dans de l'hydroxyde de sodium dilué (150 ml envi- ron), on ajoute 5 ml d'éthanol, on traite la solution par du charbon ac- tivé, on la filtre et on l'acidifie par l'acide chlorhydrique 3N. On 15 recueille le produit, on le lave à l'aide d'une solution d'acide acétique à 10%, on le sèche à poids constant, sous vide, à 100-130 C, et on ob-
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tient l'acide 3, 3 -L"3, 3''-thiodiprop.onyl) -dümiris "2, , 6-tri3odo- 5- (N-ékhyl.acétamido) -benzoTcr¯u>, p.f. 243-2440C (déc.).
Exemple 3 20 On prépare l'acide 3. 3 yhi¯oâiaçétvi) dümin, is ,"2 j.°-trüodo-5- N- éthvlaeétamido) benzolcrue 7 /"Il7 R est (CH3CO)N(C2HS) -, X est S, n est 1] à partir de 42,89 g d'acide 3-amino-5-(N-éthylacétamido)-2,4,6-triiodobensoïque et de 6,69 g de chlorure de thiodiac6tyle dans 350 ml de dioxane, selon le mode opératoire décrit ci-dessus à l'exemple 2, et on
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25 l'obtient sous la forme d'un solide incolore, lu.91. 256-258*C (déc.).
Exemple 4 Acide 3.3'-(dialycolyldümino)bi 2.4,6-trüodo- (IJ-méthylacétamido,)-, benzolcruc 7 "II: R est (CH3CO)N(CH3)-' X est 0, n est 1¯7 On chauffe à reflux un mélange de 46,9 g d'acide 3-amino-5- 30 (N-méthylacëtamido) -2, 4, 6-trüodox:n::oYque et de 6,84 g de chlorure de diglycolyle dans 200 ml de dioxane, jusqu'à ce que le dégagement de chlo- rure d'hydrogène cesse (24 heures environ). On refroidit le mélange réac- tionnel, on recueille par filtration le solide qui se sépare, on le dis- sout dans de l'hydroxyde de sodium dilué, on filtre la solution et on 35 l'acidifie lentement à l'aide d'acide chlorhydrique dilué.
On recueille le produit, on le sèche sous vide 100-135 C, et on obtient l'acide
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3, 3'- (diglycolyldümino) bis 2, 4, 6-trüodo-5-(ri-méthylacltamido) -ben.ro3que-7, p.:. 270,8-272,6 c (déc.)
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Exemple5
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on prépare l'acide 3.3' -Z(thiodiac4tyl) diiminp 7kis ,-tri3oâo- .
5- (N-mëthvlacétamido) ben3olctuej7 Z-11; R est (CI'3CO)N(CH3)-' X est S, n est 1¯7 à partir de 29,3 g d'acide 3-amino-5-(N-méthylacétamido)-2,.4, 6triiodoben::olque et de 4,68 g de chlorure de thiodiacétyle, dans 200 ml de dioxane, selon le mode opératoire décrit ci-dessus à l'exemple 1, On
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obtient le produit d'abord sous la forme du sel disodique, .p.f. 273,0- 273,5 C (déc.) puis sous forme d'acide libre, p.f. 247-256 C (déc.). Exemple 6
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On prépare l' acide 5. 5 3."J, 3'-thzod3propionvl) düminis-L"' z odo-N-méthvlisophtalamie-7 "1 :
R est CH3NHC0-, ¯ R' et R" sont H, Y est CH2CH2SCH2CH2] à partir de 57,2 g d'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-N-
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méthylisophtalamique *p.f. 265,4-266,4*C, (déc.!7ot de 10,76 g de chlo- rure de 3,3'-thiodipropionyle dans 700 ml de dioxane, et on chauffe à reflux jusqu'à ce que le dégagement de chlorure d'hydrogène cesse. On dissout le produit solide dans l'alcool isopropylique et on le neutralise à l'aide d'hydroxyde d'ammonium. On distille le mélange jusqu'à ce que l'eau soit éliminée, on recueille le solide résultant, obtenant ainsi
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58,2 g d'acide 5, 5 -, 3r 3 thiocîipropionyl) dümino'ais,2, 4, fi-trï.iodoN-méthylisophtalamiqui7 sous la forme de son sel diammonique, p.f. 258*C (déc., $ On transforme ze dernier en l'acide libre, p.2. 265*C (dêc.).
Exemple On prépare l'acide 3,3' ' -'3p3'-thzodznropionvlclüminis '2,4,f-tr,Qdo-5- N-mthyironionamido) besaoaue Z-11; R est iCH3CH2CO)N{CHJ -; X est S, n est 17à partir de 60 g d'acide 3-amino-5- (N-mthyïpropionam,da, - 2,4,6-triiodobenolque n-o.2. 2470 (décret de 10,75 g de chlorure de 3, 3' -chioc1ipropionyla dans 700 ml de dioxane. on transforme le produit en son sel diammonique, dans de l'alcool i sopropylique, puis on l'acidifie en l'acide libre, et on obtient l'acide 3.3' 3, 3'-thîodiprspionyl) düminisî'2,4, 6-trsiodo-5-(N-mthy?pror.onamido)henso.qu, pu=. 254"C (déc.).
Exemple 8
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On prépare l'acide 3. ?'-,- 3 3'-th.oditrooionyl)dürninçbis-,,4.6-trüodo-5- (N-méthylbutyramido) bensolgUG? I2; R est (CH3CH2CIi2C0) -N(C33) -, 1 est S, n est 2¯7 à partir de 43 cl d'acide 3-amino-- (N-méthylbutyramido) - : , , 6-tr.s.oûobensoïque ,'p. f . 249,0-24.9,SOC {déc.J7 et de 7,54 g de chlb- fure de 3,3'-thiodipropionyle, dans 350 ml de dioxane, et on l'obtient
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sous la forme :3'un solide incolore, p.2. 241-24SoC (déc.).
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Exemple 9
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On prépare l'acide 3, 3' -" ( 3, 3' -thiodi,po,ionüminis-L"'2, 4, 6trüodo-5-IN-butylacétamido) benzoic:y Z'11? R est (CH3C0) N (C4Hg) -e X est S, n est 2 z partir de 42,4 g d'acide 3-amino-5-(N-butylacétamido) -2,4,6-triiodobenzolque, ,C"p.f. 152,O-175,o c ; sel de sodium, p.f.
225,0-233,0*C, (déc.)¯7 et de 7,25 g de chlorure de 3,3' -thiodipropio-
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nyle dans 250 ml de dioxane, et on l'obtient sous la forme d'un solide incolore, p.f. 236-37 C' (déc.) .
Exemple 10
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On prépare l'acide 3, 3' -L"3,L3' -thiodipropionvl) düminis i"L4-triiodo-5-(N-pqopvlacétamido)benzoiqu±7 jC-11 ; R est (CH 3CO)N (C3H7)-' X est S, n est 2, à partir de 50 g d'acide 3-amino-5-(N-propylacétamido)-2,4, 6-triiodobenzolque ±-p.f. 255 C (déc. et de 8,76 g de chlorure de 3,3'thiodipropignyle, dans 220 ml de dioxane, et on l'obtient sous la forme
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d'un solide incolore, p.f. 252 C (déc.) .
Selon les modes opératoires décrits ci-dessus, on'peut faire réagir le chlorure de 3,3'-thiodipropionyle avec l'acide 3-amino-5-acé-
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tamido-2, 4, 6-trüodobenzoique, atea 3-amino-5- (N-méthy:! acétamido) -2, 4., 5tr iiodoben;oate d'éthyle, avec l'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-N,N-diméthy-
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lisophtalamique ou avec l'acide 3-amino-5-(méthoxyacétamido)-2,4,6-tri-
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iodobenzolque pour obtenir, respectivement, l'acide 3,3'-±3,3'-thiodioo propionyl) düminis"'2, 4, 6-trüodo-5-a,détamidoben-.:,o.qu "'I; R est CH3CONH-, R' et R" sont H, Y est Cil 2 CH2SCH 2 CH 2y le 3,3' -Z-(3,31-thiodipropion1) diiminois-2, 4, 6-tri:.odo-5- (N-méthylacétamidoi -benzoate J de diéthyle CI:
R est (CH3CC7) N (CH3) -, Ri est H, R" est c 2iî 5# Y est CH2I2SCH2CH2>, l'acide 5, 5 ' -'3, 3' -t"hiodipropionyl) dütnino-bis"2, 4, 6triiodo-N,N-dim6thylisophtalamiquc¯7 Z-1; R est (CH3)2NC0, R' et R" sont H, Y est CH2CH2SCH2CH2J, ou l'acide 3, 3'- ,' 3, 3'-thiodiprapionyl) dümiriob3.sL"'2, 4, 6-trüodo-5- (méthoxyacétarnido) bew.-roYqu ,-iI;
R est (CH OCH 2CO) NH, R' et R" sont H, Y est CIi2i2SCH2CHa,
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On peut, selon les modes opératoires ci-dessus, faire réagir
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l'acide 3-amino-5-(N-méthylacétamido) -2, 4, 6-triiodo-benroique avec ClCOCH2CH2ca2CH2sCH2CH2CH2CH200-C, C.-COCH2Ci3(CH3)SCH(CFI3)CH2Cn-Cl, ClCOCH2oCH2CH2oCH2CO-Cl, Cl-COCi32 SCH2Cki2SCH2Cfl-Cl, ou CL-COCH 2OCH 2CH 2SCH CO-Cl, pour obtenir, respectivement, l'acide 3,3' ,5'-thiodivaléryl)diimino¯7bis±'2,4,6-triiodo-5-(N-r%6tÉylacdtamido)benuo'ique¯7 Z-11; 4 P, est , ICF:3C0) N (CH3) -, X est S, n est 4au, l'acide 3,31-,J-(3,31-thiodibutyryl)dümino",7bisL"2.4, 6-trüodo-5-(N-:vCthylacétamido) ben..oYque ±1 ; R est .,1
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(CH3C0) N (CH33 -, Ri et R" sont H, Y est CHCH (CI33) SCH iCH3) CH, le N, N bis "3- (N-mf thylacétamido? -5-carboxy-2, 4, s-trüodophényl-3' , '-dioxasubéramide Z-1;
R est (CH3CO)N(CH3>-' R' et R" sont H, Y est C3 OCH tI20C'H, le N, N-bis,&-(N-méthylacdtamido)-5-carboxy-2,4,6-triiodophényl'-3',u'-dithiasulxramide "I: R est (CH 3 cO)N(CH 3 loo, R' et R" sont H, Y est CH2SCB2CH2SCH2 .J, ou le N,N'-bis C3-(N-mét.hylacétamido-5-carboxy-2,4,6-triiodophényl -3'-oxa-6'-thiasubéramide CI: R est (CH3CO)N(CH3)-, RI et R" sont H, Y est CH2oCH2CH2SCI3%.
Exemple 11
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On peut préparer 1'acide 3.3'-,,'-,3,?'-thiodrob.onyl)-N.N'-dimdthyldü-. minois,'26-trüoâo-5-(N-néthylacdtamido)-benogueI; R est CH3CO)N(CH )-, R' est CH3, R" est H, Y est CH2CH2SCH 2CH -7 en dissolvant de l'acide 3, 3' ;C"'t3, 3' -thiodipropionyl) düminobi.s,"'2, 4, 6-triiodo-5- (Nr.êthylacêtamido)bon,.oïque¯7 (exemple 1) dans de l'hydroxyde de sodium dilué et en'ajoutant, en 15 minutes, une solution d'un excès de sulfate de diméthyle dans de l'acétone, puis en agitant à température ambiante pendant plusieurs heures. On peut obtenir le produit en acidifiant le mélange réactionnel et en recueillant le solide précipité.
Exemple 12
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a) On peut préparer l'acide 3.3'-,L'I3,3'-thiodi.rro ïonvldü.mfxt-,%'-ia (S-nitroben:;01quo) LN, R" est H, Y est CH2CH2sCH2CHen faisant réagir de l'acide 3-amino-5-nitrobenoYque avec du chlorure de 3,3'-thiodipropionyle, selon le mode opératoire décrit ci-dessus à l'exemple 6. b) On peut préparer l'acide 3,3'-,3 3'-thiodipropi.onYl)-diimino."bis (5-aminobensoleMe) /*V? R" est H, Y est CH CH SCH CH ¯7 en ajoutant progressivement un catalyseur à base de nickel Raney à une suspension d'aait' de 3,3'-"(3,3'-thiodiprapionyl)dümino"bis(5-nitrohenoque? dans une solution aqueuse diluée d'hydrate d'hydrazine, jusqu'à ce que la formation d'écume cesse. On chauffe le mélange pendant une heure, on le filtre, et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide acétique. On recueille le produit par filtration.
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-!)0n peut préparer l'acide 3,âl--Z'(3,3'-thigdiproRionyl)- diimino¯7Yis ,-amino-214.6-trüedobenLoicue)"'VI; R" est H, Y est CH2CH2SCH2cH2Jen agitant un mélange d'acide 3,3' ,3 -thiodipropionyl)düminobis (5- aminobe@@zoïque) et d'un excès d'iodobichlorure de potassium dans de l'eau distillée, à température ambiante, pendant 16 heures.
On recueille le produit par filtration et on le purifie en passant par le sel diammoni- que ou disodique.
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. d On peut préparer l'acide 3. 3' ''d,; 3" -thiodxSrotionylJ - N,N'-diméthvldi.imino,-,7bis5=amino-2 !;s G-tri iodobenvoYc ue) en faisant réagir de l'acide 3,3' r(3,3'-thiodipropionyl)dümino-bis(5-amino-2,,6-trüodoben::oY- que) avec du sulfate de diméthyle, selon le mode opératoire décrit ci- 5 dessus à l'exemple 11.
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e) On peut préparer l'acide 3,3'-(3,3'-thiodiprcpionvl)-N,N'-diméthldümino7bis (2, , 6-trüodo-5-acétamidoben.:
oYaue),'x R est CH3CONH, R' est CH3, R" est H, Y est CH CH SCH CH J7cn chauffant à 00 C, pendant 8 heures, un mélange d'acide 3,3'-j(3,3'-thiodipropionyl)-N,N'-diméthyl- 10 diiminis(5-amino-2,4,6-trüodobenzoYque) et d'un excès d'anhydride acétique contenant quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. On recueille: le produit, et on le purifie en passant par son sel diammoni- que ou disodique. Si on chauffe le mélange réactionnel à reflux (140 C) .
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au lieu de 1000C, on peut obtenir l'acide 3,3' (3,3'-thiodipropionyl)- 15 N,N'-diméthyldüminis-t2,4,G-trüodo-S- dicét;?aminobenoYque) ±1: R est (CH3C0)2N, R' est CH3, R" est H, Y est CH2CH2SCH2CH%.
Exemple 13 On peut préparer l'acide 3.3'- 3.3'-thiodipropionyl)-N,N-diméthvldiimino)bis', .. 6-trüodo-5- (diméthylaminométhylène-amino ben .oYaue 20 I1 R est (CH3) 2NCH=N, R' est CH3, R" est H, Y est CH CH SCH CH ¯7en ajoutant de l'oxychlorure de phosphore à une solution refroidie d'acide 3,3' ,C'( 3, 3' -thiodigropionyl) -N, N' -diméthyl.düminobis ( 5-amino-2, , 6- triiodobenzoïque) et d'un excès de diméthylformamide dans du chlorofor- me.
25 Exemple 14
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Acide 3, 3' -!'3, 3'-sulfonylditropionyl) dümino,'bis-,"2, 4. 6-triiodo- 5- (N-méthylacétamido) bew:oYaue¯,' ni; R est (CH3C0) N (CH3) --, X est SO 2#. n est 2].
Un mélange de 278 g (0,470 mole) d'acide 3-amino-5-(N-méthyl-
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30 ac6tamido)-2,4,6-triiodoben-otque et de 850 ml de dioxane a été agité et chauffé à reflux pendant environ 30 minutes jusqu'à dissolution. Du toluène sec (70 ml) a été ajouté et 350 ml de solvant ont été chassés par distillation afin d'éliminer azéotropiquement toute trace d'eau. A ce stade une suspension de 50 g (0,235 mole) de bis(propiônyl chlorure) 35 de ss,ss'-sulfonyle (p.f. 131-133 C., à partir de l'acide sulfonyldipro- pionique et du chlorure de thionyle) dans 250 ml de dioxane, a été ra- pidement ajoutée à la suspension précédente à reflux, et on a utilisé
200 ml de dioxane supplémentaire pour laver le récipient.
La solution . 1
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a été chauffée à reflux pendant 6 jours et demi, puis a été amorcée par un échantillon du produit désiré provenant d'une préparation antérieure, et chauffée à reflux pendant encore 3 jours. Le dioxane (500 ml) a été chassé par distillation, et le mélange réactionnel a été chauffé pendant 5 une nuit, La suspension a été refroidie à 20 C etle léger solide pulvéru- lent couleur du tan, A, a été recueilli par filtration et lavé avec en- viron 200 ml de dioxane frais, puis avec 150 ml de benzène.
On a obtenu
178 g de produit pratiquement incolore, p.f. 260-264 C. (déc.). Le soli- de A a été combiné à trois autres solides, qui avaient été obtenus d'une 10 préparation antérieure du même composé, pour donner un total de 263 g de solide. Le mélange a été dissous dans 1000 ml d'eau et dans une quan- tité suffisante de soude à 35% pour donner une solution de pH 7, La so- lution brun-sombre a été traitée par environ 2 g de sulfate de calcium pilé et 3 cuillerées de charbon activé, et agitée pendant 10 minutes à 15 la température ambiante. Ce mélange a été filtré, le filtrat a été re- froidi à 10 C pendant environ 19 minutes, et la solution a été agitée et ,acidifiée très lentement avec de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à pH 2.
A ce stade un solide amorphe a précipité. Après refroidissement de la suspension à 5 C pendant une nuit, le solide, B, a été recueilli 20 par filtration, lavé avec 100 ml d'eau, et bien laissé essorer. Sans séchage plus poussé, B a été dissous dans 700 ml d'eau et de soude à 10 %. La solution a été acidifiée très lentement à l'aide d'acide chlorhy- drique 3N jusqu'à un point où la couleur de la solution surnageante soit très pale, et le solide amorphe C a été recueilli par filtration. Le 25 filtrat clair et jaune très pâle de C a été acidifié davantage à l'aide d'acide chlorhydrique 3N jusqu'à pH 1, et agité pendant 10 minutes.
Le solide a été recueilli par filtration, lavé avec 50 ml d'eau froide et
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séché pour donner 218 g d'acide 3,3'-t (3, 3'sulfonyldipropionyl) diimin Q bisj, 4, 6-trüoda-5-iN-méthylacëtamido) benolque, p.f. 254 C. déc.l .
30 On peut également préparer l'acide 3,3'-j"(3,3'-sulfonyldipropionyl) düminisL'"2, 4, 5-tß üodo-5- (N-méthylacètamido) -ben:oquc,en traitant de l'acide 3, 3 ,'(3, 3' -thiodipropionyl) düminobis,,, 4, ttrüodo-5-(N-méthylacétamïdo)benzoique¯'par de l'acide m-chloroperben- olque, en solution dans du diméthyl formamide, selon le mode opératoi- 35 re décrit ci-dessous à l'exemple 15 (second paragraphe).
Exemple 15
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On prépare l'acide .3'--f3.3'-sufodipropon1)diimipo,4.6triiodç-5 N-mëthylactamido) ben;roYa:e"T til; R est (CH3CO)N(CH3)-' X ,il
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est SO, n est 2 à partir de 25,44 g d'aéide 3-amino-S-(N-m6thylac6tamido)-2,4,6-triiodobenzoique et de 5,Cl g de chlorure de 3,3'-sulfoxydi- propionyle, dans 250 ml de dioxane. On isole le produit par concentration du mélange réactionnel.
Autrement, le produit précèdent peut être obtenu comme suit :
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une solution de 4,55 g (0,0230 mole)d'acide m-chloroporbonzolque à 8S 9ß dans 20 ml de diméthylformamide, est ajoutée, en 30 minutes à une solution de 30,0 g (0,0220 mole) d'acide 3,3'-t(3,3'-thiodipropionyl)diiminµ7 bise2,4,G-triiodo-S-(N-m6thylacétamidoVben--,oïque (Exemple 1) dans 75 ml de diméthylformamide, à 15 ca On laisse reposer le mdlange-rêactionnal pendant 10 minutes, puis on le verse dans 300 ml d'eau. On filtre le mélange et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique 6N.
On recueille le produit solide, on le recristallise dans l'alcool isopropy- .lique, et on le purifie davantage par transformation en son sel de sodium en solution aqueuse, et retour à l'acide libre, pour obtenir l'acide 3,3'
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' { 3, 3' -sulfoxydipropionyl) d ümino,-,bis"2, r:, G-trâ.zodo-5- {N-méthylacëta.. mido)ben@oïque], p.f. 236-240 C. Exemple 16
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On prépare le N,N'-bis'-(N-mdthylacdtamido)-5-carboxy-24 6-trï.iodophényl'7' -3' , E3' -dithiasebacamide L"'I ;
R est (CH3CO)N-(CH3)-' R' et Ru sont H, Y est CH2SCH2CH2CH2CH2SCH2à partir d'acide 3-amino-5-(N-méthylacétamido)-2,4,6-tr üadobenoque et de chlorure de 3', ZI-dithiaedbacoyle (ci-cocil 2 SCH2CH 2CH2CH 2 seil2CO-Cl) selon le mode opératoire décrit ci- dessus à l'exemple 1, et il présente un p.f. de 241 C (déc.). Exemple 17
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Acide 3,3' L"axvbis(dthylLnethiométhylnecarbonylimino) bis-"2.4,6triiodo-5-(N-mêthvlacêtamido)benolgue 7 ,ri; R est.(CH3CO)N(CH3))-, R' et R" sont H, Y est CHßSCi32CH20CHa-CH2SCH2, solide incolore, p. f . 242,5 C (déc.), préparé à partir d'acide 3-amino-5-(N-méthylacdtamido)-2,4,6-triiodo-bcnvolque et de Cl-COC"2S CHZ C320CH2 CH2 S CH2C0-C 1.
Exemple 18 Acide 3,3' , 3s3'-sulfon,yldipronion 1 dümino",'bi "2,4,6-triodo-5-(N-- éthylacétamido) bennolgfue 7/11 ? R est (CH 3CO)N(C 2 X est S02r n est 2",¯%, solide incolore, p,f..249-254 C, préparé à partir d'acide 3-amino- 5-(N-thylacétamido)-2,4,6-tr.iodobensoYe!ue et de chlorure de 3,3'-sul- fonyl-dipropionyle.
Exemple 19
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lcidç 3.3'--,o bis (êthylènethiomêthvlènecûrbonvlimino)-7 -bis-/*5-(M- éth? acCtamido) -2, i, G-trüodobe", CI ; R est (CH300)N(C2HS)-' R' et R" sont H, Y est CHZSCIi2CfiOCH2tI3SCII",i solide beige pâle, p.f. 2460 C (déc.), préparé à partir d'acide 3=amzno-5- (N-éthylacétamido)-2,4,6triiodoben;oique et de C3.-COCEiSCHZCïIOCH2CIi2ûCH2C0.-Cl. exemple 20 Acide 3, 3' ""'3,"3'-thiedi,gropionvîdümi:nos"a-tris.,e-,r,,i-cnh 1-Z-métho aeétamid nz e-"% 471; R eNt (CH30CHxC0) N (CH3? , n et RI! sont H, Y est CH3CH3SCÜ2CH, solide incolore, p.f. 258 0 (déc.), préparé à partir d'acide 3-amino-2,,4,6-triiodo-5-(N-méthyl-2-méthoxyacétamido)beno1que et de chlorure de 3,3'-thiodipropionyle.
L'acide 3-aminq-2,4, 6-triiodo-5-(N-méthyl-2-méthoxyncétamido) ben.oique, intermédiaire solide incolore, / 111; R est (CH30CH2CO) NH, R" est H/p.f. 2450C (déc.), est préparé en faisant réagir l'aoide 3-amino- 2,4,6-triiodo-5-(2-méthoxyacétamido)benzolque avec du sulfate de diméthyle, dans de l'hydroxyde de sodium dilué.
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 mele -,tttraméthylénebis(sulfonvlméthylénecarbnvüminjbi , 4, ' ' ' est (CH3C0) N (CH3) -, R' et R" sont H, Y est C1ï2S02GH2CHCH2CH2S02CH2,, A une solution de 30,66 g (0,0223 mole de N-N'-bis±3-(N-mé- . thy1acétamido) -5-carboxy-2, 4, 6-triiodophényl J- 3', S'-dithiasébacamide (Exemple 16) dans 50 ml de disêthylformamidc à 33 C, on ajouté une solution de 19,88 g (0,0981 mole) d'acide m-ch1oropcrben':
o1que à 85% dans
40 ml dé diméthylformamide, en 35 minutes, temps pendant lequel la tem- pérature du mélange est montée à 89 C. On a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant enviro@ 16 heures, puis on
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a ajouté 1 gramme supplémentaire d'acide m-chloroperbenuolque, et on a agité le mélange pendant une heure.On a ajouté goutte à goutte le mé- lange réactionnel à 500 ml d'acétate d'éthyle, en agitant-. On a recueilli par filtration le produit solide qui s'est séparé, et on a obtenu des quantités supplémentaires par concentration du filtrat.
On a rocristnl- lisé le produit dans l'alcool isopropylique et on l'a purifié davantage par transformation en son sel de sodium en solution aqueuse, et retrans-
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formation en acide libre, pour obtenir l'acide 3,3'-±tétraméthylénobin (sulfanylméthylénecarbony.imir.o?J'bis"'2,4, 6-trüodo-5-(N-méthylacétamiS do)-ben'.;':)lque-7, p.f. 273 C. (dree.).
Exemple 22 L'acide 33'-(Dialrcolvldüminobis,,6-trüodo-5-(N-éthylacétamido)benoloue 7/*'Ïl! R est (CH3C0)N(CZHS)-, X est 0, n est 1"7, poudre beige,
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p.f. 238-241 C., a été préparé à partir de 50,0 g d'acide 3-amino 2,4,6-
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triiodo-5-(N-éthylacétamido)benroYque et de 7,35 g de chlorure de digly- colyle.
Exemple 23
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Acide eThiodiac6tvl)diimin±plli n,4,6-triiodo-S-(N-pron2lacétamido) ben-oictue 7 'î : Je est (I3C0) N (C3H?) -, est S, n est 1¯7, poudre beige, p.f. 227-229 c., a été préparé à partir de 30,0 g d'.acide 3-amino- 2,, 6-triiodo-S- (N-propylacétamido) ben.;o!que et de 4,71 g de chlorure de thiodiacéthyle. Exemple 24
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Acide 3.3' "Thiodiacérl,,-diminobs"',, -t,l,indo-5- Nf-mëthyltiient. mido)bonZ9Q-7 /'II ! R est (CH3CH2C0) N (CI3) -, X est S, n est 1-j', solido incolore, p.f. 2'73 C., a été préparé à partir de l'acide 3-amino-2,4, G-triiodo-5-(M-m6thylpropionamido) beno1que et du chlorure de thiodia- cétyle.
Exemple 25
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a) Acïde 3-Cyçlopropylcarboxamido-5-nitroben.oYcrue,
On a ajouté, on deux minutes, 57,5 g de chlorure d'acide Cycloproppnecarboxylique à une solution de 91 g d'acide 3-amino-5-nitroben- @oïque dans le dioxane à 70 C. On a chauffé à reflux le mélange réactionnel pendant environ 16 heures, et on isolé le produit pour obtenir
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C9 g d'acide 3-cyclopropylcarboxamido-5-nitrobonolque, p.f. 266-266,5S C. b) Acide 3-Cyclopropylcariioxamido-5-aminol:)cn,.olcrue.
On a hydrogéné une solution préparée à partir de 09,5 g d'acide 3-cyclopropylcarboxaraido-5-nitroben.oYquc et de 142 ml de soude 2,si, en présence de 3 g de catalyseur à 10% de palladium-sur-charbon. On a éliminé le catalyseur par filtration et on acidifié le filtrat. On a recueilli le produit et on l'a séché pour obtenir 62,5 g d'acide 3-cyclo-
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propylcarboxamido-5-aminobonuotque. i, c) - Acide 3-Amino-5- (cyr.-lopropylcarboxamido) -2,4, 4 6-trüodoben. u tltli R est (C3H5) CONH, R" est H-7A une solution do 62,1 g d'acide 3-cyclopropylcarboxamido-5nitrobonz01que et de 95 ml d'acide chlorhydrique 31 dans 650 ml d'eau, on a ajouté 330,5 ml d'une solution aqueuse 2,537¯N d odcsdichlorure de i sodium, en 27 minutes.
On a chauffé le mélange réactionnel à environ 100 C pendant plusieurs jours, et on a isolé et recristallisé le produit dans un mélange d'alcool isopropylique et de méthanol pour obtenir l'aci-
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.de 3-amino-5-(cyclopropytcarboxamido)-2,4,6-triiodobenoique, solide de
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légère couleur de tan, p.f. 224 C. (déc.)..
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d) Ac.de .3-Amino-5- (N-méthylcyclo ro lcarboxamido) -2, 4 6-trüodobenzolque III : R est (C3H5) CON (CH3) -, RI' est H.,7 Une solution de 59,0 g d'acide 3-amino-5-(cyclopropylcarboxamido) -2, 4, 6-trüodobenzoique dans 320 ml de solution de soude à 100,4, a été traitée par 25,2 g de sulfate de diméthyle dans 50 ml d'acétone.
On a isolé et purifié le produit par transformation en son sel de sodium et rotransformation en acide libre, et par recristallisation dans l'alcool
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isopropylique, pour obtenir l'acide 3-amino-S-(N-méthylcyclopropylcarboxamido)-2,4,6-trüodobenoique, solide incolore, p.f. 268-271 c (àéc.) . e) - l'Acide 3. 3'-'(3. 3'-Thiodrotionvl) dümin",s"', 4, 6-trüodo-- (N-méthvicvclonroplcarboxamido) bensolgue 7 CII; R est (C3HS) CON (CH3) -, X est S, n est 2], p.f. 251 C. (déc.) lorsqu'il est recristallisé dans le mélange dioxane-acétate d'éthyle, a été préparé à partir de 20,60 g
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d'acide 3-amino-5-(N-méthylcyclopropylcarbcxamido) -2, 4, 6-triiodoben ioi- que et de 3,63 g de chlorure de thiodipropionyle.
Selon les modes opératoires de l'exemple précédent, on peut faire réagir le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique avec l'acide
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3-amino-5-nitrobenioique, et on peut transformer l'acide 3-cyclohexylcarboxamido-5-nitrobenolque résultant successivement en acide 3-cyclohoxylcarboxamido-5-aminobon.;olclue, acide 3-amino-5-(cyclopropylcarboxamido)- 2,4,6-triiodobeni:olque, acide 3-amino-5-(N-méthyleyclopropylcarboxamido) - 2 ,4, 6-triiodobenzoique, et acide 3, 3 ;(3, 3'-thiodipropionyl) dü.minis ,"2, 4, 6-triiodo-5- (N-cndthylcyc3cpropylcarboxamido) ben .oique
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PATENT
The present invention relates to novel iodinated organic acids, as well as their derivatives and their preparation. More particularly, the invention relates to 5-substituted bis (3-carbonyl-amino-2,4,6-triiodo-) benzoic acids bridged in position 3 by an alkylene chain interrupted by oxygen or sulfur, as well as their salts and esters, and methods of preparation.
The invention resides in a composition having a molecular structure in which two 3-carbonyl-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid moieties substituted in the 5-position with an amine or substituted carbamyl group are attached to each other on the respective 3 positions, by an alkylene bridge interrupted by oxygen or sulfur.
The invention also includes esters and salts of said acidic portions, and certain new intermediates in their preparation.
The preferred aspect of the invention relates to compounds corresponding to the following general formula
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EMI2.1
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where R is a group H2N, (lower alkanoyl) NH, (lower alkanoyl) - 0 2N1 (lower alkanoyl) N (lower alkyl), (lower alkoxy-lower alkanoyl) NH, (lower alkoxy .-a.lcanoyl lower) N (lower alkyl), cycloa7.coylcarbanyl) NI, (cycloalkyl-carbonyl) N (lower alkyl), (lower alkyl) NHCO, (lower alkyl) 2NCO, or lower alkyl .) 2NCH = N;
R 'is hydrogen or lower alkyl R "is hydrogen or lower alkyl: and Y is an alkylene bridge containing two to eight carbon atoms and interrupted by one to three chatons chosen from 0, S, SO and SO2 'said links, when there is more than one, being separated by at least two carbon atoms.
In the groups represented by R, the lower alkanoyl groups have from one to six carbon atoms, thus including formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, caproyl, etc., and may, if desired, be interrupted by oxygen atoms, thus including groups such as methoxy-
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acetyl, -ethoxypropionyl, etc.
By the term "lower alkyl", used to define R 'and R "as well as the groups represented by R, it is intended to denote alkyl groups having from one to six carbon atoms, thus comprising the groups methyl, ethyl, propyl, isopropyl. , butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, etc.
When R represents an (lower alkoxy-lower alkanoyl) NH or (lower aleoxy-lower alkanoyl) N (lower alkyl) group, the lower alkoxy groups contain from one to four carbon atoms and thus include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.
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When R denotes a radical (cycloaltayl; ar ": arv2! 'V'f; cG $ r.yc3. RRr¯n; rt.-. Carbonyl) N (lower alkyl), the cycloalkyl groups have three to six ring members and thus include, for example, groups
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cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and their lower alkyl derivatives.
The invention particularly comprises compounds of the formula
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EMI3.2
wherein a is an (aleanoyl in: 1.) N (al <: oyl: n, 3 is C, S, SO or SO2! and n is an integer of 1 to 4.
The positions according to the inventive psv #: n & be prepared by gentle operating procedures described below ù'vns 2açcn general: 5} A artîr aide 3-: â îno - R- 4: riîoo :. .e
EMI3.3
EMI3.4
(Formula I, RI = H}
EMI3.5
The starting materials of formula III, except those where R is a ra-
EMI3.6
dical (cyclcalcoylcarbonyl) NH or (oycloalcoylcarbonyl) N (alcoyl in1.),
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belong to classes known to compose, easily prepared for
EMI3.8
from 3-nitro-5-amznoben acid: oYue by clazsl-ues methods.
The compounds of formula III where R is a (cycloalkyl; carbon. ::}! Rd on (cycloalkylcarbonyl) N (lower alkyl) radical are new and fall within the scope of the invention.
EMI3.9
scope of the present: invention.
EMI3.10
According to 1 a recent; nvyrstion. reacting a 3-amino-SR - 2, 4, é-.r acid with icdob4n: oue or one of its esters (III), where R is a group 15 (lower alkanoyl) NH, lower alkanoyl) N (alkyl in2.), (alkoxy in; .- = 3 ca.noy. inv.7i3ü, (ulcoxy.:. n ".- alkanoyl inf.) N (alkyl inr.), <cyc1caicoyicarbony1P
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NH, (cycloalkylcarbonyl) N (lower alkyl), (lower alkyl) NHCO, or (lower alkyl) 2NCO, with a diacid halide, Hal-CO-Y-CO-Hal, in which
Hal is a medium halogen (chlorine or bromine), to obtain a compound of formula I wherein R 'is hydrogen. It is preferable to carry out the reaction by heating the reactants in an inert solvent at a temperature. between 80 and 150 C approximately.
As examples of inert solvents, there will be mentioned dioxane, dimethylformamide and dimethylacetamide. Dioxane is a particularly preferred solvent.
Compounds of formula I in which R 'is lower alkyl are prepared by an alkylation process, i.e. by reacting compounds in which R' is hydrogen with a sulfate, an alkanesulfonate. , an aryl-sulfonate or a halide (preferably a chloride, a bromide, an iodide) of lower alkyl, in an alkaline medium.
B) From 3-amino-5-nitrobensoic acid
EMI4.1
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According to the invention, 3-amino-5-nitrobenzoic acid or an ester thereof is reacted with a diacid halide, Hal-CO-Y-CO-Hal, in which Hal is a medium halogen (chlorine or bromine), in order to obtain a bis amide (IV). Hydrogenation of the latter reduces the nitro groups to amine groups, and the resulting compound of formula V is then iodinated to give the intermediate of formula VI.
A compound of formula VI may be acylated with an alkanoic, alkoxyalkanoic or cycloalkanecarboxylic acid anhydride or halide, to give a compound of formula I in which R is an (lower alkanoyl) NH, (cycloalkylcarbonyl group). ) NH, or (lower alkanoyl) 2N and R 'is hydrogen, which can then, if desired, be alkylated with a sulphate, sulphonate or halide lower alkyl, so as to obtain a compound of formula I in which R is a (lower alkanoyl) N (lower alkyl), (lower alkoxy-lower alkanoyl) N (lower alkyl) or (cycloalkylcarbonyl) N (lower alkyl), and R 'is lower alkyl.
Alternatively, a compound of formula VI can be dialkylated with a sulfate, sulfonate or lower alkyl halide, alkylation followed by acylation to give a compound of formula I wherein R is (lower alkanoyl) NH, (lower alkoxy lower alkanoyl) NH, (cycloalkylcarbonyl) NH or (lower alkanoyl) 2N, and R 'is lower alkyl.
It is also possible to react a compound of formula VI with a di- (lower alkyl) formamide, in the presence of phosphorus oxychloride, preferably with prior alkylation on amidic nitrogen, in order to obtain a compound of formula: in which R is (lower alkyl) 2-NCH = N and R 'is H or lower alkyl.
Or, the compounds of formula II, in which X is SO or SO2. can be prepared by oxidation, using a peracid, of the corresponding compounds of formula II in which X is S. The reaction is carried out at room temperature in an inert organic solvent.
The structures of the compounds according to the invention were established by the methods of synthesis, by elemental analysis, and at 3'aida spectra. The course of the reactions was followed by thin layer chromatography.
The invention relates to the compounds of formula 1 in which R "is hydrogen, either in the form of free acids or in the form of salts derived from mineral bases or organic amines. The preferred types of salts are those having pharmacologically acceptable cations, for example the sodium, calcium, magnesium or N-methylglu-
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camine, although all types of salts, including those with toxic cations, are within the scope of the invention because they are useful! as intermediates or as derivatives making it possible to characterize the free acids. The salt forms of the compounds of the invention are considered to be exactly equivalent to the free acids.
Compounds of Formula 1 wherein R "is hydrogen, in the form of their water soluble, pharmacologically acceptable salts, have been shown to be excellent x-ray contrast agents for viewing the gallbladder, by injection. They have low intravenous toxicity, an LD50 of the order of 3000 to 19,000 mg / kg in mice.
Particularly preferred compounds, represented by Formula II above, have an LD50 in the range of 9,000 to 19,000 mg / kg, compared to values of 3070 and 5300 mg / kg, respectively, for the intravenous cholecystographic agents exis. - both commercially, N, N'-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodophenyl) adipamide (iodipamide) and 3,3 '- (diglycoloyldiimino) bis (2,4 , 6-triiodobenzoic acid) (ioglycamide).
The actual quantitative determination of toxicity and radiopaque efficacy is easily performed for a particular compound by standard test methods by technicians skilled in pharmacological test methods, without the need for extensive experimentation. . The intravenous cholecystographic efficacy of the compounds was tested by the following standard method: the test compound was injected intravenously, in the form of an aqueous solution of the sodium salt of N-methylglucamine, to cats.
Each cat was exposed to x-rays at hourly intervals, and the roentgenograms were examined and evaluated. The density of the shadows of the gallbladder was interpreted according to a numbering scale referred to as the Chlolecystographic Index (CI), a measure of the effectiveness of the test compound, at air: O (none), (poor) , 2 (fairly good), 3 (good), 4 (excellent) (see JO, Hoppe, J. Am. Pharm.
Assoc., Sci. Ed. 48, 368-79 (1959)] The compounds of the present invention have a favorable bile / urine ratio and maximum Cholecystographic Index values ranging from 3.0 to 4.0, for a level. dose of 100 mg / kg.
The compounds of the invention are prepared for use by dissolving a pharmaceutically acceptable salt form in an aqueous medium.
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sterile suitable for intravenous infection.
The esters of formula I (R "is a lower alkyl) can be used either as intermediates for the preparation of the corresponding acids (R" is hydrogen), or as radiopaque agents making it possible to see the cavities of the body by injection. directly in them, for example in bronchography.
The following examples will better illustrate the invention, without, however, limiting it.
Example 1
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Acid 3, s3 '- "f3,, 3'-thiodiropionviJ düttîn'bis G, j, trüodo-5- N-më- thvlacétamido) beno1aui7 Z-11: R is (CH3CO) N (CH3) -' X is S , n is 27.
A mixture of 29.3 g of 3-amino-5- (N-methyl-acetamido) -2,4,6-triiodobenzoic acid, m.p. is refluxed for three days.
249.0-249.5 ° C (dec.3 and 5.38 g of 3,3'-thiodipropionyl chloride, in 150 ml of pure dioxane. The reaction mixture is cooled, the solid product is collected ( 17.3 g) by filtration, it is suspended in 100 ml of absolute methanol and 26 ml of 1N methanclic sodium hydroxide are added. A solution is thus obtained which is treated with activated carbon, which is then added. it is filtered and the filtrate is added dropwise to 1.5 liters of absolute ether with stirring The suspension is stirred for 30 minutes, the solid is collected and dissolved in 100 ml. of methanol, the solution is treated with activated carbon, and filtered.
The filtrate is added to 1 liter of chloroform, with stirring, the solid product is collected, dried for three days at 85 ° C (0.2 mm) and
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3,3 '-' 3,3'-thiodipropionyl3-dîirninis, '2,, G-tr.- iodo-5- (N-methylacetamido) bemoqu] acid is obtained in the form of its dieodium zel, m.p. 238-245 C (dec.).
An aqueous solution of this disodium salt is acidified with 3N hydrochloric acid, the suspension is stirred for 30 minutes, the solid product is collected, washed with distilled water and dried to constant weight. , under vacuum, at a temperature of 100 to 1300 C.
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thus obtains the acid 3, 3 '(3, 3'-thiodipropionyl) diiminçbis; 2 ,, 6trüodo-5- (N-methyiacetamido) ben.:. oYqu], m.p. 265.0-271.00C (dec.).
3,3'-T3; 3'-thiodipropionyl) -diimin ± 7 bis2,4,6-trüodo-5- (N-methyxacetamido3benzoic acid can be treated with calcium hydroxide, magnesium hydroxide or N -m6thyl-slucamine to obtain, respectively, the calcium, magnesium or di- (N-methylglucamine) salts.
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Example 2
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3,3 '-./-1,31-thiodiprol2ionvl)diimino7bi / 7,4,6-triiodo-5- (N-dtbylacetamido) beno1qui7 / * II acid? R is (CI13CO) N (C2H5) -, X is S, n is 27 60 g of 3-amino-5- (N-ethylacetamido) -2,4,6-triiodobenxoic acid m.p. 259.0 = 260.0 C, (dec. 17 in 800 ml of pure dioxane, and 250 ml of the dioxane was distilled off to remove residual moisture. 10.75 g of sodium chloride was then added. 3,3'-thiodipropionyl, and the mixture is heated to reflux, in anhydrous medium, until the evolution of hydrogen chloride ceases (about five days).
The reaction mixture was distilled to separate 300 ml of dioxane, then cooled, and the solid product (35g) was collected by filtration.
The solid is dissolved in dilute sodium hydroxide (approx. 150 ml), 5 ml of ethanol are added, the solution is treated with activated charcoal, filtered and acidified with. 3N hydrochloric acid. The product is collected, washed with 10% acetic acid solution, dried to constant weight, in vacuo, at 100-130 ° C, and obtained.
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holds the 3, 3 -L "3, 3 '' - thiodiprop.onyl) -dümiris" 2,, 6-tri3odo- 5- (N-ékhyl.acetamido) -benzoTcr¯u> acid, m.p. 243-2440C (dec.).
EXAMPLE 3 The acid 3.3 (3 yhoioâiaçetvi) dümin, is, "2 d. ° -trüodo-5- N- ethvlaeétamido) benzolcrue 7 /" Il7 R is (CH3CO) N (C2HS) -, X is prepared. is S, n is 1] from 42.89 g of 3-amino-5- (N-ethylacetamido) -2,4,6-triiodobensoic acid and 6.69 g of thiodiac6tyl chloride in 350 ml of dioxane, according to the procedure described above in Example 2, and
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25 obtains it as a colorless solid, read 91. 256-258 * C (dec.).
Example 4 Acid 3.3 '- (dialycolyldümino) bi 2.4,6-trüodo- (IJ-methylacetamido,) -, benzolcruc 7 "II: R is (CH3CO) N (CH3) -' X is 0, n is 1¯7 On heats to reflux a mixture of 46.9 g of 3-amino-5- 30 (N-methylacetamido) -2, 4, 6-trüodox: n :: oYque and 6.84 g of diglycolyl chloride in 200 ml of dioxane until the evolution of hydrogen chloride ceases (about 24 hours) The reaction mixture is cooled, the solid which separates out is collected by filtration, dissolved in water. the dilute sodium hydroxide, the solution is filtered and slowly acidified with dilute hydrochloric acid.
The product is collected, dried under vacuum 100-135 C, and the acid is obtained.
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3, 3'- (diglycolyldümino) bis 2, 4, 6-trüodo-5- (ri-methylacltamido) -ben.ro3que-7, p. :. 270.8-272.6 c (dec.)
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Example5
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3.3 '-Z (thiodiac4tyl) diiminp 7kis, -tri3oâo- acid is prepared.
5- (N-methvlacetamido) ben3olctuej7 Z-11; R is (CI'3CO) N (CH3) - 'X is S, n is 1¯7 from 29.3 g of 3-amino-5- (N-methylacetamido) -2, .4, 6triiodoben acid :: olque and 4.68 g of thiodiacetyl chloride, in 200 ml of dioxane, according to the procedure described above in Example 1,
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obtains the product first in the form of disodium salt, .p.f. 273.0-273.5 C (dec.) Then as free acid, m.p. 247-256 C (dec.). Example 6
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5. 5 3. "J, 3'-thzod3propionvl) düminis-L" z odo-N-methvlisophthalamie-7 "1 acid is prepared:
R is CH3NHC0-, ¯ R 'and R "are H, Y is CH2CH2SCH2CH2] from 57.2 g of 5-amino-2,4,6-triiodo-N- acid
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methyl isophthalamic * m.p. 265.4-266.4 ° C, (dec. 10.76 g of 3,3'-thiodipropionyl chloride in 700 ml of dioxane, and refluxed until the evolution of Hydrogen chloride ceases The solid product is dissolved in isopropyl alcohol and neutralized with ammonium hydroxide The mixture is distilled until water is removed, the solid is collected. resulting, thus obtaining
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58.2 g of 5, 5 -, 3r 3 thiocîipropionyl) dümino'ais, 2, 4, fi-tri.iodoN-methylisophthalamic acid in the form of its diammonium salt, m.p. 258 * C (dec., $ The last ze is converted to the free acid, p.2. 265 * C (dec.).
Example 3.3 '' -'3p3'-thzodznropionvlclüminis' 2,4, f-tr, Qdo-5-N-mthyironionamido) besaoaue Z-11 acid; R is iCH3CH2CO) N {CHJ -; X is S, n is 17 from 60 g of 3-amino-5- (N-mthyïpropionam, da, - 2,4,6-triiodobenolque no. 2. 2470 (decree of 10.75 g of chloride of 3, 3 '-chioc1ipropionyla in 700 ml of dioxane. The product is converted into its diammonic salt, in sopropyl alcohol, then it is acidified to the free acid, and the acid 3.3' 3 is obtained, 3'-thiodiprspionyl) düminisi'2,4,6-trsiodo-5- (N-mthy? Pror.onamido) henso.qu, pu =. 254 "C (dec.).
Example 8
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3.? '-, - 3 3'-th.oditrooionyl) dürninçbis - ,, 4.6-trüodo-5- (N-methylbutyramido) bensolgUG? I2; R is (CH3CH2CIi2C0) -N (C33) -, 1 is S, n is 2¯7 from 43 cl of 3-amino-- (N-methylbutyramido) -:,, 6-tr.s.oûobensoic acid , 'p. f. 249.0-24.9, SOC {Dec. J7 and 7.54 g of 3,3'-thiodipropionyl chloride, in 350 ml of dioxane, and it is obtained
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in the form: 3 'a colorless solid, p.2. 241-24SoC (dec.).
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Example 9
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The 3, 3 '- "(3, 3' -thiodi, po, ionüminis-L" '2, 4, 6trüodo-5-IN-butylacetamido) benzoic acid is prepared: y Z'11? R is (CH3C0) N (C4Hg) -e X is S, n is 2 z from 42.4 g of 3-amino-5- (N-butylacetamido) -2,4,6-triiodobenzolque acid,, C "mp 152, O-175, oc; sodium salt, mp
225.0-233.0 * C, (dec.) ¯7 and 7.25 g of 3.3 '-thiodipropio- chloride
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nylated in 250 ml of dioxane, and obtained as a colorless solid, m.p. 236-37 C '(dec.).
Example 10
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3, 3 '-L "3, L3' -thiodipropionvl) düminis i" L4-triiodo-5- (N-pqopvlacetamido) benzoic acid ± 7 µC-11 is prepared; R is (CH 3CO) N (C3H7) - 'X is S, n is 2, from 50 g of 3-amino-5- (N-propylacetamido) -2,4, 6-triiodobenzolque ± -p.f acid. 255 C (dec. And 8.76 g of 3,3'thiodipropignyl chloride, in 220 ml of dioxane, and is obtained as
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of a colorless solid, m.p. 252 C (dec.).
According to the procedures described above, the 3,3'-thiodipropionyl chloride can be reacted with 3-amino-5-acetic acid.
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tamido-2,4,6-trüodobenzoic, atea 3-amino-5- (N-methyl:! acetamido) -2, 4., 5tr iiodoben; ethyl oate, with 5-amino-2,4 acid , 6-triiodo-N, N-dimethyl-
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isophthalamic or with 3-amino-5- (methoxyacetamido) -2,4,6-tri- acid
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iodobenzoic acid to obtain, respectively, 3,3'- ± 3,3'-thiodioo propionyl) düminis "2, 4, 6-trüodo-5-a, detamidoben -.:, o.qu" 'I; R is CH3CONH-, R 'and R "are H, Y is Cil 2 CH2SCH 2 CH 2y 3,3' -Z- (3,31-thiodipropion1) diiminois-2, 4, 6-tri: .odo-5 - (CI diethyl N-methylacetamidoi -benzoate J:
R is (CH3CC7) N (CH3) -, Ri is H, R "is c 2iî 5 # Y is CH2I2SCH2CH2>, acid 5, 5 '-'3, 3' -t" hiodipropionyl) dütnino-bis "2 , 4, 6triiodo-N, N-dim6thylisophthalamic¯7 Z-1; R is (CH3) 2NCO, R 'and R "are H, Y is CH2CH2SCH2CH2J, or acid 3, 3'-,' 3, 3 ' -thiodiprapionyl) dümiriob3.sL "'2, 4, 6-trüodo-5- (methoxyacetarnido) bew.-roYqu, -iI;
R is (CH OCH 2CO) NH, R 'and R "are H, Y is CIi2i2SCH2CHa,
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One can, according to the above procedures, react
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3-amino-5- (N-methylacetamido) -2, 4, 6-triiodo-benroic acid with ClCOCH2CH2ca2CH2sCH2CH2CH2CH200-C, C.-COCH2Ci3 (CH3) SCH (CFI3) CH2Cn-Cl, ClCOCH2oCH2CH2oCH2CO-Cl, Cl- COCi32 SCH2Cki2SCH2Cfl-Cl, or CL-COCH 2OCH 2CH 2SCH CO-Cl, to obtain, respectively, 3,3 ', 5'-thiodivaleryl) diiminō7bis ±' 2,4,6-triiodo-5- ( Nr% 6tEylacdtamido) benuo'iquē7 Z-11; 4 P, est, ICF: 3C0) N (CH3) -, X is S, n is 4au, 3.31-, J- (3,31-thiodibutyryl) dümino ", 7bisL" 2.4, 6-trüodo acid -5- (N-: vCthylacetamido) ben..oYque ± 1; R is., 1
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(CH3CO) N (CH33 -, Ri and R "are H, Y is CHCH (CI33) SCH iCH3) CH, N, N bis" 3- (N-mf thylacetamido? -5-carboxy-2, 4, s -trüodophenyl-3 ',' -dioxasuberamide Z-1;
R is (CH3CO) N (CH3> - 'R' and R "are H, Y is C3 OCH tI20C'H, N, N-bis, & - (N-methylacdtamido) -5-carboxy-2,4, 6-triiodophenyl'-3 ', u'-dithiasulxramide "I: R is (CH 3 cO) N (CH 3 100, R' and R" are H, Y is CH2SCB2CH2SCH2 .J, or N, N'-bis C3- (N-methylacetamido-5-carboxy-2,4,6-triiodophenyl -3'-oxa-6'-thiasubéramide CI: R is (CH3CO) N (CH3) -, RI and R "are H, Y is CH2oCH2CH2SCI3%.
Example 11
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3.3 '- ,,' -, 3,? '- thiodrob.onyl) -N.N'-dimdthyldü- acid can be prepared. minois, '26 -trüoâo-5- (N-nethylacdtamido) -benogueI; R is CH3CO) N (CH) -, R 'is CH3, R "is H, Y is CH2CH2SCH 2CH -7 by dissolving 3, 3' acid; C" 't3, 3' -thiodipropionyl) düminobi.s , "'2, 4, 6-triiodo-5- (Nr.ethylacetamido) good, .oïquē7 (example 1) in dilute sodium hydroxide and adding, over 15 minutes, a solution of a excess dimethyl sulfate in acetone followed by stirring at room temperature for several hours The product can be obtained by acidifying the reaction mixture and collecting the precipitated solid.
Example 12
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a) 3.3 '-, I3,3'-thiodi.rro ïonvldü.mfxt -,%' - ia (S-nitroben:; 01quo) LN, R "is H, Y is CH2CH2sCH2CH acid can be prepared by react 3-amino-5-nitrobenoYque acid with 3,3'-thiodipropionyl chloride, according to the procedure described above in Example 6. b) The 3,3'- acid can be prepared , 3 3'-thiodipropi.onYl) -diimino. "Bis (5-aminobensoleMe) / * V? R "is H, Y is CH CH SCH CH ¯7 by gradually adding a Raney nickel catalyst to a suspension of 3.3 '-" (3,3'-thiodiprapionyl) dümino "bis (5 -nitrohenoque? in a dilute aqueous solution of hydrazine hydrate, until the foaming ceases.The mixture is heated for one hour, filtered, and the filtrate is acidified with acetic acid The product is collected by filtration.
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-!) 0n can prepare the acid 3, âl - Z '(3,3'-thigdiproRionyl) - diiminō7Yis, -amino-214.6-trüedobenLoicue) "' VI; R" is H, Y is CH2CH2SCH2cH2J by shaking a mixture of 3,3 ', 3 -thiodipropionyl) düminobis (5-aminobe® zoic) acid and an excess of potassium iodobichloride in distilled water at room temperature for 16 hours.
The product is collected by filtration and purified by passing through the diammonium or disodium salt.
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. d The acid can be prepared 3. 3 '' d; 3 "-thiodxSrotionylJ - N, N'-dimethvldi.imino, -, 7bis5 = amino-2!; S G-tri iodobenvoYc ue) by reacting 3,3 'r (3,3'-thiodipropionyl) acid dümino-bis (5-amino-2,, 6-trüodoben :: oY- que) with dimethyl sulfate, according to the procedure described above in Example 11.
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e) 3.3 '- (3,3'-thiodiprcpionvl) -N, N'-dimethldümino7bis (2,, 6-trüodo-5-acetamidoben) acid can be prepared:
oYaue), 'x R is CH3CONH, R' is CH3, R "is H, Y is CH CH SCH CH J7cn heating at 00 C, for 8 hours, a mixture of 3.3'-j (3.3 '-thiodipropionyl) -N, N'-dimethyl-diiminis (5-amino-2,4,6-trüodobenzoYque) and an excess of acetic anhydride containing a few drops of concentrated sulfuric acid The product is collected: , and it is purified by passing through its diammonium or disodium salt If the reaction mixture is heated to reflux (140 ° C.).
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instead of 1000C, 3.3 '(3,3'-thiodipropionyl) - 15 N, N'-dimethyldüminis-t2,4, G-trüodo-S-dicét;? aminobenoYque) ± 1 acid can be obtained: R is (CH3CO) 2N, R 'is CH3, R "is H, Y is CH2CH2SCH2CH%.
Example 13 3.3'- 3.3'-thiodipropionyl) -N, N-dimethvldiimino) bis', .. 6-trüodo-5- (dimethylaminomethylene-amino ben .oYaue 20 I1 R is (CH3) 2NCH = N, R 'is CH3, R "is H, Y is CH CH SCH CH ¯7 by adding phosphorus oxychloride to a cooled solution of 3,3', C '(3, 3' -thiodigropionyl) - N, N '-dimethyl.düminobis (5-amino-2,, 6-triiodobenzoic acid) and an excess of dimethylformamide in chloroform.
25 Example 14
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3, 3 '-!' 3, 3'-sulfonylditropionyl) dümino, 'bis -, "2, 4. 6-triiodo- 5- (N-methylacetamido) bew: oYauē,' ni; R is (CH3C0) acid N (CH3) -, X is SO 2 #. N is 2].
A mixture of 278 g (0.470 mol) of 3-amino-5- (N-methyl-
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Acetamido) -2,4,6-triiodoben-otque and 850 ml of dioxane was stirred and heated under reflux for about 30 minutes until dissolved. Dry toluene (70 ml) was added and 350 ml of solvent was distilled off in order to azeotropically remove all traces of water. At this point a suspension of 50 g (0.235 mol) of bis (propionyl chloride) ss, ss'-sulfonyl (mp 131-133 C., from sulfonyldipropionic acid and thionyl chloride) in 250 ml of dioxane, was quickly added to the previous suspension at reflux, and used
200 ml of additional dioxane to wash the container.
The solution . 1
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was heated at reflux for 6.5 days, then primed with a sample of the desired product from a previous preparation, and heated at reflux for a further 3 days. Dioxane (500 mL) was removed by distillation, and the reaction mixture was heated overnight. The slurry was cooled to 20 ° C and the light powdery tan-colored solid, A, was collected by filtration and washed with about 200 ml of fresh dioxane, then with 150 ml of benzene.
We got
178 g of practically colorless product, m.p. 260-264 C. (dec.). Solid A was combined with three other solids, which had been obtained from a previous preparation of the same compound, to give a total of 263 g of solid. The mixture was dissolved in 1000 ml of water and a sufficient amount of 35% sodium hydroxide to give a solution of pH 7. The dark brown solution was treated with about 2 g of crushed calcium sulfate. and 3 tablespoons of activated charcoal, and stirred for 10 minutes at room temperature. This mixture was filtered, the filtrate was cooled to 10 C for about 19 minutes, and the solution was stirred and acidified very slowly with 3N hydrochloric acid to pH 2.
At this point an amorphous solid precipitated. After cooling the suspension to 5 ° C overnight, the solid, B, was collected by filtration, washed with 100 ml of water, and allowed to drain well. Without further drying, B was dissolved in 700 ml of water and 10% sodium hydroxide. The solution was acidified very slowly with 3N hydrochloric acid to a point where the color of the supernatant solution was very pale, and the amorphous solid C was collected by filtration. The clear and very pale yellow filtrate of C was further acidified with 3N hydrochloric acid to pH 1, and stirred for 10 minutes.
The solid was collected by filtration, washed with 50 ml of cold water and
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dried to give 218 g of 3,3'-t (3, 3'sulfonyldipropionyl) diimin Q bisj, 4, 6-trüoda-5-iN-methylacetamido) benolque acid, m.p. 254 Dec. C.
The 3,3'-j "(3,3'-sulfonyldipropionyl) düminisL '" 2, 4, 5-tß üodo-5- (N-methylacetamido) -ben: oquc acid can also be prepared by treating 3, 3, '(3, 3' -thiodipropionyl) düminobis ,,, 4, ttrüodo-5- (N-methylacetamido) benzoic acid by m-chloroperbenzoic acid, dissolved in dimethyl formamide, according to the procedure described below in Example 15 (second paragraph).
Example 15
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The acid is prepared .3 '- f3.3'-sufodipropon1) diimipo, 4.6triiodç-5 N-methylactamido) ben; roYa: e "T til; R is (CH3CO) N (CH3) -' X, it
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is SO, n is 2 from 25.44 g of 3-amino-S- (N-methylac6tamido) -2,4,6-triiodobenzoic aeide and 5, Cl g of 3,3'-sulfoxydi chloride - propionyl, in 250 ml of dioxane. The product is isolated by concentrating the reaction mixture.
Otherwise, the above product can be obtained as follows:
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a solution of 4.55 g (0.0230 mol) of 8S 9β m-chloroporbonzolque acid in 20 ml of dimethylformamide is added over 30 minutes to a solution of 30.0 g (0.0220 mol) of 3,3'-t (3,3'-thiodipropionyl) diiminµ7 bise2,4, G-triiodo-S- (N-m6thylacetamidoVben -, oic acid (Example 1) in 75 ml of dimethylformamide, at 15 ca. the reaction mixture for 10 minutes, then poured into 300 ml of water, the mixture filtered and the filtrate acidified with 6N hydrochloric acid.
The solid product is collected, recrystallized from isopropyl alcohol, and further purified by converting to its sodium salt in aqueous solution, and returning to free acid, to afford 3.3 acid. '
EMI14.3
'{3, 3' -sulfoxydipropionyl) dmino, -, bis "2, r :, G-trâ.zodo-5- {N-methylacëta .. mido) ben @ oic], mp 236-240 C. Example 16
EMI14.4
N, N'-bis '- (N-mdthylacdtamido) -5-carboxy-24 6-tri.iodophenyl'7' -3 ', E3' -dithiasebacamide L "" I;
R is (CH3CO) N- (CH3) - 'R' and Ru are H, Y is CH2SCH2CH2CH2CH2SCH2 from 3-amino-5- (N-methylacetamido) -2,4,6-tr üadobenoque acid and chloride 3 ', ZI-dithiaedbacoyl (ci-cocil 2 SCH2CH 2CH2CH 2 seil2CO-Cl) according to the procedure described above in Example 1, and it exhibits a pf of 241 C (dec.). Example 17
EMI14.5
Acid 3,3 'L "axvbis (dthylLnethiomethylnecarbonylimino) bis-" 2.4,6triiodo-5- (N-methvlacetamido) benolgue 7, ri; R is (CH3CO) N (CH3)) -, R 'and R "are H, Y is CHβSCi32CH20CHa-CH2SCH2, colorless solid, mp 242.5 C (dec.), Prepared from acid 3 -amino-5- (N-methylacdtamido) -2,4,6-triiodo-bcnvolque and Cl-COC "2S CHZ C320CH2 CH2 S CH2CO-C 1.
Example 18 Acid 3,3 ', 3s3'-sulfon, yldipronion 1 dümino ",' bi" 2,4,6-triodo-5- (N- ethylacetamido) bennolgfue 7/11? R is (CH 3CO) N (C 2 X is SO2r n is 2 ", ¯%, colorless solid, p, f..249-254 C, prepared from 3-amino- 5- (N-thylacetamido acid ) -2,4,6-tr.iodobensoYe! Ue and 3,3'-sulfonyl-dipropionyl chloride.
Example 19
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
lcidç 3.3 '-, o bis (ethylènethiomêthvlènecûrbonvlimino) -7 -bis - / * 5- (M- eth? acCtamido) -2, i, G-trüodobe ", CI; R is (CH300) N (C2HS) -' R 'and R "are H, Y is CHZSCIi2CfiOCH2tI3SCII", a pale beige solid, mp 2460 C (dec.), Prepared from 3 = amzno-5- (N-ethylacetamido) -2,4,6triiodoben acid; oique and C3.-COCEiSCHZCIIOCH2CIi2ûCH2CO.-Cl. example 20 Acid 3, 3 '""' 3, "3'-thiedi, gropionvîdümi: nos" a-tris., e-, r ,, i-cnh 1-Z -metho aeetamid nz e - "% 471; R eNt (CH30CHxCO) N (CH3?, N and RI! Are H, Y is CH3CH3SCÜ2CH, colorless solid, mp 2580 (dec.), Prepared from 3-amino-2,, 4,6-triiodo acid -5- (N-methyl-2-methoxyacetamido) beno1que and 3,3'-thiodipropionyl chloride.
3-Aminq-2,4,6-triiodo-5- (N-methyl-2-methoxynketamido) ben.oic acid, colorless solid intermediate, / 111; R is (CH30CH2CO) NH, R "is H / mp 2450C (dec.), Is prepared by reacting 3-amino-2,4,6-triiodo-5- (2-methoxyacetamido) benzolic acid with sulfate of dimethyl, in dilute sodium hydroxide.
EMI15.2
 mele -, tttramethylene bis (sulfonvlméthylénecarbnvüminjbi, 4, '' 'is (CH3C0) N (CH3) -, R' and R "are H, Y is C112S02GH2CHCH2CH2S02CH2 ,, Has a solution of 30.66 g (0.0223 mole of N-N'-bis ± 3- (N-methy1acetamido) -5-carboxy-2, 4, 6-triiodophenyl J- 3 ', S'-dithiasbacamide (Example 16) in 50 ml of 33 C disethylformamide a solution of 19.88 g (0.0981 mol) of m-ch1oropcrben 'acid is added:
only 85% in
40 ml of dimethylformamide over 35 minutes during which time the temperature of the mixture rose to 89 ° C. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for about 16 hours, then the mixture was left to stand.
EMI15.3
An additional 1 gram of m-chloroperbenuolque acid was added, and the mixture was stirred for one hour. The reaction mixture was added dropwise to 500 ml of ethyl acetate, with stirring. The solid product which separated out was collected by filtration, and further amounts were obtained by concentration of the filtrate.
The product was crystallized from isopropyl alcohol and further purified by converting to its sodium salt in aqueous solution, and retranslated.
EMI15.4
formation to free acid, to obtain the acid 3,3'- ± tetramethylenobin (sulfanylmethylenecarbony.imir.o? J'bis "'2,4, 6-trüodo-5- (N-methylacetamiS do) -ben' .; ':) lque-7, mp 273 C. (dree.).
Example 22 33 '- (Dialrcolvldüminobis ,, 6-trüodo-5- (N-ethylacetamido) benoloue 7 / *' ll! R is (CH3CO) N (CZHS) -, X is 0, n is 1 "7 , beige powder,
<Desc / Clms Page number 16>
m.p. 238-241 C., was prepared from 50.0 g of 2,4,6- 3-amino acid
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triiodo-5- (N-ethylacetamido) benroYque and 7.35 g of diglycolyl chloride.
Example 23
EMI16.2
Acid eThiodiac6tvl) diimin ± plli n, 4,6-triiodo-S- (N-pron2lacetamido) ben-oictue 7 'î: I is (I3C0) N (C3H?) -, is S, n is 1¯7, powder beige, pf 227-229 c., Was prepared from 30.0 g of 3-amino-2 ,, 6-triiodo-S- (N-propylacetamido) ben.; O! Acid and 4.71 g thiodiacethyl chloride. Example 24
EMI16.3
Acid 3.3 '"Thiodiacérl ,, - diminobs"' ,, -t, l, indo-5- Nf-methyltient. mido) bonZ9Q-7 / 'II! R is (CH3CH2C0) N (CI3) -, X is S, n is 1-j ', colorless solido, m.p. 273 C., was prepared from 3-amino-2,4, G-triiodo-5- (M-methylpropionamido) beno1que acid and thiodiacetyl chloride.
Example 25
EMI16.4
a) Acid 3-Cyclopropylcarboxamido-5-nitroben.oYcrue,
57.5 g of Cycloproppnecarboxylic acid chloride were added over two minutes to a solution of 91 g of 3-amino-5-nitrobenoic acid in dioxane at 70 C. The mixture was heated to reflux. reaction mixture for about 16 hours, and the product is isolated to obtain
EMI16.5
C9 g of 3-cyclopropylcarboxamido-5-nitrobonolque acid, m.p. 266-266.5S C. b) 3-Cyclopropylcariioxamido-5-aminol acid:) cn, .olcrue.
A solution prepared from 09.5 g of 3-cyclopropylcarboxaraido-5-nitroben.oYquc acid and 142 ml of sodium hydroxide 2, si, in the presence of 3 g of 10% palladium-on- catalyst, was hydrogenated. coal. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was acidified. The product was collected and dried to obtain 62.5 g of 3-cyclo-.
EMI16.6
propylcarboxamido-5-aminobonuotque. i, c) - Acid 3-Amino-5- (cyr.-lopropylcarboxamido) -2,4,4 6-trüodoben. u tltli R is (C3H5) CONH, R "is H-7A a solution of 62.1 g of 3-cyclopropylcarboxamido-5nitrobonzoic acid and 95 ml of hydrochloric acid 31 in 650 ml of water, 330 ml were added , 5 ml of a 2.537¯N aqueous solution of sodium i odcsdichloride over 27 minutes.
The reaction mixture was heated at about 100 ° C. for several days, and the product was isolated and recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol and methanol to obtain the acid.
EMI16.7
.de 3-amino-5- (cyclopropytcarboxamido) -2,4,6-triiodobenoique, solid
<Desc / Clms Page number 17>
slight tan color, m.p. 224 C. (dec.) ...
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d) Acde .3-Amino-5- (N-methylcyclo ro lcarboxamido) -2, 4 6-trüodobenzolque III: R is (C3H5) CON (CH3) -, RI 'is H., 7 A solution of 59 , 0 g of 3-amino-5- (cyclopropylcarboxamido) -2, 4, 6-trüodobenzoic acid in 320 ml of 100.4 sodium hydroxide solution, was treated with 25.2 g of dimethyl sulfate in 50 ml acetone.
The product was isolated and purified by converting to its sodium salt and converting to free acid, and recrystallization from alcohol.
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isopropylic acid, to obtain 3-amino-S- (N-methylcyclopropylcarboxamido) -2,4,6-trüodobenoic acid, colorless solid, m.p. 268-271 c (bc). e) - Acid 3.3 '-' (3. 3'-Thiodrotionvl) dümin ", s" ', 4, 6-trüodo-- (N-méthvicvclonroplcarboxamido) bensolgue 7 CII; R is (C3HS) CON (CH3) -, X is S, n is 2], m.p. 251 C. (dec.) When recrystallized from dioxane-ethyl acetate, was prepared from 20.60 g
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3-amino-5- (N-methylcyclopropylcarbcxamido) -2, 4, 6-triiodobenioic acid and 3.63 g of thiodipropionyl chloride.
According to the procedures of the previous example, the cyclohexanecarboxylic acid chloride can be reacted with the acid
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3-amino-5-nitrobenioic, and the resulting 3-cyclohexylcarboxamido-5-nitrobenolque acid can be converted successively into 3-cyclohoxylcarboxamido-5-aminobon acid.; Olclue, 3-amino-5- (cyclopropylcarboxamido) - 2, 4,6-triiodobeni: olque, 3-amino-5- (N-methylyclopropylcarboxamido) - 2, 4, 6-triiodobenzoic acid, and 3, 3; (3, 3'-thiodipropionyl) dü.minis, "2, 4, 6-triiodo-5- (N-cndthylcyc3cpropylcarboxamido) ben .oic