請求の範囲
１ 一般式（）または（）：
【式】【式】
（式中、Ｒは―COOC2H5，―COOH，―CN，
ピペロニルピペラジドカルボニル，４―（トリメ
トキシベンズアミド）ピペラジノカルボニル，ア
ミノメチル，，エトキシカルボニルアミノメチ
ル，３，４，５―トリメトキシベンゾイルアミノ
メチル，N′―（ジエチルアミノエチル）―Ｎ―
ウレイドメチル，ペンタノイルアミノメチル，ペ
ンチルアミノメチルまたはグアニジノカルボニル
アミノメチル基を表わす）で表わされる新規イン
ドロ（２，３―ａ）キノリジジンまたはその身体
の治療上許容し得る酸付加塩。
２ ３―（２―アミノエチル）―インドールと１
―クロロ―４―(A)―４―クロロカルボニル―ヘキ
サン（式中、Ａは―COOC2H5または―CNを表わ
す）とを縮合して対応するアミドを形成させ；こ
のアミドを強塩基性条件下で処理してHCを脱
離させかつインドールの３―位の置換基上の窒素
原子において環を形成させ；この生成物をまず脱
水剤で処理しついで過塩素酸塩で処理することに
よりキノリジン環を形成させ；得られたキノリジ
ジニウムパークロレートに水素添加を行つて対応
するインドロ（２，３―ａ）キノリジジンの異性
体混合物を得、ついで異性体を分離することを特
徴とする、一般式（）または（）：
【式】【式】
（式中、Ｒは―COOC2H5または―CNを表わ
す）で表わされる新規インドロ（２，３―ａ）キ
ノリジジンまたはその身体の治療上許容し得る酸
付加塩の製造方法。
明細書
本発明はインドロ（２，３，ａ）キノリジン、
その製造方法およびこれを含有する治療用組成物
に関する。
本発明のインドロ（２，３―ａ）キノリジジン
は一般式（）または（）：
【式】【式】
（式中、Ｒは―COOC2H5，―COOH，―CN，
ピペロニルピペラジドカルボニル，４―（トリメ
トキシベンズアミド）ピペラジノカルボニル，ア
ミノメチル，エトキシカルボニルアミノメチル，
３，４，５―トリメトキシベンゾイルアミノメチ
ル，N′―（ジエチルアミノエチル）―Ｎ―ウレ
イドメチル，ペンタノイルアミノメチル，ペンチ
ルアミノメチルまたはグアニジノカルボニルアミ
ノメチル基を表わす）で表わされる。
本発明によれば上記化合物の酸付加塩も提供さ
れる。
本発明のインドロ（２，３―ａ）キノリジジン
は脳内の血液に対して活性を示すという点で特に
興味のあるものである。従つて本発明によれば前
記化合物の１種またはそれ以上と、治療学的に許
容し得る稀釈剤または担体とからなる治療用組成
物が提供される。
本発明の前記化合物は、３―（２―アミノエチ
ル）―インドールと１―クロロ―４―（Ａ）―４
―クロロカルボニル―ヘキサン（式中、Ａは―
COOC2H5または―CNを表わす）とを縮合して対
応するアミドを形成させ；このアミドを強塩基性
条件下で処理してHCを離脱させかつインドー
ルの３位の置換基上の窒素原子において環を形成
させ；この生成物を脱水剤で処理しついで過塩素
酸塩で処理することによりキノリジジン環を形成
させ；得られたキノリジジニウム パークロレー
トに水素添加を行つて対応するインドロ（２，３
―ａ）キノリジジンの異性体混合物を得、ついで
異性体を分離することにより製造し得る；対応す
る反応式は後記するごとき“最初の共通ルート”
に示されているが、この方法によれば、Ｒが―
COOC2H5またはCNである化合物（２種の異性
体、従つて４種の化合物）だけが得られる。
他の全ての誘導体はこれらの化合物から、下記
の方法すなわち：
―例えば酸をエステルからけん化により誘導する
（後記する“特定のルート”，Ａ＝―COOC2H5
の場合参照）かまたはメチルアミノ基をニトリ
ルから水素化アルミニウムリチウムを用いて還
元する（上記“特定のルート”，Ａ＝CNの場合
参照）方法；かまたは、
―酸またはメチルアミノ誘導体から周知の反応を
使用する方法；
により誘導される。
下記の反応式において、
―はシス―異性体の製造法を示す。
―はトランス―異性体の製造法を示す。
―(a)〜(i)は、出発物質が４―エトキシカルボ
ニル誘導体であり最終生成物が酸またはその誘
導体である実施例１記載の種々の反応工程を示
す。
―２(a)〜２(g)は、出発物質が４―シアノ誘導体で
あり最終生成物がメチルアミノ化合物またはそ
の誘導体である実施例２記載の種々の反応工程
を示す。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例 １
(a) ３―〔2′―（2″―エトキシカルボニル―2″―
エチル―5″―クロロ―バレロイルアミノ）エチ
ル〕インドールの製造
３―（２―アミノエチル）―インドール（トリ
プタミン）2.5ｇ（0.0184モル）と、トリエチル
アミン２ｇ（0.02モル）を含有する無水クロロホ
ルム50mlとからなる懸濁液を氷浴中で冷却し、こ
れに4.7ｇ（0.0184モル）の２―エチル―２―エ
トキシカルボニル―５―クロロ―バレロイル ク
ロライドを滴下した。室温で２時間撹拌した後、
溶液を稀薄な塩酸水溶液で洗浄した。有機相を乾
燥した後、減圧下で蒸発させて目的化合物6.6ｇ
を得た。この化合物を石油エーテル／イソプロピ
ルエーテル混合物から再結晶させたものは融点76
℃、収率95％であつた。分析値はつぎの通りであ
る：
IR（KBr）3350および3300cm-1NH
1735cm-1 COエステル
1640cm-1 COアミド
C2OH27N2O3Cについての
理論値：Ｃ＝63.40％；Ｈ＝7.18％；Ｎ＝7.40％
実測値：Ｃ＝63.39％；Ｈ＝7.05％；Ｎ＝7.51％
(b) １―〔（2′インドール―3″―イルエチル）―
３―エチル―３―エトキシカルポニル〕―２―
ピペリドンの製造
工程(a)の生成物34.4ｇ（0.0908モル）を、無水
ベンゼン；ヘキサメチルりん酸／トリアミド１：
１混合物150mlとからなる懸濁液を氷浴中で冷却
し、これに、カリウム第３級ブトキシド10.6ｇ
（0.0946モル）を窒素雰囲気下で少量づつ添加し
た。室温で８時間撹拌した後、反応溶液を冷却し
た稀薄な塩酸水溶液中に注入した。傾瀉した後、
水性相をベンゼンで２回抽出した。得られた有機
相を２回水洗しついで乾燥した。減圧下で蒸発さ
せて目的化合物30ｇを得た。イソプロピルエーテ
ルから再結晶させたものは融点84〓、収率96％で
あつた。分析値はつぎの通りである：
IR（KBr） 3250cm-1 NHインドール
1730cm-1 COエステル
1620cm-1 COアミド
C2OH26N2O3についての
理論値：Ｃ＝70.15％；Ｈ＝7.65％；Ｎ＝8.13％
実測値：Ｃ＝69.97％；Ｈ＝7.65％；Ｎ＝8.20％
(c) １―エチル―１―エトキシカルボニル―５，
12b―ジデヒドロ―インドロ―（２，３―ａ）
キノリジジニウム パークロレートの製造
上記(b)の生成物30ｇ（0.087モル）と無水トル
エン480mlからなる溶液に、蒸溜した塩化ホスホ
リル240mlを添加した。この溶液を水分の接触を
防止しながら、９時間還流下で加熱した。ついで
過剰の塩化ホスホリルとトルエンを減圧下で蒸発
させて除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、
得られた溶液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しついで減圧下で溶剤を蒸発させた。上記溶液の
一部を過塩素酸リチウムの1M水溶液とともに撹
拌した。傾瀉後、有機相を水洗し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ついで溶剤を減圧下で蒸発させ
て、黄色粉末を得、これをエタノールから再結晶
させた。得られた生成物の融点は191℃であつ
た。分析値はつぎの通りである：
IR（KBr） 3340cm-1 NH
1740cm-1 COエステル
1625cm-1 Ｃ＝Ｎ＜
(d) １―エチル―１―エトキシカルボニル―イン
ドロ―（２，３―ａ）―キノリジジン（12ｂ―
Ｈ；１―C2H5トランスおよびシス異性体）の
製造。
工程(c)で得た過塩素酸塩6.25ｇ（0.0147モル）
とエタノール80mlからなる溶液に0.3ｇの酸化白
金の存在下で12時間水素添を行つた。過後、エ
タノールを減圧下で蒸発させついで残渣を塩化メ
チレに溶解し、５％水酸化ナトリウムとともに撹
拌した。有機相を傾瀉した後、蒸留水で洗浄し
た。
上記生成物と塩化メチレンの溶液を100ｇのシ
リカ上でクロマトグラフイにかけかつ上記溶剤を
使用して溶離して、第１の留分1.12ｇ（収率25
％）を分離した。この生成物は12ｂ―Ｈ化合物の
１―C2H5トランス異性体であり、融点は112℃
（石油エーテル／イソプロピルエーテル混合物か
ら再結晶）であつた。
分析値はつぎの通りである：
IR（KBr）3410cm-1 NH
2770，2805，2825cm-1 ボールマン バンド
1710cm-1 CO
NMR（CDC390NHz）：
8.5δOH（ｓ）（NHインドール）
4.35δ2H（ｑ）（Ｏ―CH2―CH3）
3.85δ1H（ｓ）（Ｈ，C9a）
1.35δ3H（ｔ）（CH3―CH2―Ｏ―）
0.75δ3H（ｔ）（CH3―CH2）
C2OH26N2O2についての
理論値：Ｃ＝73.59％；Ｈ＝8.03％；Ｎ＝8.58％
実測値： Ｃ＝73.47％；Ｈ＝8.12％；Ｎ＝8.33％。
クロマトグラフイの後から留分からは1.8ｇの
油状物が得られたが、これは12ｂ―Ｈ；目的化合
物の１―C2H5シス異性体であつた。
分析値はつぎの通りである：
IR（KBr）3420cm-1 NH
3750，3800cm-1 ボールマン バンド
1705cm-1 COエステル
NMR（CC490MHz）：
7.78δ1H（ｓ）（NHインドール）
4.15δ2H（ｑ）（OCH2―CH3）
3.93δ1H（ｓ）（Ｈ，C9a）
1.09δ3H（ｔ）（CH3―CH2―Ｏ）
0.9δ3H（ｔ）（CH3―CH2―）
インプロパノールから再結晶させた塩酸塩は融
点が260℃以上であつた。
C20H26N2O2・HC1.5H2Oについての
理論値：Ｃ＝61.57％；Ｈ＝7.75％；Ｎ＝7.18％
実測値： Ｃ＝61.51％；Ｈ＝7.33％；Ｎ＝7.35％。
(e) １―エチル―１―カルボキシ―インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C2H5トランス異性体）、塩酸塩の製造
上記工程(d)で得られたエステル8.8ｇと100mlの
エタノールからなる溶液に8.8ｇのKOHを添加
し、ついで反応混合物を12時間還流させた。。溶
剤を減圧下で蒸発させた後、残渣を氷水で再処理
しついでPHが酸性になるまで塩酸で酸性化した；
塩酸塩沈澱を分離し、洗浄し、乾燥した。１モル
の結晶水を有する再結晶生成物の収量は9.5ｇ、
融点260℃以上であつた。
分析値 実験式：C18H22N2O2，HC，H2OM.
W.：353.
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値 61.20％ 7.08％ 7.93％
実測値 61.01％ 6.75％ 7.72％
IR（KBr） 3340cm-1 NH
1705cm-1【式】
(f) １―エチル―１―ピペロニルピペラジドカル
ボニル―インドロ（２，３―ａ）―キノリジジ
ン（12ｂ―Ｈ，１―C2H5トランス異性体）二
塩酸塩の製造
工程(e)で得られた塩酸塩６ｇを50mlのベンゼン
に懸濁させ、ついで冷却しつつ、40mlの塩化オキ
サリルを添加した。40℃で24時間撹拌した後、過
剰の塩化オキサリルを減圧下で蒸溜して除去しつ
いで残渣を無水ベンゼンで４回処理した。乾燥残
渣を50mlの塩化メチレンに懸濁させ、０℃に冷却
した。3.6ｇのピペロニルピペラジン、3.4ｇのト
リエチルアミンおよび20mlの塩化メチレンからな
る溶液を添加しついで反応混合物を６時間室温で
撹拌した。不溶物を過し、塩化メチレンを蒸発
させた後、残渣をシリカゲルカラム（溶離剤
CH2C２）上で処理した。4.9ｇ（収率：60％）
の油状生成物が得られた。
分析値：
IR（フイルム）3360cm-1（NH）；
1640cm-1（CO）．
NMR（COC３，内部TMS）δin10-6
9.2δ／ｓ（1H） NHインドール
5.9δ／ｓ（2H） Ｏ―CH2―Ｃ
4.05δ／ｓ（1H） Ｈ（C12b）
0.3δ／ｔ（3H） CH3―CH2
エタノール中でHC水溶液を用いて処理する
ことにより二塩酸塩を得た。３モルの結晶水を有
する結晶を得た：
融点242℃。
分析値C30H36N4O3，2HC，3H2O M.W：
627.6
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値： 57.40 7.01 8.92
実測値： 57.82 6.55 8.64
(g) １―エチル―１―〔４―（トリメトキシベン
ズアミド）ピペラジノカルボニル〕インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C2H5トランス異性体）塩酸塩の製造
前記工程(e)で得た塩酸塩５ｇを上記工程(f)と同
様の方法で塩化オキサリルで処理した。得られた
乾燥残渣5.3ｇに50mlの塩化メチレンを添加し、
混合物を０℃に冷却した。ついで３ｇのトリエチ
ルアミン、３ｇの４―トリメトキシベンゾイルア
ミノ―ピペラジンおよび20mlの塩化メチレンから
なる溶液を添加した。反応混合物を室温で24時間
撹拌した後、10％カセイソーダ水溶液およびつい
で水で洗浄し、乾燥しついで過剰の溶剤を蒸発さ
せて、7.2ｇの油状生成物を得た。
IR（フイルム）
3380cm-1および3240cm-1（NH）
1650cm-1および1620cm-1（CO）
上記生成物をエタノール中でHC水溶液で処
理することにより融点225℃の塩酸塩を得た。
分析値 C32H41N5O5，HC M.W.：611
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値 62.87 6.92 11.46
実測値 62.24 6.95 11.18
(h) １―エチル―１―カルボキシ―インドロ―
（２，３―ａ）―キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１
―C2H5シス異性体）の製造
前記工程(d)で得られた１―エチル―１―エトキ
シカルボニル―インドロ（２，３―ａ）キノリジ
ジン（12ｂ―Ｈ；１―C2H5、シス異性体）6.8ｇ
と95％エタノール100mlからなる溶液に6.8ｇの水
酸化カリウムを添加した。反応混合物を12時間還
流させた後溶剤を減圧下で蒸発させついで残渣を
氷水で処理し、HCで酸性化してPH＝4.5とし
た。晶出した結晶を分離し、洗浄しついで乾燥し
て4.1ｇの酸を得た。
分析値 C18H22N2O2 Ｍ＝298.37
Ｃ Ｈ Ｎ
理論値 72.45 7.43 9.37
実測値 72.61 7.49 9.20
IR1620cm-1νCO，OHを伴う。
実施例 ２
(a) ３―〔2′―（2″―シアノ―2″―エチル―5″―
クロロ―バレロイルアミノ）エチル〕インドー
ルの製造
１フラスコに31ｇ（0.194モル）のトリプタ
ミン、500mlの二塩化メタンおよび20ｇ（0.198モ
ル）のトリエチルアミンを装入した。混合物を氷
上で０℃に冷却し、40ｇ（0.192モル）の２―シ
アノ―２―エチル―５―クロロ―バレロイル ク
ロライドを150mlの塩化メチレン中に溶解して添
加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を
水、10％塩酸および10％NaOHで順次洗浄した。
ついで乾燥し、溶剤を蒸発させて除去した。イソ
プロピルエーテル／石油エーテル混合物から再結
晶させた生成物は融点120℃（収量40ｇ）であつ
た。分析値はつぎの通りである：
IR（KBr）3400cm-1 NHインドール
3340cm-1 NHアミド
2860cm-1 CN
1660cm-1【式】
C18H22N3C10についての
理論値：Ｃ＝65.0％；Ｈ＝6.64％；Ｎ＝12.65％
実測値：
Ｃ＝64.03％；Ｈ＝6.78％；Ｎ＝12.60％。
(b) １―〔（2′―インドール―3″―イル―エチ
ル）―３―エチル―３―シアノ〕―２―ピペリ
ドンの製造。
１丸底フラスコに22ｇ（0.0665ｇ）の工程(a)
の生成物、200mlのテトラヒドロフランおよび300
mlの第３級ブタノールを装入した。混合物を氷上
で０℃に冷却しついで8.5ｇ（0.076モル）のカリ
ウム第３級ブトキシドを少量づつ添加した。室温
で２時間撹拌した後、混合物の容積を減少させ、
加水分解した。有機相を塩化メチレンで抽出した
後、水洗し、乾燥しついで溶剤を蒸発させて除去
した。エタノール／エーテル50／50混合物から再
結晶させた生成物は融点180℃（収量15ｇ、80
％）であつた。分析値はつぎの通りである：
1R 3400cm-1 NHインドール
2260cm-1 CN
1635cm-1【式】
C18H23N3Oについての
理論値：Ｃ＝73.2％；Ｈ＝7.1％；Ｎ＝14.2％
実測値：
Ｃ＝72.46％；Ｈ＝7.15％；Ｎ＝14.01％。
(c) １―エチル―１―シアノ―５，12ｂ―ジデヒ
ドロ―インドロ（２，３―ａ）―キノリジジニ
ウム パークロレート製造
１のフラスコに撹拌しつつ工程(b)の生成物50
ｇ（0.169ｇ）と700mlの塩化ホスホリルとを装入
した。20時間還流下で加熱した後、反応混合物を
濃縮し、500mlの塩化メチレンで２回〜３回抽出
しついで溶剤を蒸発させて除去した。ついで生成
物を塩化メチレン300mlに溶解し、氷上で冷却し
ついで激しく撹拌しながら過塩素酸リチウム（１
モル）の溶液300mlを添加した。メタノールから
再結晶して得られた黄色沈澱物は融点260℃（収
量44ｇ，70％）であつた。分析値を以下に示す：
IR 3400cm-1 NHインドール
2260cm-1 Ｃ≡Ｎ
1620cm-1 Ｃ＝Ｎ
(d) １―エチル―１―シアノ―インドロ（２，３
―ａ）―キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―C2H5
トランス異性体）の製造
１丸底フラスコに200mlのメタノール，100ml
の塩化メチレンおよび上記工程(c)で得た過塩素酸
塩化合物13.5ｇ（0.036モル））を装入した。フラ
スコを約５℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリ
ウム５ｇを少量づつ添加した。反応溶液を２時間
室温で撹拌した後、濃縮し、水洗しついで塩化メ
チレンで抽出した。乾燥し溶剤を除去した後、イ
ソプロピルエーテルから再結晶させて、融点160
℃の黄色結晶８ｇ（収率80％）を得た。分析結果
を以下に示す：
IR 3420cm-1）
3440cm-1）
2760cm-1）NHおよびボールマンバンド
2800cm-1）
2250cm-1 CN
NMR（ジメチルスルホキシドd6，80MHz）
0.86δ，3H（ｔ）（CH3）
3.77δ，1H（ｓ）（Ｈ，C9a）
9.66δ，1H（ｓ）（NH）
C18H21N3についての
理論値：Ｃ＝77.7％；Ｈ＝7.2％；Ｎ＝15.2％
実測値：
Ｃ＝77.55％；Ｈ＝7.32％；Ｎ＝15.10％。
(e) １―エチル―１―シアノ―インドロ（２，３
―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―C2H5シ
ス異性体）の製造
１フラスコに工程(c)で得た過塩素酸塩化合物
19ｇ，300c.c.の95％エタノールおよび40ｇの亜鉛
粉末を装入した。ピン中で100mlの濃塩酸を少量
づつ添加した。酸の添加中若干の還流が観察され
た。反応混合物を10時間室温で放置した。反応混
合物を濃縮し、水洗しついで塩化メチレンで抽出
した。抽出物を水酸化ナトリウムでアルカリ性に
しついでセライト（商標）を通して過した。傾
瀉し、乾燥しついで溶剤を蒸発させてエーテルに
不溶な生成物（融点250℃）６ｇを得た。分析値
を以下に示す：
IR 3410cm-1（NH）
2260cm-1（CN）
C18H21N31/4H2Oについての
理論値：Ｃ＝76.5％；Ｈ＝7.60％；Ｎ＝14.85％
実測値：
Ｃ＝76.59％；Ｈ＝7.80％；Ｎ＝14.55％。
エーテル抽出物を濃縮して工程(d)と同一の生成
物のシス―異性体４ｇ（全収率71.5％）を得た。
NMR（ジメチルスルホキシドd6，80MHz）
1.05δ3H（ｔ）（CH3）
3.45δ1H（ｓ）（Ｈ，C9 ａ）
10.32δ1H（ｓ）（NH）
(f) １―エチル―１―アミノメチチル―インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C2H5トランス異性体）の製造
１フラスコに４ｇの水素化アルミニウムリチ
ウムと400mlの無水エーテルを装入した。フラス
コを０〜５℃に冷却し、工程(d)の生成物8.9ｇを
少量づつ添加した。室温で１時間放置した後、無
水テトラヒドロフラン60mlを添加した。混合物を
２時間還流させた。冷却後、40mlの水ついで200
mlの塩化メチレンを滴下した。混合物を15時間撹
拌した。セライトを通して過し、乾燥しついで
液を濃縮して7.2ｇの白色結晶を得た。エーテ
ルから再結晶させたものは融点175℃（収率80
％）であつた。分析値はつぎの通りである：
IR3280，3190cm-1 NH2
3350cm-1 NHインドール
CNのピーク（約2250cm-1）は存在せず。
C18H25N3についての
理論値：Ｃ＝76.4％；Ｈ＝8.85％Ｎ＝14.8％
実測値：
Ｃ＝75.85％；Ｈ＝8.90％；Ｎ＝15.52％。
(g) １―エチル―１―アミノメチル―インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C2H5シス―異性体）の製造
500mlのフラスコに3.4ｇの水素化アルミニウム
リチウム，200mlのエーテルおよび100mlのテトラ
ヒドロフランを装入した。氷水上で冷却した後、
工程(e)のシス―異性体6.9ｇを少量づつ添加し
た。混合物を室温で15時間放置した後、工程(f)と
同様の方法で生成物を単離した。ジエチルエーテ
ル／石油エーテル50／50混合物から再結晶させて
融点125〓の生成物５ｇ（収率71％）を得た。
C18H25N3についての
理論値：Ｃ＝76.4％；Ｈ＝8.85％；Ｎ＝14.8％
実測値：
Ｃ＝76.25％；Ｈ＝8.61％；Ｎ＝14.43％。
実施例 ３
１―エトキシカルボニルアミノメチル―１―エ
チル―インドロ（２，３―ａ）キノリジジン塩
酸塩（12ｂ―Ｈ；１―C2H5トランス―異性体
）の製造
実施例２(f)のトランス―異性体２ｇ
（0.00705モル）と20mlのジメトキシエタン20mlの
溶液を０℃に冷却し、ついで
800mgのクロル蟻酸エチルと５mlのジメトキエ
タンからなる溶液；と
750mgの炭酸水素ナトリウムと５mlの水からな
る溶液、をPHが塩基性に保持されるように交互に
添加した。
反応混合物を周囲温度に３時間保持した後、生
成物をジクロルメタンで抽出しついで抽出物を水
洗し、乾燥し、ついで蒸発乾固させた。生成物を
エタノールから再結晶させた。
重量：２ｇ 収率：80％ 融点：140℃
IR 3210cm-1 アミドNH
3400cm-1 インドールNH
2760および2800cm-1 ボールマン バンド
1690cm-1カルバメートＣ＝0.
元素分析値はつぎの通りである：
C21H29N3O2についての
理論値：Ｃ＝71.0％；Ｈ＝8.17％；Ｎ＝11.8％
実測値：
Ｃ＝70.94％；Ｈ＝8.16％；Ｎ＝11.54％。
エタノール20ml中で4NHCを添加することに
より上記工程の生成物２ｇから塩酸塩を製造し
た。
重量：２ｇ 収率：90％ 融点260℃
実施例 ４
１―（3′，4′，5′―トリメトキシベンゾイルア
ミノメチル）―１―エチル―インドロ（２，３
―ａ）キノリジジン塩酸塩（12ｂ―Ｈ；１―
C2H5トランス異性体）の製造
撹拌機、CaCl2管、温度計および滴下漏斗を備
えた250ml三つ口フラスコに、実施例２(f)のトラ
ンス異性体2.85ｇ，1.1ｇのトリエチルアミン
および50mlのジクロルメタンを装入した。
混合物を撹拌し0.2℃に冷却した。この温度で
2.31ｇの３，４，５―トリメトキシベンゾイルク
ロライドと15mlのジクロルメタンからなる溶液を
ゆつくり添加した。15〜20分かかつて添加した
後、反応混合物を１時間、０℃で、ついで周囲温
度で15時間撹拌した。
反応混合物を数回水洗した後、10％水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄しついで再び水洗した。硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、濃縮して、融点約
100℃のメリング（meringue）状の非結晶質物質
を得た。
CCM：90／10 ８／10
IR 3230cm-1 NH
3190cm-1 NH
2750および2800cm-1 ボールマン バンド
1640cm-1 Ｃ＝Ｏアミド
HClO4を伴つた塩基の消費量：97％
塩基塩の製造は、上記生成物をジイソプロピル
エーテル／イソプロパノール１：１混合物中に溶
解しついで4N塩酸を添加することにより行つ
た。塩酸塩を熱時に晶出させ、熱時過しついで
エタノールで洗浄して、目的化合物4.5ｇ（収率
88％）を得た。
CCM 90／10 ８／10
M.P.210℃
塩酸の消費量：100％（１官能）。
微量分析値：
C28H35N3O4：HClについての
理論値：Ｃ＝65.45％；Ｈ＝7.00％；Ｎ＝8.18％
実測値：Ｃ＝64.34％；Ｈ＝7.17％；Ｎ＝8.11％
Ｃ＝64.15％；Ｈ＝7.16％；Ｎ＝7.96％。
実施例 ５
１―（N′〔ジエチルアミノエチル〕―Ｎ―ウ
レイドメチル）―１―エチル―インドロ（２，
３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―C2H5
トランス異性体）の製造
最初に対応する１―フエノキシカルボニルアミ
ノメチル―１―エチル誘導体を製造ちた。実施例
２(f)のトランス異性体７ｇと100mlのテトラヒ
ドロフランを撹拌機と２個の滴下漏斗を備えた容
量500mlの３つ口フラスコに装入した。フラスコ
を０〜５℃に冷却し、この温度で4.25ｇのクロル
蟻酸フエニルと50mlのテトラヒドロフランからな
る溶液と、2.9ｇの炭酸水素ナトリウムと50mlの
水からなる溶液とを同時に添加した（添加速度は
PHが６〜７に保持されるように調節した）。混合
物を周囲温度まで加温した後、３時間撹拌した。
反応生成物を100mlのジクロルメタンで抽出し
た後、抽出物を数回水洗し、硫酸ナトリウム上で
乾燥しついで溶剤を蒸発させて濃縮して、油状生
成物11ｇを得た。
IR 3270cm-1 NH
1710cm-1 Ｃ＝Ｏ
１―ウレイドメチル化合物を下記の方法で製造
した：冷却器を備えた500mlフラスコに上記で得
た油状生成物11ｇ，3.5ｇのジメチルアミノエチ
ルアミンおよび180mlのメタノールを装入した。
ジメチルアミノエチルアミンは20％過剰に使用し
た。混合物を還流下で2.5時間加熱しついでメタ
ノールを蒸発させて除去した。残渣をジクロルメ
タン中に溶解した後、10％水酸化ナトリウム水溶
液およびついで水で洗浄した。硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、濃縮して黄色結晶生成物を得た。
この生成物を２回ジエチルエーテルに溶解しかつ
遠心分離した。第１回目においては融点202℃の
結晶生成物4.6ｇが得られ、第２回目に融点198℃
の結晶生成物0.8ｇが得られた。両者を一緒にし
てベンゼンから再結晶させて最終製品4.65ｇを得
た。
融点：204℃ 収率：45％
（アミンに基づく収率）
COM：90／10 ５／10
HClO4を伴つた塩基の消費量：100％（２官
能）
IR：3360cm-1 NH
3250cm-1NH
1620cm-1C＝Ｏ尿素
微量分析値
C25H39N5Oについての
理論値：Ｃ；70.6％；Ｈ＝9.17％；Ｎ＝16.45％
実測値：
Ｃ＝70.58％；Ｈ＝9.20％；Ｎ＝16.67％。
実施例 ６
１―ペンタノイルアミノメチル―１―エチル―
インドロ（２，３―ａ）―キノリジジン（１ｂ
―Ｈ；１―C2H5トランス異性体）の製造
実施例４と同一の方法と条件に従つて、5.7ｇ
の、実施例２(f)のトランス異性体、2.1ｇのト
リエチルアミンおよび120mlのジクロルメタンか
らなる溶液と、2.45ｇのペンタノイルクロライド
と20mlのジクロルメタンからなる溶液を反応させ
た。
少量のトリエチルアミンを含有する油状物7.8
ｇが得られた。
IR：3180―3380cm-1 NH
1630―1650cm-1 Ｃ＝Ｏ
この油状物から融点110℃の結晶を得ることが
でた。その分析値は前記構造式と一致した。
実施例 ７
１―ペンチルアミノメチル―１―エチル―イン
ドロ（２，３―ａ）―キノリジジン（12ｂ―
Ｈ；１―C2H5トランス異性体）の製造
撹拌機、コンデンサー、温度計および滴下漏斗
を取付けた容量500mlの３つ口フラスコに、100ml
の無水ジエチルエーテルを装入した。氷上で冷却
した後、水素化リチウム４ｇを添加しついでフラ
スコ内容物を15分間撹拌した。ついで7.4ｇの実
施例６の生成物と50mlの無水ジエチルエーテルか
らなる溶液を極めてゆつくり添加した。反応混合
物を２時間還流下で加熱した後、周囲温度で更に
15時間撹拌した。氷上で冷却した後、水20mlおよ
びついでジクロルメタン150mlを滴下した。反応
混合物をセライトを通して過し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しついで溶剤を蒸発させて濃縮した。
７ｇの油状物が得られたが、これを結晶化させて
融点80℃の生成物を得ることができた。
最少量のイソプロパノールから再結晶させて、
融点97℃の結晶生成物4.3ｇを得た。
HClO3を伴う塩基の消費量：100％（２官能）
微量分析の結果はつぎの通りである：
C23H35N3についての
理論値：Ｃ＝78.20％；Ｈ＝9.92％；Ｎ＝11.90％
実測値：Ｃ＝78.18％；Ｈ＝9.81％；Ｎ＝12.00％
IR塩基性：3310cm-1 NH
1620cm-1 Ｃ＝Ｏ
二マレイン酸塩
マレイン酸との酸付加塩をイソプロパノールと
ジイソプロピルエーテルとの混合物中の溶液を処
理することにより製造した。当初、塩は油状物の
形で得られ、これを酢酸エチルから再結晶させて
融点105℃の二マレイン酸塩6.7ｇを得た。
HClO4を伴う二マレイン酸塩の消費量：
99.6％（２官能）
Rf：90／10 ９／10
実施例 ８
１―グアニジノカルボニルアミノメチル―１―
エチル―インドロ（２，３―ａ）―キノリジジ
ンジマレエート（12ｂ―Ｈ；１―C2H5トラン
ス異性体）の製造
250mlのフラスコに実施例３で製造した化合物
９ｇ，2.2ｇのグアニジン塩基（エチレート―エ
タノールカツプルにより３ｇのクロロハイドレー
トから遊離）および120mlのエタノールを装入し
た。混合物を48時間還流させた。
溶剤を蒸発・乾固させた後残渣を水―塩化メチ
レン混合物で処理した。セライトを通して過
し、傾瀉しついで有機相を再び水洗しついで塩化
メチレン相を５％酢酸で２回洗浄した。ついで酸
性溶液をエーテルの存在下で炭酸水素ナトリウム
でアルカリ性にした。エーテル相を乾燥し蒸発さ
せた。多孔質物質6.4ｇが得られ、これをシリカ
ゲル上でクロマトグラフイにかけた（シリカ60
ｇ，溶離剤CH2Cl2―MeOH：80―20）。
第１の生成物0.7ｇを分離した後、第２の生成
物を単離し、エーテル中で再結晶させた。
収量：3.5ｇ，融点＝150℃。
IR（KBr）：3200―3400cm-1強く、
広いバンド（νNH）
1600cm-1
広いバンド（νＣ＝Ｏ）
二マレイン酸をイソプロパノール中で製造し
た。
【表】
微量分析 C20H28N6O＋C8H8O8M＝600
理論値：Ｃ＝56.00 Ｈ＝6.00 Ｎ＝14.00
実測値：Ｃ＝56.07 Ｈ＝6.46 Ｎ＝12.59
実施例 ９
１―エトキシカルボニルアミノメチル―１―エ
チル―インドロ（２，３―ａ）キノリジジン塩
酸塩（12ｂ―Ｈ；１―C2H5シス異性体）の
製造
実施例２(f)のトランス化合物（）の代りに、
実施例２(g)のシス化合物（）を使用したこと以
外は実施例３と同様の方法を繰返した。融点210
℃の遊離塩基2.1ｇ（収率84％）が得られた。
IR 3400cm-1 インドールNH
3210cm-1 アミドNH
2790および2810cm-1 ボールマン バンド
1690cm-1 カルバメート Ｃ＝Ｏ
微量分析の結果はつぎの通りである：
C21H29N3O2についての
理論値：Ｃ＝71.0％；Ｈ＝8.17％；Ｎ＝11.82％
実測値：
Ｃ＝70.85％；Ｈ＝8.22％；Ｎ＝11.94％。
NMR（CDCl3；内部TMS）
1.1δ（6H，ｔ，CH3エチルおよびエチル
エステル）
1.5〜3.5δ（15H，ソリツド）
3.9δ（2H，ｑ，CH2O）
5.65δ（1H，ｍ，NH―アミド）
7.25δ（4H，ソリツド，芳香族）
7.9δ（1H，ｓ，NH―インドール）
塩酸塩は4N塩酸を使用して、アセトン中で製
造した。
収率：90％，融点：250℃。
実施例 10
１―（N′―〔ジエチルアミノエチル〕―Ｎ―
ウレイドメチル）―１―エチル―インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C2H5シス異性体）の製造
実施例２(f)のトランス化合物の代りに実施例
２(g)のシス化合物を使用したこと以外は実施例
５の最初の部分と同一の方法を繰返した。
ついで３ｇの１―フエノキシカルボニルアミノ
メチル誘導体、1.2ｇのジエチルアミノエチルア
ミンおよび50mlのメタノールを使用して実施例５
の第２の部分をより小さいスケールで繰返した。
上記目的化合物2.8ｇが油状物として得られた。
アセトン中で4N塩酸により処理することによ
り二塩酸塩を製造した。アセトン溶液を濃縮する
ことにより塩を単離しついで酢酸エチル：エタノ
ール１：１混合物から再結晶させた。
融点250℃の生成物1.8ｇが得られた。収率：ア
ミン塩基に基づいて48.5％。
IR 3300cm-1
1640cm-1
微量分析の結果を以下に示すが、塩酸塩は１分
子の結晶を有すると考えられる。
C25H39N5O.2HCl.H2Oについての
理論値：Ｃ＝58.30％；Ｈ＝8.35％；Ｎ＝13.74％
実測値：
Ｃ＝58.56％；Ｈ＝8.25％；Ｎ＝13.60％。
毒性試験
20日ネズミに経口投与してLD50を測定した。
本発明の化合物の毒性はビンカミンと同等である
かあいはより低い。実施例２(f)および３の化合物
は毒性がより大きい（LD50；400mg／Kg；ビンカ
ミン450mg／Kg）；実施例４および10の化合物は
より毒性が小さく、一方、その他の本発明の化合
物は中程度の毒性を示す。
薬理試験
大腿部および脊椎部における血液流、、動脈血
圧および心臓律動に対する本発明の化合物の活性
を調べた。その際、ビンカミンとフランス特許第
2285877号および同第２，２―92475号明細書記載
の化合物との比較を行つた。これらの試験はビン
カミンについて既知の方法、すなわち、
Caravagi等により、“Arch.Int.
Pharmaodyn.226.139―148（1977）に記載の、犬
についての血液動態（hemodynamic）の測定法
に従つて行つた。その結果を後記の表に示す。こ
れらの結果からつぎのことが判る：
ａ 本発明の化合物、特に実施例３および４の化
合物により大腿部の血液流が著しく増大する；
これに対して前記フランス特許明細書記載の化
合物は同様の活性を示すが、ビンカミンでは血
液流が減少する。
ｂ 本発明の化合物により脊椎部の血液流は著し
く増大する：これに対し前記特許明細書記載の
化合物は全く活性を示さないかあるいは若干増
大させるが、ビンカミンは血液流を減少させ
る：
ｃ 本発明の化合物は動脈の血圧に著しい影響を
与えないが、前記特許明細書記載の化合物は血
圧を低下させる。
ｄ 本発明の化合物は心臓の律動を僅かに増大さ
せるが、これに対して前記特許明細書記載の化
合物はこれを著しく増大させ、ビンカミンは低
下させる。
これらの結果から、本発明の化合物は脳の血行
に対して好ましい作用を示すものと考えられ、こ
れらは臨床的に確認されている。
薬量学試験
本発明の化合物は静脈内投与または経口投与に
より、ビンカミンと同等の投与量（成人につい
て、体重１Kg当り、１日当り、５〜40ml）で投与
し得る。
【表】
【表】 Claim 1 General formula () or (): [Formula] [Formula] (wherein, R is -COOC 2 H 5 , -COOH, -CN,
Piperonylpiperazidecarbonyl, 4-(trimethoxybenzamide)piperazinocarbonyl, aminomethyl, ethoxycarbonylaminomethyl, 3,4,5-trimethoxybenzoylaminomethyl, N'-(diethylaminoethyl)-N-
A novel indolo(2,3- a )quinolizidine represented by a ureidomethyl, pentanoylaminomethyl, pentylaminomethyl or guanidinocarbonylaminomethyl group or a therapeutically acceptable acid addition salt thereof. 2 3-(2-aminoethyl)-indole and 1
-chloro-4-(A)-4-chlorocarbonyl-hexane (wherein A represents -COOC 2 H 5 or -CN) to form the corresponding amide; treatment under conditions to eliminate the HC and form a ring at the nitrogen atom on the 3-substituent of the indole; by first treating the product with a dehydrating agent and then with a perchlorate. Forming a quinolizidine ring; hydrogenating the obtained quinolizidinium perchlorate to obtain a mixture of isomers of the corresponding indolo(2,3- a )quinolizidine, and then separating the isomers. , general formula () or (): [Formula] [Formula] (wherein R represents -COOC 2 H 5 or -CN) Novel indolo(2,3- a ) quinolizidine or its treatment of the body A method for producing an acceptable acid addition salt. Description The present invention relates to indolo(2,3, a )quinolidine,
The present invention relates to a method for producing the same and a therapeutic composition containing the same. The indolo(2,3- a )quinolizidine of the present invention has the general formula () or (): [Formula] [Formula] (wherein R is -COOC 2 H 5 , -COOH, -CN,
piperonylpiperazidecarbonyl, 4-(trimethoxybenzamide)piperazinocarbonyl, aminomethyl, ethoxycarbonylaminomethyl,
3,4,5-trimethoxybenzoylaminomethyl, N'-(diethylaminoethyl)-N-ureidomethyl, pentanoylaminomethyl, pentylaminomethyl or guanidinocarbonylaminomethyl group). The invention also provides acid addition salts of the above compounds. The indolo(2,3- a )quinolizidine of the present invention is of particular interest in that it exhibits activity on intracerebral blood. Accordingly, the present invention provides therapeutic compositions comprising one or more of the compounds described above and a therapeutically acceptable diluent or carrier. The compounds of the present invention include 3-(2-aminoethyl)-indole and 1-chloro-4-(A)-4
-Chlorocarbonyl-hexane (wherein A is-
COOC 2 H 5 or -CN) to form the corresponding amide; this amide is treated under strongly basic conditions to eliminate the HC and remove the nitrogen atom on the substituent at the 3-position of the indole. the product is treated with a dehydrating agent followed by perchlorate to form a quinolizidine ring; the resulting quinolizidinium perchlorate is hydrogenated to form the corresponding indolo(2,3
- a ) Can be produced by obtaining an isomer mixture of quinolizidine and then separating the isomers; the corresponding reaction formula is the "first common route" as described below.
However, according to this method, R is -
Only compounds that are COOC 2 H 5 or CN (two isomers and thus four compounds) are obtained. All other derivatives are derived from these compounds by the following methods: - For example, acids are derived from esters by saponification ("Specific Route", below, A=-COOC 2 H 5
) or the reduction of the methylamino group from the nitrile with lithium aluminum hydride (see above "Specific route", case of A=CN); A method using a reaction; In the reaction formula below, - indicates the method for producing the cis-isomer. - indicates the method for producing the trans-isomer. -(a) to (i) show various reaction steps as described in Example 1, where the starting material is a 4-ethoxycarbonyl derivative and the final product is an acid or a derivative thereof. -2(a) to 2(g) show various reaction steps as described in Example 2, where the starting material is a 4-cyano derivative and the final product is a methylamino compound or a derivative thereof. Examples of the present invention are shown below. Example 1 (a) 3-[2′-(2″-ethoxycarbonyl-2″-
Preparation of ethyl-5″-chloro-valeroylamino)ethyl]indole 2.5 g (0.0184 mol) of 3-(2-aminoethyl)-indole (tryptamine) and 50 ml of anhydrous chloroform containing 2 g (0.02 mol) of triethylamine. The suspension consisting of was cooled in an ice bath, and 4.7 g (0.0184 mol) of 2-ethyl-2-ethoxycarbonyl-5-chloro-valeroyl chloride was added dropwise thereto. After stirring at room temperature for 2 hours,
The solution was washed with dilute aqueous hydrochloric acid. After drying the organic phase, it was evaporated under reduced pressure to yield 6.6 g of the target compound.
I got it. This compound, recrystallized from a petroleum ether/isopropyl ether mixture, has a melting point of 76
℃, yield was 95%. The analytical values are as follows: IR (KBr) 3350 and 3300 cm -1 NH 1735 cm -1 CO ester 1640 cm -1 CO amide Theoretical values for C 2 OH 27 N 2 O 3 C: C = 63.40%; H = 7.18 %; N = 7.40% Actual value: C = 63.39%; H = 7.05%; N = 7.51% (b) 1-[(2′indole-3″-ylethyl)-
3-ethyl-3-ethoxycarponyl]-2-
Production of piperidone 34.4 g (0.0908 mol) of the product of step (a) was mixed with anhydrous benzene; hexamethyl phosphoric acid/triamide 1:
A suspension consisting of 150 ml of the mixture was cooled in an ice bath, and 10.6 g of potassium tert-butoxide was added to it.
(0.0946 mol) was added in portions under nitrogen atmosphere. After stirring for 8 hours at room temperature, the reaction solution was poured into a cooled dilute aqueous hydrochloric acid solution. After decanting,
The aqueous phase was extracted twice with benzene. The resulting organic phase was washed twice with water and then dried. Evaporation under reduced pressure yielded 30 g of the target compound. The product recrystallized from isopropyl ether had a melting point of 84% and a yield of 96%. The analytical values are as follows: IR (KBr) 3250 cm -1 NH indole 1730 cm -1 CO ester 1620 cm -1 CO amide Theoretical values for C 2 OH 26 N 2 O 3 : C = 70.15%; H = 7.65%; N = 8.13% Actual value: C = 69.97%; H = 7.65%; N = 8.20% (c) 1-ethyl-1-ethoxycarbonyl-5,
12b-didehydro-indo-(2,3- a )
Preparation of quinolizidinium perchlorate To a solution consisting of 30 g (0.087 mol) of the product from (b) above and 480 ml of anhydrous toluene was added 240 ml of distilled phosphoryl chloride. The solution was heated under reflux for 9 hours while preventing contact with water. Excess phosphoryl chloride and toluene were then removed by evaporation under reduced pressure. Dissolve the residue in methylene chloride,
The resulting solution was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. A portion of the above solution was stirred with a 1M aqueous solution of lithium perchlorate. After decanting, the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was then evaporated under reduced pressure to give a yellow powder, which was recrystallized from ethanol. The melting point of the product obtained was 191°C. The analysis values are as follows: IR (KBr) 3340cm -1 NH 1740cm -1 CO ester 1625cm -1 C=N< (d) 1-Ethyl-1-ethoxycarbonyl-indolo-(2,3- a )- Quinolizidine (12 b -
Production of H; 1-C 2 H 5 trans and cis isomers). 6.25 g (0.0147 mol) of perchlorate obtained in step (c)
and 80 ml of ethanol was hydrogenated for 12 hours in the presence of 0.3 g of platinum oxide. After filtration, the ethanol was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in methylene chloride and stirred with 5% sodium hydroxide. After decanting the organic phase, it was washed with distilled water. A solution of the above product and methylene chloride was chromatographed on 100 g of silica and eluted using the above solvent to give a first fraction of 1.12 g (yield 25
%) were separated. This product is the 1-C 2 H 5 trans isomer of the 12 b -H compound, with a melting point of 112°C.
(recrystallized from petroleum ether/isopropyl ether mixture). The analysis values are as follows: IR (KBr) 3410cm -1 NH 2770, 2805, 2825cm -1 Bollman band 1710cm -1 CO NMR (CDC 3 90NHz): 8.5δOH (s) (NH indole) 4.35δ2H (q ) (O-CH 2 - CH 3 ) 3.85δ1H (s) (H, C 9 a) 1.35δ3H (t) (CH 3 - CH 2 - O-) 0.75δ3H (t) (CH 3 - CH 2 ) C Theoretical values for 2OH26N2O2 : C=73.59%; H=8.03%; N=8.58 % Found values: C=73.47%; H=8.12 % ; N=8.33 % . After chromatography, 1.8 g of oil was obtained from the fraction, which was the 12 b --H; 1-C 2 H 5 cis isomer of the desired compound. The analysis values are as follows: IR (KBr) 3420cm -1 NH 3750, 3800cm -1 Bollman band 1705cm -1 CO ester NMR (CC 4 90MHz): 7.78δ1H (s) (NH indole) 4.15δ2H (q) (OCH 2 - CH 3 ) 3.93δ1H (s) (H, C 9 a) 1.09δ3H (t) (CH 3 - CH 2 - O) 0.9δ3H (t) (CH 3 - CH 2 -) Reproduced from inpropanol The crystallized hydrochloride had a melting point of 260°C or higher. Theoretical values for C 20 H 26 N 2 O 2 HC1.5H 2 O: C = 61.57%; H = 7.75%; N = 7.18% Actual values: C = 61.51%; H = 7.33%; N = 7.35% . (e) 1-ethyl-1-carboxy-indolo(2,3- a )quinolizidine ( 12b- H;1-
C 2 H 5 trans isomer), production of hydrochloride To a solution of 8.8 g of the ester obtained in step (d) above and 100 ml of ethanol was added 8.8 g of KOH, and the reaction mixture was then refluxed for 12 hours. . After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was retreated with ice water and acidified with hydrochloric acid until the PH was acidic;
The hydrochloride precipitate was separated, washed and dried. The yield of recrystallized product with 1 mol of water of crystallization is 9.5 g,
The melting point was 260°C or higher. Analysis value Empirical formula: C 18 H 22 N 2 O 2 , HC, H 2 OM.
W.: 353. C H N Theoretical value 61.20% 7.08% 7.93% Actual value 61.01% 6.75% 7.72% IR (KBr) 3340cm -1 NH 1705cm -1 [Formula] (f) 1-ethyl-1-piperonylpi Preparation of perazidocarbonyl-indolo(2,3- a )-quinolizidine ( 12b- H, 1 - C2H5 trans isomer) dihydrochloride 6 g of the hydrochloride obtained in step (e) was suspended in 50 ml of benzene and then 40 ml of oxalyl chloride was added while cooling. After stirring for 24 hours at 40°C, excess oxalyl chloride was distilled off under reduced pressure and the residue was treated with anhydrous benzene four times. The dried residue was suspended in 50 ml of methylene chloride and cooled to 0°C. A solution of 3.6 g piperonylpiperazine, 3.4 g triethylamine and 20 ml methylene chloride was added and the reaction mixture was stirred for 6 hours at room temperature. After filtering out insoluble materials and evaporating methylene chloride, the residue was transferred to a silica gel column (eluent
Treated on CH 2 C 2 ). 4.9g (yield: 60%)
An oily product was obtained. Analysis value: IR (film) 3360cm -1 (NH);
1640cm -1 (CO). NMR (COC 3 , internal TMS) δin10 -6 9.2δ/s (1H) NH indole 5.9δ/s (2H) O-CH 2 -C 4.05δ/s (1H) H (C 12 b) 0.3δ/t (3H) CH 3 -CH 2 The dihydrochloride salt was obtained by treatment with an aqueous HC solution in ethanol. Crystals with 3 mol of water of crystallization were obtained: melting point 242°C. Analysis value C 30 H 36 N 4 O 3 , 2HC, 3H 2 O MW:
627.6 C H N Theoretical value: 57.40 7.01 8.92 Actual value: 57.82 6.55 8.64 (g) 1-Ethyl-1-[4-(trimethoxybenzamide)piperazinocarbonyl]indolo(2,3- a )quinolizidine (12 b -H;1-
C 2 H 5 trans isomer) production of hydrochloride 5 g of the hydrochloride obtained in step (e) above was treated with oxalyl chloride in the same manner as in step (f) above. Add 50 ml of methylene chloride to 5.3 g of the obtained dry residue,
The mixture was cooled to 0°C. A solution consisting of 3 g of triethylamine, 3 g of 4-trimethoxybenzoylamino-piperazine and 20 ml of methylene chloride was then added. After stirring the reaction mixture at room temperature for 24 hours, it was washed with a 10% aqueous solution of caustic soda and then with water, dried and the excess solvent was evaporated to give 7.2 g of an oily product. IR (film) 3380 cm -1 and 3240 cm -1 (NH) 1650 cm -1 and 1620 cm -1 (CO) The above product was treated with an aqueous HC solution in ethanol to obtain the hydrochloride salt with a melting point of 225°C. Analytical value C 32 H 41 N 5 O 5 , HC MW: 611 C H N Theoretical value 62.87 6.92 11.46 Actual value 62.24 6.95 11.18 (h) 1-Ethyl-1-carboxy-indo-
(2,3- a )-quinolizidine (12 b -H; 1
-C 2 H 5 cis isomer) production 6.8 g of 1-ethyl-1-ethoxycarbonyl-indolo(2,3- a )quinolizidine (12 b -H; 1-C 2 H 5 , cis isomer) obtained in step (d) above.
and 100 ml of 95% ethanol were added 6.8 g of potassium hydroxide. After the reaction mixture was refluxed for 12 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was treated with ice water and acidified with HC to PH=4.5. The crystals formed were separated, washed and dried to yield 4.1 g of acid. Analytical value C 18 H 22 N 2 O 2 M=298.37 C H N Theoretical value 72.45 7.43 9.37 Actual value 72.61 7.49 9.20 IR1620cm -1 Accompanied by νCO,OH. Example 2 (a) 3-[2′-(2″-cyano-2″-ethyl-5″-
Preparation of chloro-valeroylamino)ethyl]indole A flask was charged with 31 g (0.194 mol) of tryptamine, 500 ml of methane dichloride and 20 g (0.198 mol) of triethylamine. The mixture was cooled to 0° C. on ice and 40 g (0.192 mol) of 2-cyano-2-ethyl-5-chloro-valeroyl chloride dissolved in 150 ml of methylene chloride was added. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture was washed sequentially with water, 10% hydrochloric acid and 10% NaOH.
It was then dried and the solvent was removed by evaporation. The product recrystallized from an isopropyl ether/petroleum ether mixture had a melting point of 120°C (yield 40 g). The analytical values are as follows: IR (KBr) 3400 cm -1 NH indole 3340 cm -1 NH amide 2860 cm -1 CN 1660 cm -1 [Formula] Theoretical value for C 18 H 22 N 3 C 10 : C = 65.0%; H=6.64%; N=12.65% Actual value:
C=64.03%; H=6.78%; N=12.60%. (b) Production of 1-[(2′-indole-3″-yl-ethyl)-3-ethyl-3-cyano]-2-piperidone. Step (a) of 22 g (0.0665 g) in 1 round bottom flask.
product, 200 ml of tetrahydrofuran and 300 ml of
ml of tert-butanol was charged. The mixture was cooled to 0° C. on ice and 8.5 g (0.076 mol) potassium tert-butoxide was added in portions. After stirring for 2 hours at room temperature, reduce the volume of the mixture and
Hydrolyzed. The organic phase was extracted with methylene chloride, washed with water, dried and the solvent was removed by evaporation. The product recrystallized from a 50/50 ethanol/ether mixture has a melting point of 180 °C (yield 15 g, 80
%). The analytical values are as follows: 1R 3400cm -1 NH Indole 2260cm -1 CN 1635cm -1 [Formula] Theoretical values for C 18 H 23 N 3 O: C = 73.2%; H = 7.1%; N = 14.2% Actual value:
C=72.46%; H=7.15%; N=14.01%. (c) 1-Ethyl-1-cyano-5,12 b -didehydro-indolo(2,3- a )-quinolizidinium perchlorate production Add 50% of the product of step (b) to the flask of Step 1 with stirring.
(0.169 g) and 700 ml of phosphoryl chloride. After heating under reflux for 20 hours, the reaction mixture was concentrated, extracted two to three times with 500 ml of methylene chloride and the solvent was removed by evaporation. The product was then dissolved in 300 ml of methylene chloride, cooled on ice and added with lithium perchlorate (1
300 ml of a solution of mol) was added. The yellow precipitate obtained by recrystallization from methanol had a melting point of 260°C (yield: 44 g, 70%). The analysis values are shown below: IR 3400cm -1 NH indole 2260cm -1 C≡N 1620cm -1 C=N (d) 1-Ethyl-1-cyano-indole (2,3
- a )-quinolizidine (12 b -H; 1-C 2 H 5
Production of trans isomer) 1. In a round bottom flask, add 200 ml of methanol and 100 ml.
of methylene chloride and 13.5 g (0.036 mol) of the perchlorate compound obtained in step (c) above) were charged. After cooling the flask to about 5° C., 5 g of sodium borohydride was added in small portions. After stirring the reaction solution for 2 hours at room temperature, it was concentrated, washed with water, and extracted with methylene chloride. After drying and removing the solvent, it is recrystallized from isopropyl ether to give a melting point of 160
8 g of yellow crystals (yield 80%) were obtained. The analysis results are shown below: IR 3420cm -1 ) 3440cm -1 ) 2760cm -1 ) NH and Bollman band 2800cm -1 ) 2250cm -1 CN NMR (dimethyl sulfoxide d 6 , 80MHz) 0.86δ, 3H(t) ( CH 3 ) 3.77δ, 1H(s) (H, C 9 a) 9.66δ, 1H(s) (NH) C 18 H 21 Theoretical values for N 3 : C=77.7%; H=7.2%; N= 15.2% Actual value:
C=77.55%; H=7.32%; N=15.10%. (e) 1-ethyl-1-cyano-indolo(2,3
- a ) Production of quinolizidine (12 b -H; 1-C 2 H 5 cis isomer) 1 flask contains the perchlorate compound obtained in step (c)
19 g, 300 c.c. of 95% ethanol and 40 g of zinc powder were charged. 100 ml of concentrated hydrochloric acid was added in portions in a pin. Some reflux was observed during the acid addition. The reaction mixture was left at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was concentrated, washed with water, and extracted with methylene chloride. The extract was made alkaline with sodium hydroxide and passed through Celite™. Decantation, drying and evaporation of the solvent gave 6 g of an ether-insoluble product (melting point 250 DEG C.). The analytical values are shown below: IR 3410cm -1 (NH) 2260cm -1 (CN) Theoretical values for C 18 H 21 N 3 1/4H 2 O: C = 76.5%; H = 7.60%; N = 14.85% Actual value:
C=76.59%; H=7.80%; N=14.55%. The ether extract was concentrated to give 4 g (71.5% overall yield) of the cis-isomer of the same product as in step (d). NMR (dimethyl sulfoxide d 6 , 80MHz) 1.05δ3H(t) (CH 3 ) 3.45δ1H(s) (H, C 9 a ) 10.32δ1H(s) (NH) (f) 1-ethyl-1-aminomethyl-indolo (2,3- a ) quinolizidine ( 12b -H;1-
Preparation of C 2 H 5 trans isomer) A flask was charged with 4 g of lithium aluminum hydride and 400 ml of anhydrous ether. The flask was cooled to 0-5°C and 8.9g of the product of step (d) was added in portions. After standing for 1 hour at room temperature, 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added. The mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, add 40ml of water and add 200ml
ml of methylene chloride was added dropwise. The mixture was stirred for 15 hours. It was filtered through Celite, dried, and the liquid was concentrated to obtain 7.2 g of white crystals. The one recrystallized from ether has a melting point of 175°C (yield 80
%). The analysis values are as follows: IR3280, 3190cm -1 NH 2 3350cm -1 NH Indole CN peak (approximately 2250cm -1 ) is not present. Theoretical values for C 18 H 25 N 3 : C = 76.4%; H = 8.85% N = 14.8% Actual values:
C=75.85%; H=8.90%; N=15.52%. (g) 1-ethyl-1-aminomethyl-indolo(2,3- a )quinolizidine ( 12b- H;1-
Preparation of C 2 H 5 cis-isomer) A 500 ml flask was charged with 3.4 g of lithium aluminum hydride, 200 ml of ether and 100 ml of tetrahydrofuran. After cooling on ice water,
6.9 g of the cis-isomer from step (e) was added in small portions. After the mixture was left at room temperature for 15 hours, the product was isolated in a similar manner to step (f). Recrystallization from a 50/50 mixture of diethyl ether/petroleum ether gave 5 g (71% yield) of product with a melting point of 125. Theoretical values for C 18 H 25 N 3 : C=76.4%; H=8.85%; N=14.8% Actual values:
C=76.25%; H=8.61%; N=14.43%. Example 3 Preparation of 1-ethoxycarbonylaminomethyl-1-ethyl-indolo(2,3- a )quinolizidine hydrochloride (12 b -H; 1-C 2 H 5 trans-isomer) 2 g of trans-isomer of Example 2(f)
A solution of (0.00705 mol) and 20 ml of dimethoxyethane was cooled to 0°C, and then a solution of 800 mg of ethyl chloroformate and 5 ml of dimethoxyethane; They were added alternately to maintain basicity. After keeping the reaction mixture at ambient temperature for 3 hours, the product was extracted with dichloromethane and the extracts were washed with water, dried and evaporated to dryness. The product was recrystallized from ethanol. Weight: 2 g Yield: 80% Melting point: 140°C IR 3210 cm -1 Amide NH 3400 cm -1 Indole NH 2760 and 2800 cm -1 Bollmann band 1690 cm -1 Carbamate C = 0. Elemental analysis values are as follows: C 21 Theoretical values for H 29 N 3 O 2 : C=71.0%; H=8.17%; N=11.8% Actual values:
C=70.94%; H=8.16%; N=11.54%. The hydrochloride salt was prepared from 2 g of the product of the above step by adding 4NHC in 20 ml of ethanol. Weight: 2g Yield: 90% Melting point 260℃ Example 4 1-(3',4',5'-trimethoxybenzoylaminomethyl)-1-ethyl-indolo(2,3
- a ) Quinolizidine hydrochloride (12 b -H; 1-
Production of C 2 H 5 trans isomer) A 250 ml three-necked flask equipped with a stirrer, two CaCl tubes, a thermometer, and an addition funnel was charged with 2.85 g of the trans isomer of Example 2(f), 1.1 g of triethylamine, and 50 ml of dichloromethane. The mixture was stirred and cooled to 0.2°C. at this temperature
A solution consisting of 2.31 g of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride and 15 ml of dichloromethane was slowly added. After each addition of 15-20 minutes, the reaction mixture was stirred for 1 hour at 0°C and then at ambient temperature for 15 hours. The reaction mixture was washed several times with water, then with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, and then again with water. After drying over sodium sulfate and concentrating to a melting point of ca.
A meringue-like amorphous material was obtained at 100°C. CCM: 90/10 8/10 IR 3230cm -1 NH 3190cm -1 NH 2750 and 2800cm -1 Bollmann Band 1640cm -1 C=O amide Consumption of base with HClO 4 : 97% Production of base salts: This was done by dissolving the above product in a 1:1 mixture of diisopropyl ether/isopropanol and adding 4N hydrochloric acid. The hydrochloride was crystallized when heated, heated and washed with ethanol to obtain 4.5 g of the target compound (yield:
88%). CCM 90/10 8/10 MP210℃ Hydrochloric acid consumption: 100% (monofunctional). Trace analysis value: C 28 H 35 N 3 O 4 : Theoretical value for HCl: C = 65.45%; H = 7.00%; N = 8.18% Actual value: C = 64.34%; H = 7.17%; N = 8.11% C=64.15%; H=7.16%; N=7.96%. Example 5 1-(N'[diethylaminoethyl]-N-ureidomethyl)-1-ethyl-indolo(2,
3- a ) Quinolizidine ( 12b -H; 1 - C2H5
Production of trans isomer) First, the corresponding 1-phenoxycarbonylaminomethyl-1-ethyl derivative was prepared. 7 g of the trans isomer of Example 2(f) and 100 ml of tetrahydrofuran were placed in a 500 ml three-necked flask equipped with a stirrer and two addition funnels. The flask was cooled to 0-5°C, and at this temperature a solution of 4.25 g of phenyl chloroformate and 50 ml of tetrahydrofuran and a solution of 2.9 g of sodium bicarbonate and 50 ml of water were added simultaneously (the rate of addition was
(Adjusted to maintain pH between 6 and 7). The mixture was allowed to warm to ambient temperature and then stirred for 3 hours. After extracting the reaction product with 100 ml of dichloromethane, the extract was washed several times with water, dried over sodium sulfate and concentrated by evaporating the solvent to obtain 11 g of an oily product. IR 3270cm -1 NH 1710cm -1 C=O The 1-ureidomethyl compound was prepared in the following manner: In a 500 ml flask equipped with a condenser were added 11 g of the oily product obtained above, 3.5 g of dimethylaminoethylamine and 180 ml of Charged with methanol.
Dimethylaminoethylamine was used in 20% excess. The mixture was heated under reflux for 2.5 hours and the methanol was removed by evaporation. The residue was dissolved in dichloromethane and then washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution and then water. After drying over sodium sulfate, concentration gave a yellow crystalline product.
The product was twice dissolved in diethyl ether and centrifuged. In the first run, 4.6 g of crystalline product with a melting point of 202°C was obtained, and in the second run, a crystalline product with a melting point of 198°C was obtained.
0.8 g of crystalline product was obtained. Both were combined and recrystallized from benzene to obtain 4.65 g of final product. Melting point: 204°C Yield: 45% (yield based on amine) COM: 90/10 5/10 Base consumption with HClO 4 : 100% (bifunctional) IR: 3360cm -1 NH 3250cm -1 NH 1620cm -1 C=O urea trace analysis value Theoretical value for C 25 H 39 N 5 O: C; 70.6%; H = 9.17%; N = 16.45% Actual value:
C=70.58%; H=9.20%; N=16.67%. Example 6 1-pentanoylaminomethyl-1-ethyl-
Indolo(2,3- a )-quinolizidine (1 b
-H; 1-C 2 H 5 trans isomer) production Following the same method and conditions as Example 4, 5.7 g
A solution of the trans isomer of Example 2(f), 2.1 g of triethylamine and 120 ml of dichloromethane was reacted with a solution of 2.45 g of pentanoyl chloride and 20 ml of dichloromethane. Oil containing small amounts of triethylamine7.8
g was obtained. IR: 3180-3380cm -1 NH 1630-1650cm -1 C=O Crystals with a melting point of 110°C were obtained from this oil. The analytical values were consistent with the above structural formula. Example 7 1-Pentylaminomethyl-1-ethyl-indolo(2,3- a )-quinolizidine ( 12b-
Production of H; 1-C 2 H 5 trans isomer) 100 ml in a 500 ml three-necked flask fitted with a stirrer, condenser, thermometer and addition funnel.
of anhydrous diethyl ether was charged. After cooling on ice, 4 g of lithium hydride was added and the flask contents were stirred for 15 minutes. A solution consisting of 7.4 g of the product of Example 6 and 50 ml of anhydrous diethyl ether was then added very slowly. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours and then further heated at ambient temperature.
Stirred for 15 hours. After cooling on ice, 20 ml of water and then 150 ml of dichloromethane were added dropwise. The reaction mixture was filtered through Celite, dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation of the solvent.
7 g of an oil was obtained which could be crystallized to give a product with a melting point of 80°C. Recrystallized from a minimum amount of isopropanol,
4.3 g of a crystalline product with a melting point of 97°C was obtained. Base consumption with HClO 3 : 100% (bifunctional) The results of the microanalysis are as follows: Theoretical values for C 23 H 35 N 3 : C = 78.20%; H = 9.92%; N = 11.90% Actual value: C = 78.18%; H = 9.81%; N = 12.00% IR basicity: 3310cm -1 NH 1620cm -1 C=O Dimalate A mixture of acid addition salt with maleic acid and isopropanol and diisopropyl ether It was produced by treating the solution in Initially, the salt was obtained in the form of an oil, which was recrystallized from ethyl acetate to give 6.7 g of the dimaleate salt, melting point 105°C. Consumption of dimaleate with HClO 4 : 99.6% (bifunctional) Rf: 90/10 9/10 Example 8 1-Guanidinocarbonylaminomethyl-1-
Production of ethyl-indolo(2,3- a )-quinolizidine dimaleate (12 b -H; 1-C 2 H 5 trans isomer) A 250 ml flask was charged with 9 g of the compound prepared in Example 3, 2.2 g of guanidine base (freed from 3 g of chlorohydrate by ethylate-ethanol couple) and 120 ml of ethanol. The mixture was refluxed for 48 hours. After the solvent was evaporated to dryness, the residue was treated with a water-methylene chloride mixture. After passing through Celite and decanting, the organic phase was washed again with water and the methylene chloride phase was washed twice with 5% acetic acid. The acidic solution was then made alkaline with sodium bicarbonate in the presence of ether. The ether phase was dried and evaporated. 6.4 g of porous material was obtained, which was chromatographed on silica gel (silica 60
g, eluent CH 2 Cl 2 -MeOH: 80-20). After separating 0.7 g of the first product, the second product was isolated and recrystallized in ether. Yield: 3.5g, melting point = 150°C. IR (KBr): 3200-3400 cm -1 strong, broad band (vNH) 1600 cm -1 broad band (vC=O) Dimalic acid was prepared in isopropanol. [Table] Trace analysis C 20 H 28 N 6 O + C 8 H 8 O 8 M = 600 Theoretical value: C = 56.00 H = 6.00 N = 14.00 Actual value: C = 56.07 H = 6.46 N = 12.59 Example 9 1-Ethoxy Production of carbonylaminomethyl-1-ethyl-indolo(2,3- a )quinolizidine hydrochloride (12 b -H; 1-C 2 H 5 cis isomer) In place of the trans compound ( ) of Example 2(f),
The same procedure as Example 3 was repeated except that the cis compound () of Example 2(g) was used. melting point 210
2.1 g (84% yield) of the free base was obtained. IR 3400cm -1 Indole NH 3210cm -1 Amide NH 2790 and 2810cm -1 Bollmann Band 1690cm -1 Carbamate C=O The results of the microanalysis are: Theoretical value for C 21 H 29 N 3 O 2 : C =71.0%; H=8.17%; N=11.82% Actual value:
C=70.85%; H=8.22%; N=11.94%. NMR (CDCl 3 ; internal TMS) 1.1δ (6H, t, CH 3 ethyl and ethyl ester) 1.5-3.5δ (15H, solid) 3.9δ (2H, q, CH 2 O) 5.65δ (1H, m, NH -amide) 7.25δ (4H, solid, aromatic) 7.9δ (1H, s, NH-indole) Hydrochloride was prepared in acetone using 4N hydrochloric acid. Yield: 90%, melting point: 250°C. Example 10 1-(N′-[diethylaminoethyl]-N-
ureidomethyl)-1-ethyl-indolo(2,3- a )quinolizidine( 12b -H;1-
Production of C 2 H 5 cis isomer) The same procedure as in the first part of Example 5 was repeated, except that the cis compound of Example 2(g) was used instead of the trans compound of Example 2(f). Example 5 was then prepared using 3 g of 1-phenoxycarbonylaminomethyl derivative, 1.2 g of diethylaminoethylamine and 50 ml of methanol.
The second part of was repeated on a smaller scale.
2.8 g of the above target compound was obtained as an oil. The dihydrochloride salt was prepared by treatment with 4N hydrochloric acid in acetone. The salt was isolated by concentrating the acetone solution and recrystallized from a 1:1 mixture of ethyl acetate:ethanol. 1.8 g of product with a melting point of 250° C. was obtained. Yield: 48.5% based on amine base. The results of IR 3300cm -1 1640cm -1 microanalysis are shown below, and it is thought that the hydrochloride has one molecule of crystal. Theoretical values for C 25 H 39 N 5 O.2HCl.H 2 O: C = 58.30%; H = 8.35%; N = 13.74% Actual values:
C=58.56%; H=8.25%; N=13.60%. Toxicity test LD50 was measured after oral administration to mice on 20 days.
The toxicity of the compounds of the invention is comparable to or lower than vincamine. The compounds of Examples 2(f) and 3 are more toxic (LD50; 400 mg/Kg; Vincamine 450 mg/Kg); the compounds of Examples 4 and 10 are less toxic, while the other compounds of the invention are Shows moderate toxicity. Pharmacological studies The activity of the compounds of the invention on blood flow in the thighs and spine, arterial blood pressure and heart rhythm was investigated. At that time, Binkamin and French patent no.
A comparison was made with the compounds described in No. 2285877 and No. 2,2-92475. These tests were performed using known methods for vincamine, i.e.
Caravagi et al., “Arch.Int.
The measurement was performed according to the hemodynamic measurement method for dogs described in Pharmaodyn.226.139-148 (1977). The results are shown in the table below. These results show that: a The compounds of the invention, especially the compounds of Examples 3 and 4, significantly increase blood flow in the thigh;
In contrast, the compounds described in the French patent exhibit similar activity, but vincamine reduces blood flow. b The compounds of the invention significantly increase the blood flow in the spinal region; whereas the compounds described in the patent specification have no activity or increase it only slightly, whereas vincamine reduces the blood flow: c the invention do not significantly affect arterial blood pressure, whereas the compounds described in said patent do reduce blood pressure. d The compounds of the invention slightly increase the heart rhythm, whereas the compounds described in the patent specification significantly increase it, and vincamine decreases it. From these results, it is thought that the compounds of the present invention exhibit favorable effects on cerebral blood circulation, and these effects have been clinically confirmed. Pharmacology Tests The compounds of the invention may be administered intravenously or orally in doses comparable to vincamine (5 to 40 ml per kg body weight per day for adults). [Table] [Table]