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L'invention se rapporte à un nouveau groupe de composés ayant des propriétés de contraste aux rayons X, et à un procédé pour les préparer.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à des acides gras polyiodophényliques qui contiennent un groupe alkoxy inférieur non-nucléaire et qui présentent une sélectivité spécifique pour faire apparaitre la vésicu- le biliaire.
Les composés de la présente invention comprennentles solides de formule générale suivante :
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et leurs sels non-toxiques métalliques et d'amine, X appartenant au groupe comprenant H, OH, I, NH2 et acylamino, R étant un groupe alkyle inférieur, n un nombre entier allant de 0 à 4, le groupe -(CH2)n OR ne contenant pas plus de 7 atomes de carbone.
On peut préparer les composés de la présente invention à partir de m-hydroxy-benzaldéhyde par la série d'étapes représentées dans les équa- tions suivantes :
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La condensation initiale de la m-hydroxy-benzladéhyde peut se fai- re avec les sels alcalins de l'acide alkoxy-aliphatique en présence de l'an- hydride d'alkoxy-acide. On peut effectuer la réduction de l'acide cinnamique (II) par l'un quelconque des procédés connus d'hydrogénation catalytique, comme par exemple avec de l'hydrogène et un catalyseur au nickel de Raney dans une solution alcaline ou alcoolique de l'acide, ou avec un catalyseur à l'oxyde de platine dans une solution alcoolique de l'acide, de même que par d'autres procédés comme par exemple l'utilisation d'amalgame de sodium.
Après la réduction, une hydrolyse alcaline ménagée régénère le groupe hydro- xyle nucléaire libre.
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L'ioduration de l'acide propionique substitué (III) en dérivé , triiodé peut se faire par l'emploi du procédé iode-iodure de potassium en solution alcaline, ou par l'emploi de monochlorure d'iode en solution acéti- que diluée. Parfois, les deux procédés fournissent une certaine quantité de composé diiodé, qui est probablement disubstitué en 2,4. Dans ce cas, la continuation de l'ioduration des substances diiodées fournit le composé tri- iodé. Les acides triiodés de l'invention sont des substances cristallines qui sont solubles dans une solution de bicarbonate de sodium et également dans les solvants organiques usuels.
Il est préférable de pouvoir préparer tous les composés de for- mule générale I en faisant d'abord réagir de la m-nitrobenzaldéhyde avec l'anhydride d'acide approprié et de sel de sodium. Par exemple, en faisant réagir la m-nitrobenzaldéhyde avec l'anhydride éthoxy-acétique et l'éthoxy- acétate de sodium de manière connue en soi, on obtient de l'acide a -éthoxy- m-nitrocinnamique (IV). Lorsqu'on réduit IV en solution alcaline en présen- ce de nickel de Raney, il se forme de l'acide a -éthoxy- ss - (3-aminophényl) -propionique qui, par traitement avec du d'iode, donne de l'aci- de [alpha] -éthoxy- ss -(2,4,6-triiodo-3-aminophényl) propionique (VI), conformé- ment aux équations suivantes :
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L'acylation de VI, avec de l'anhydride acétique par exemple, fournit le com- posé acétylamino correspondant (VII). On peut obtenir de la même manière d'autres dérivés acylamino, par exemple le dérivé propionylamino et d'autres dérivés acylamino aliphatiques inférieurs de même que les dérivés benzoyla- mino de VI, et aussi les mêmes dérivés acylamino des autres acides apparte- nant à la formule I dans laquelle X est NH2.
On peut transformer le composé amino VI en d'autres composés de formule générale I par remplacement du groupe amino par de l'hydrogène, un hydroxyle ou de l'iode. On peut effectuer aisément ces remplacements en con- vertissant VI en son sel de diazonium et en traitant ce sel de diazonium avec le réactif approprié.
Pour de telles conversions, on peut par exemple effectuer le remplacement par de l'hydrogène en faisant bouillir sous reflux le sel de diazonium VIII avec de l'éthanol en présence d'ions cuivreux, ou par traitement avec de l'acide hypophosphoreux, pour avoir l'acide [alpha] -éthoxy- ss -(2,4,6-triiodophényl) propionique (IX), comme montré dans la séquence
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suivante : N2+ 3 e'N2 1- 1 1 H2S0l ÚCH2--COOH ou+ l CH2 -J-COOH I 1 c2H5oH 1 oc2H5 s VIII 5 IX
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D'un.. autre côté, on peut faire réagir le sel de diazonium VIII avec de l'a- cide sulfurique aqueux, affectuant ainsi le remplacement du groupe de diazo- nium par un hydroxyle, ce qui donne l'acide [alpha] -éthoxy- -(2,4,6-triiodo-3- hydroxyphényl)propionique (X).
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Cependant, il vaut mieux ne pas soumettre les composés iodés à l'action d'un acide fort, et par conséquent on préfère diazoter V, puis traiter ensuite avec de l'acide sulfurique aqueux pour avoir le composé III où n = o. L'io- duration du composé hydroxylé fournit X comme montré ci-dessous.
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Finalement, on peut remplacer le groupe de diazonium par de l'io- de, ce qui aboutit à la formation de composés tétraiodés de formule généra-
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le 1, comme montré ci-dessous : l 1 6) VIII Ki > 1 E t CH2-C-COOH 6 1 l 002H5
Bien qu'on préfère effectuer initialement la condensation de Per- kin comme indiqué dans ce qui précède, il est possible dans certains cas de préparer des composés de formule générale I suivant la séquence suivante :
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La réaction de la @m-nitrobenzaldéhyde avec de l'acétate de so- dium et de l'anhydride acétique par exemple pour mode @@ nière usuelle de l'acide m-nitrocinnamique (XI).
L'hydrogénation de XI avec du nickel de Raney ou de l'oxyde de platine fournit de l'acide -(3-amino- phényl)-propionique (XII) qui, par ioduration, donne de l'acide -(2,4,6- triiodo-3-aminophényl) propionique (XIII). La bromuration en position alpha de XIII, suivie d'un traitement avec de l'éthylate de sodium par exemple a- boutit à la formation de l'acide [alpha] -éthoxy- ss -(2,4,6-triiodo-3-aminophényl) propionique VI. Ce composé, qui rentre lui-même dans le cadre de l'invention, peut être converti en d'autres composés de formule générale I par des trans- formations décrites jusqu'ici.
Avec la m-hydroxybenzaldéhyde comme matière première, on peut mo- difier comme suit le procédé d'obtention des composés de l'invention :
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Avec l'aminobenzaldéhyde, l'ioduration initiale suivie de la con- densaton, et de la réduction,fournit un procédé modifié supplémentaire représenté par les équations suivantes :
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Par le procédé décrit plus haut (voir équations 3 et 4), le composé inter- médiaire XVIII par diazotation et hydrolyse donnera X.
On peut obtenir également les composés de formule générale I par la voie du propionitrile substitué, comme suit :
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XX.
On notera que le composé XX peut être hydrolysé en
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que l'on peut utiliser comme produit intermédiaire dans certains des pro- cédés mentionnés ci-dessus.
Les composés de la présente invention sont de préférence admi- nistrés sous la forme d'acides libres incorporés dans des tablettes conte- nant les liants usuels, comme l'amidon, les gommes, le sucre, etc. On peut aussi les administrer à l'état de sels métalliques non-toxiques, comme les sels de sodium ou de calcium, ou à l'état de sels d'amines organiques non- toxiques, comme les mono-, di- et triéthanolamines et les propanolamines correspondantes, les diéthyl et dipropylamines, etc. Une autre forme phar- maceutique très appropriée pour les composés de l'invention est une suspen- sion soit des acides libres, ou des sels, une telle suspension consistant en une dose de 3 g de l'acide, et une dose un peu plus du sel, en rapport avec son poids moléculaire plus grand.
L'agent pulvérulent de diagnostic peut être dissous ou mis en suspension dans du lait, de l'eau du jus d'oran- ge ou autre liquide potable ; les acides libres peuvent tout aussi bien être mis dans des ampoùles de 15 cm3, en suspension dans de l'eau contenant de la méthyloellulose ou dukaolin, ou dans d'autres préparations de suspension ou antiacides. Avec une dose orale d'enrion 3 g, on obtient une image satisfai- sante aux rayons X en l'espace de 12 à 24 heures.
Les exemples suivants décrivent plus en détail, et à titre ex- plicatif, un procédé satisfaisant pour préparer les composés de l'invention.
EXEMPLE 1.
Acide [alpha] -éthoxy- ss -(2,4,6-triiodo-3-aminophényl) propionique.
Le produit intermédiaire néoessaire, l'anhydride éthoxyacétique, se prépare.de la manière suivante :à une solution agitée de 104 g d'acide éthoxyacétique et de 79 g de pyridine anhydre dans 300 cm3 d'éther anhydre, à une température de -10 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 60 g de chlorure de thionyle de 50 cm3 d'éther anhydre. On maintient la tempéra- ture de réaction à -10 C pendant l'addition, et on agite le mélange de nou- veau pendant 3 heures, en laissant la température revenir à 0 C.
Après éli- -'nation du chlorhydrate de pyridine précipité par filtration rapide, et lavage avec de l'éther anhydre, on évapore le filtrat éthéré et les liquides de lavage pour obtenir un résidu qui est distillé en vue d'obtenir l'anhy- dride éthoxyacétique
On agite et chauffe à 135-140 C pendant 7 heures un mélange de 25,2 g d'éthoxyaoétate de sodium, 114 g d'anhydride éthoxyacétique et 30,2g
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de m-nitrobenzaldéhyde. On refroidit le mélange de réaction et le verse dans
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1,0 litre d'eau, on enlève par filtration l'acxde a -étho3zr- P -m-nitrocinna- mique précipité et on le purifie par recristallisation a partir de méthanol aqueux.
(On¯-peut également obtenir l'acide cinnamique substitué par une ré- action dans laquelle on utilise le sel de potassium à la place du sel de so- dium d'acide éthoxyacétique, ou bien par la réaction de quantités molaires d'acide éthoxyacétique, de triéthylamine, de m-nitrobenzaldéhyde, et de 3 moles d'anhydride éthoxyacétique à 100-105 0 pendant 20 heures, ou encore par la réaction de l'anhydride éthoxyacétique avec la triéthylamine et la m-ni- trobenzaldéhyde à 100-105 C pendant 20 heures).
On traite une solution de 0,1 mole d'acide a -méthoxy-m-nitrocin- namique dans 100 cm3 d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N avec de l'hydrogène à 50-70 C sous une pression de 3,5 kg en présence de charbon palladié (5 %) ou d'un catalyseur au nickel de Raney. On peut exécuter la réduction aqueuse à des pressions plus élevées à la température ordinaire en présence des cataly- seurs ci-dessus. L'hydrogénation de l'acide libre en solution éthanolique en présence d'oxyde de platine Adams fournit le même produit). Après enlèvement du catalyseur par filtration, on concentre sous vide le filtrat de la réduc- tion aqueuse jusqu'à environ 25 cm3, on le neutralise avec de l'acide chlorhy- drique concentré et .on le dilue à environ 65 cm3 avec de l'acide chlorhydri- que 6 N.
A la solution acide agitée, préalablement chauffée à 70 C, on ajou- te 53,5 g de monochlorure d'iode dans 125 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. Après 1 heure, on ajoute 270 cm3 d'eau en 15 minutes de temps, tout en maintenant constamment la température de réaction à 70 C. A la solution diluée on ajou- te séparément, mais toutefois en même temps, 15 g de monochlorure d'iode et 500 cm3 d'eau en l'espace.de 5 heures, après quoi on refroidit le mélange et retire l'acide brut par filtration. On dissout les produits solides dans un alcalin dilué, on les traite avec de l'hydrosulfite de sodium et les pré- cipite par addition d'une solution saturée de chlorure de sodium.
On enlève le chlorure de sodium par filtration, on le dissout dans l'eau et l'acidifie par addition de bisulfite de sodium, suite à quoi l'acide brut précipite, et on enlève ce dernier par filtration. La recristallisation à partir d'alcool
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aqueux donne de l'acide cx -éthoiw- P -(a,4,6-triiodo-3-amino-phényl) prôpio- nique.
EXEMPLE 2.
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Acide tx -métho$,y-S-( 2, °, 6-tx3iodo-3-am:i.nophényl propionique .
Pour obtenir le produit intermédiaire requis, l'anhydride méthoxy-
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acétique, on fait réagir 90 g d'acide Tnéthoxyacétique avec 79 g de pyridine- et 60 g de chlorure de thionyle, comme décrit dans l'exemple 1.
On prépare l'acide [alpha] -méthoxy-m-nitrocinnamique intermédiaire à partir de 44,8 g de méthoxyacétate de sodium, 195 g d'anhydride éthoxyacéti-
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que et 60,4 g de m-nitrobenzaldéhyde, comme décrit dans l'exemple 1. On hy- drogénise une solution alcaline diluée contenant 0,2 moles d'acide [alpha] -métho- m-nitrocinnamique et on l'iodure avec les mêmes proportions moléculaires de réactifs et sans isolement de la matière réduite comme dans l'exemple 1,
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pour avoir l' acide a -méthoxy- p -(2,4,6-tniioào-3-aminophényl)propivnique.
EXEMPLE 3.
Acide a -n-amyloicy- 0 -(2,°,6-trüodo-3-aminophén,Tl)propionique.
On obtient l'anhydride n-amyloxyaoétique intemédiaire en faisant réagir 292 g d'acide n-amyloxyacétique et 158 g de pyridine anhydre dans 650 cm3 d'éther anhydre avec 120 g de chlorure de thionyle dans 50 cm3 d'éther anhydre, en dessous de -10 C. On agite le mélange de réaction pendant 5 heu- res à 0 C avant d'isoler de produit comme dans l'exemple 1.
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On obtient l'acide [alpha] -amyloxy-m-nitrocinnamique requis à partir de 274 g d'anhydride amyloxyacétique, de 75 g de triéthylamine et de 75 g de m-nitrobenzaldéhyde, comme dans l'exemple 1.
On effectue l'hydrogénation de 41,8 g d'acide a -amyloxy-m-nitro- cinnamique en solution éthanolique sous 52,5 kg de pression en présence de catalyseur au nickel de Raney. On iodure l'acide réduit comme dans l'exemple 1 et on purifie l'acide [alpha]-n-amyl@@y- ss -(2,4,6-triiodo-3-aminophényl) propi- onique par récristallisation , partir de benzène ou de chloroforme.
EXEMPLE 4.
Acide a-méthoxy- ss -(2,4,6-triiodo-3-hydroxyphényl)propionique.
On hydrogénise comme dans l'exemple 1 50 cm3 d'une solution aqueu- se contenant 0,1 mole d'[alpha] -méthoxy-m-nitrocinnamate de sodium (obtenu comme dans l'exemple 2). Après filtration du catalyseur, on ajoute au filtrat 17 cm3 d'acide sulfurique concentré, on refroidit la solution à 5 C et on di- azote avec 6,7 g de nitrite de sodium dans 25 cm3 d'eau, la température é- tant maintenue en dessous de 5 C pendant toute la réaction. On ajoute la so- lution froide de sulfate de diazônium à une solution bouillante de 500 cm3 d'eau, 41 cm3 'd'acide sulfurique concentré et 5 cm3 d'une solution saturée de sulfate de cuivre, à une vitesse telle que la température de la solution bouillante demeure au-dessus de 90 C.
Lorsque le dégagement d'azote est a- chevé, on refroidit la solution et on l'extrait à l'éther. On lave la solu- tion éthérée avec une solution de sel, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore pour obtenir un résidu d'acide a -méthoxy- ss -(3-hy- droxyphényl)propionique brut que l'on utilise sans autre purification pour l'ioduration.
A une solution agitée de l'acide brut de la diazotation, placée dans 130 cm3 d'acide acétique gl&oial, on ajoute 58 g de monochlorure d'iode dans 80 cm3' d'acide acétique, en l'espace d'l - 1,5 heures. Après 15 minutes on ajoute goutte à goutte 400 cm3 d'eau à la solution et on poursuit l'agi- tation pendant une nouvelle heure. On chauffe le mélange de réaction lente- ment à 80 C et on le maintient à cette température pendant 40 minutes, puis on le laisse refroidir. On détruit l'excès de monochlorure d'iode par une addition de bisulfite de sodium solide, et on filtre l'acide iodé, on le la- ve avec de l'eau et le purifie par recristallisation à partir d'un mélange acétone-eau.
On peut également obtenir l'acide a -méthoxy- ss -(2,4,6-triio- do-3-hydroxyphényl)propionique par ioduration de 1' [alpha] -méthoxy-3-hydroxy- hydrocinnamate de sodium brut avec une solution d'iode-iodure de potassium.
Ou encore, on peut préparer l'acide [alpha] -méthoxy- ss -(3-hydroxyphé- nyl)propionique de la manière suivante : on chauffe tout en agitant à 135- 140 C pendant 14 heures de méthoxyacétate de sodium, de l'anhydride métho- xyacétique et'de la m-hydroxybenzaldéhyde dans un rapport molaire de 1 : 3 : 1. Après refroidissement, on verse le mélange de réaction dans 4 volumes d'eau, on extrait à l'éther l'acide a -méthoxy-(acétoxy) cinnamique préci- pité, on lave la solution éthérée avec une solution de sel, on la sèche et l'évapore jusqu'à obtention d'un résidu. On dissout le résidu dans une quan- tité stoechiométrique d'alcali aqueux dilué et on l'hydrogénise avec un ca- talyseur au nickel de Raney, sous une pression de 3,5 kg à la température ordinaire.
On sépare le catalyseur par filtration, on ajoute une nouvelle quantité d'alcali au filtrat et on fait bouillir sous reflux la solution pendant plusieurs -heures. L'acide [alpha] -méthoxy-3-hydroxy-hydrocinnamique brut, (acide [alpha] -méthoxy- ss -(3-hydroxyphényl)propionique) isolé de l'extrait éthé- ré de la solution d'hydrolyse acidifiée est identique à celui obtenu dans la réaction diazotation-remplacement décrite tout d'abord dans cet exemple.
L'ioduration de cet acide [alpha] -méthoxy- ss -(m-hydroxyphényl) propionique brut se fait comme décrit plus haut dans cet exemple.
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EXEMPLE 5.
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Acide ce -étho2y P -( 2, Q,, 6-triiodo-3-h.ydrog,yphényl propionique.
On hydrogénise une solution aqueuse contenant 0,1 mole d'[alpha] -étho- xy-m-nitrocinnamate de sodium (obtenu comme dans l'exemple 1), et on diazo- te le groupe amino et le remplace par un hydroxyle comme dans l'exemple 4.
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L'acide oc -éthoitZ?- P -(3-hydroxyphényl)propionique brut est ioduré avec du monochlorure d'iode dans de l'acide acétique comme dans l'exemple 4, et on fait recristalliser l'acide iodé à partir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 6.
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Acide cx -propoy- s-,,°,6-trüodo-3-hydro"Yphényl)propionique.
On prépare le produit intermédiaire requis, n an1lyd.rfd'& 'Propoxyaaéo- tique, à partir d'l mole d'acide propoxyacétique, d'1 mole de pyridine an- hydre et de 0,5 moles de chlorure de thionyle comme dans l'exemple 1.
Le nouveau produit intermédiaire, 'l'acide [alpha] -propoxy-m-nitrocin-
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namique, s'obtient en faisant réagir 0,2 moles de propooeyacétate de sodium avec 0,2 moles de m-nitrobenzaldéhyde et 0,6 moles d'anhydride propoxyacétique, comme dans l'exemple 1.
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On réduite 1/10 du mole d'acide cx -propozy-m-nitrocinnamiquee on remplace le groupe amino par un hydroxyle, et on iodure comme dans l'exem- ple 4 l'acide oc -propoxy-m-hydroxy-hydrocinnamique brut. On fait recristal- liser à partir de benzène l'acide a -propoxy- j3 -(2,46-'<:riiodo-3-hydroxy- phényl)propionique.
EXEMPLE 7.
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Acide a -n-amYloxy- -(2,4,6-triiodo-3-hydroxyphényl)propionique.
On réduit dans un alcali aqueux une solution de l'acide a -mamy- .oy-nitroc.nnam3.,ue (obtenue comme dans l'exemple 3), on remplace le groupe amino aromatique par un hydroxyle en diazotant, et on iodure l'acide a -n-amyloxy-m-hydroxy-hydrooinnamique brut comme dans l'exemple 4. On pu- rîfige par rearistallisast3.on à partir d'acétone aqueuse l'acide cx -amyloxy- fi -( 2 x ° 6-tr.oda-3-hdrayphény. )prap3on.que obtenu.
EXEMPLE 8.
Acide ce -(2,4,6,-triioào-3-aminobenzyl)- fi -méthoxypropionique.
On prépare le produit intermédiaire requis, 1 ' anhydride [3-métho- xypropionique, à partir d'1 sole d'acide -mêthoxyprôpïon,que comme décrit dans l'exemple 1. Le nouveau produit 'intermédiaire, i .'s,é3.de et -n3.traban zal)- p-méthoxypropionique s'obtient en faisant réagir du j3 -méthoxypropio- nate de sodium avec de 1'anhyàriàe --métha,v-prap3.an.g,ua et de la m-nitro- benzaldéhßde comme décrit dans l'exemple 1.
L'hydrogénation de 1tarie ce -(m-nitrobenzai)- p -méthoxypropio- nique dans une solution alcaline diluée en présence de charbon palladié, suivie d'une ioduration comme dans l'exemple 1, fournit l'acide [alpha] -(2,4,6-
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triiodo-3-aminobenzyl)- p -méthoxypropionique. On purifie l'acide iodé par recristallisation à partir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 9.
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Acide oc - 2 r-triiado-3- dro enz . - fi-méthoxypropionique* L'ioduration de l'acide cx -(m-hydroxybenzyl)- p -méthoxypropio- nique brut, obtenu par hydrogénation, diazotation et réaction de remplace- ment portant sur l'acide cx -(m-nitrobenzal)- -méthoyprapionique (de l'ex- emple 8) comme dans l'exemple 4, fournit de l'acide [alpha] -(2,4,6-triiodo-3-
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hydroxybenzyl)- f3 -méthoxy-propionique, purifié par recristallisation à partir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 10
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Acide OE -(1, 4,6-triiodo-3-aminobenz,yi)- P-6thoxypropionique.
On prépare l'anhydride -éthoxypropionique intermédiaire à par- tir d'l mole d'acide -éthoxypropionique comme décrit dans l'exemple 1. Le
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nouveau produit intermédiaire, l'acide a -(m-nitrobenza-p-éthoxypropioni - que s'obtient par réaction de l'anhydride fi-éthoxypropionique avec la trié- thylamine et la m-nitrobenzaldéhyde, commé dans l'exemple 1.
Après la réduction de l'acide a-(m-nitrobenzal)- -éthoxypropio- nique en solution alcaline diluée, on exécute l'ioduration sans isoler le produit de réduction intermédiaire, comme indiqué dans l'exemple 1. La re-
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cristallisation à partir d'alcool aqueux fournit l'acide a-(2,°,6-triïodo- 3-amipobenéyl)- -éthor-propionique.
EXEMPLE 11. Acide OE- 2 4 6-triioào-3-h àro benz 1 - -étho ro ioniqqe L -2 .< < If Jj>nun ti.on:.de l' a9ide 0:- ( m.,.,ni )iro penzal ):.. ::"é thoxypr,opi on:i.q;lJa.. -obtenu auivanti exemple 10, suivie de la diazotation et du remplacement du groupe amino par un hydroxyle et ioduration de l'hydroâzracide brut, comme dans l'exemple 4, donne l'acide a-(2,°,6-trüodo-3-b.ydro$ybenzrl)- -éthoxypro- pionique que l'on peut purifier par recristallisation à partir d'alcool et d'eau.
EXEMPLE 12.
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Acide OE -(2,4,6-triiodo-3-aminobenzyl)- fi -n-butoxypropionique.
Le produit intermédiaire, l'anhydride n-butoxypropionique, s'ob- tient à partir d'acide n-butoxypropionique comme dans l'exemple 1. Le pro-
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duit intermédiaire suivant, 1.' aéide #-(!1Í-ni1ïl"obenzal)- j3' -n-butoxypropio- nique, se prépare en faisant réagir le gel de sodium de l'acide avec l'an- hydride et la m-nitrobenzaldéhydee comme décrit dans l'exemple 1, La réduction du produit de Perkin ci-dessus en solution alcaline',
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en présence de charbon palladié, donne l'acide a -(3-aminobenzyl)- j3-n-bu- toxypropionique brut que l'on iodure ensuite avec du monochlorure d'iode comme indiqué dans l'exemple 1. On recristallise l'acide triiodé à partir de chloroforme et de benzène.
EXEMPLE 13.
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Acide ce -(2,4,6-triioào-3-hYàroxybenzy1)- $ -isoa loxy-propionique.
On prépare l'anhydride p-isoamyloxy-propionique requis à partir de l'acide correspondant par réaction avec de la pyridine et du chlorure de thionyle comme décritt dans l'exemple 1. On convertit ensuite l'anhydride
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en acide cx -(m-nitrobenzal)-f3-isoamyloxy-propionique par réaction avec de la triéthylamine et de la m-nitrobenzaldéhyde comme dans l'exemple 1.
Après hydrogénation de l'acide cc-(m-nitrobenzal)- P -isoamyloxy- propionique, on diazote le composé aminé brt et on le traite avec de l'a- cide sulfurique, puis on 1'iodure comme dans l'exemple 4. La recristallisa- tion à partir d'un mélange acétone-eatiedonne de l'acide a-(2,4,6-triiodo-3-
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hydroxybenzyl)- p-isoamyloxypropionique pur.
EXEMPLE 14.
Acid.e cx- 2 ° 6-trüodo-3-aminobenz 1 --métho but ri ue .
On prépare l'anhydride [gamma] -méthoxybutyrique intermédiaire à partir d'acide -méthoxybutyrique comme dans l'exemple 1. On forme alors l'a-
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cide tx-(mnitrobenzal)- Y -méthoxybutyrique par la réaction de Perkin du sel de potassium de l'acide avec l'anhydride et la m-nitrobenzaldéhyde, comme dans l'exemple 1.
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Après réduction de l'acide a -(m-nitrobenzai)# -méthoxy-butyrique en solution alcaline, on effectue l'ioduration sans isoler le produit de réduction intermédiaire, comme dans l'exemple 1. On purifie l'acide [alpha] -(2,-
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4,6-triioào-3-aminobenzyl)- % - méthoxybutyrique par recristallisation à paç- tir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 15.
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Acide a-(2,4,6-trü.odo-3-hydrobenzyl- -méthoxybutyrique.
L'hydrogénation de l'acide OE-(m-nitrobenzal)- 1 -méthoxybutyrique (obtenu comme dans l'exemple 14), suivie de la diazotation, du remplacement et de l'ioduration comme décrit dans l'exemple 4, fournit l'acide [alpha] -(2,4,
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6-triiodo-3-hydroxybenzyl)- y-méthoxybutyrique, que l'on purifie par recris- tallisation à partir d'alcool aqueux.
EXEMPLE 16.
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Acide tx -( 2, 4, 6-trüodo-3-aminobenzyl- '-éthobutyrique .
On prépare l'anhydride -éthoxybutyrique intermédiaire à partir de l'acide correspondant comme décrit dans l'exemple 1. On convertit alors
EMI10.7
l'anhydride en acide OE-(m-nitrobenzal)- -éthoxybutyrique via la réaction de Perkin comme dans l'exemple 1.
On obtient 1'aciàe OE -( 2 ° 6-trüodo-3-aminobenzyl )- '.' éthoxbuty- rique par réduction de l'acide ce -(m=nitrobenzal)- ': - i,gb suiv3.e de l'ioduration, comme dans l'exemple 1. On recristallise l'acide iodé à par- tire d'acétone aqueuse.
EXEMPLE 17.
EMI10.8
Acide a-( 2, °, 6-trüodo-3-hydrog,y'benzy. )- t -éthoxybutyrique.
L'hydrogénation de l'acide tx -(m-nitrobenzai)'- -éthoXYbutrrique (obtenu comme dans l'exemple 16), la réaction avec le ni frite de sodium puis la décomposition du sel de diazonium avec de l'acide sulfurique chaud comme
EMI10.9
dans l'exemple 4, donnent l'acide oC-(m-hycl-roiebenzel)- rt -éthoxybutyrique brut. L'ioduration de l'hydroxy-composé brut (comme dans l'exemple 4) four- nit l'acide a -( 2, °, 6-trüodc-3-hydrexy'enzl )- -ëthoxy'buty:ciq*uee que l'on recristallise à partir de benzène.
EXEMPLE 18.
EMI10.10
Acide a -(2,4,6-triiodo-3-aminobenzyl)- # -butoxybutyrique.
On prépare l'anhydride -butoxybuty:t'ique intermédiaire à partir d'acide [gamma] -butoxybutyrique, de pyridine et de chlorure de thionyle, comme décrit dans l'exemple 1.
On obtient l'acide [alpha] -(m-nitrobenzl)- -butoxybutyrique requis par la réaction de l'anhydride -butoxybutyrique avec la triéthylamine et la m-nitrobenzaldéhyde, comme décrit dans l'exemple 1.
La réduction d'une solution alcaline aqueuse de l'acide [alpha]-(m-nitro- benzal)- Y -butoxybutyrique, suivie de l'ioduration avec du monochlorure d'i-
EMI10.11
ode comme dans l'exemple 1, fournit l'acide ce-(2,4,6-triioùo-3-aminobenzyl)- [gamma] -butoxybutyrique, que l'on recristallise à partir de benzène ou de chloro- forme.
EXEMPLE 19.
EMI10.12
Acide c-( 2, °, 6-trüodo-3-hydroxybenzyl- ' -pripobutyriaue .
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
On prépare le produit intermédiaire requis, l'anhydride Y -propoxybutyrique, à partir de l'acide correspondant, comme dans l'exemple 1.
EMI11.2
On obtient l'acide oc -(m-nitrobenza2)-Y-propoxybutyrique par la ré-
EMI11.3
action de Perkin, comme dans l'exemple 1.
L'hydrogénation du produit de Perkin suivie de la diazotation et du remplacement du groupe amino par un hydroxyle, puis ioduration (comme
EMI11.4
dans l'exemple 4) fournit l'acide a-(2,°,6-trü odo-3-hydroxybenzyl-Y-propoxybutyrique. On recristallise 2-laoi'cle iodé à partir d'alcool aqueux.
EMI11.5
EXEMPLE 20.
EMI11.6
Acide cx-(¯2,°, 6-trïïodo-3-aminobenzyl )- 6-méthoxyvalérique.
EMI11.7
On prépare l'anhydride valérique substitué intermédiaire à partir
EMI11.8
de l'acide <5-méthpxy'-valérique, comme dans l'exemple 1.
Cn obtient l'acie (X-(m-nitrobenzal)-2)-méthoxyvalérique requis par réaction de 1'anhydride 3'-réthoxyvalérique avec'la ti-iéthylamind et,la,m4ni- trobenzaldéhyde, comme dans l'exemple 1 :;, , -1 ' "'( 'JI -
EMI11.9
La réduction du produit intermédiaire de Perkin, suivie de l'iodu-
EMI11.10
ration comme dans l'exemple 1, fournit l'acide cx-(2'°6-trüodo-3-aminoben- zyl)- 5-méthoxyvalérique que l'on recristallise à partir d'alcool aqueux.
EMI11.11
EXEMPLE 21.
EMI11.12
Acide q-( 2,4,6-triiodo-3-hydroxybenzyl)--éthoxyvalérique.
On obtient l'anhydride -éthoxyvalérique requis à partir de l'al-
EMI11.13
koxy-acide correspondant, comme dans l'exemple 1.
EMI11.14
On prépare l'acide (X-(m-nitrobenzal)-<5-éthoxyvalérique intermédiaire par réaction de l'acideS-éthoxyvalérique avec la triéthylamine, l'anhydridel5 -éthoxyvalérique et la m-nitrobenzaldéhyde, comme dans l'exemple 1.
La réduction de l'acide intermédiaire a-(m-nitrobenzal)- -êthoxy-
EMI11.15
valérique, la diazotation, le remplacement du groupement amino par un hydro-
EMI11.16
xyle et 1'ioduration avec du monochlorure d'iode en acide acétiq,ue(omme .d,n.s 1 exemple ó'nissent l' acid' 1' acidecx-( 2, °, 6-trïiodo-3-hydroxybenzyl )
EMI11.17
-éthoxyvalérique, que l'on recristallise à partir de benzène ou de chloresforme.
EXEMPLE 22.
EMI11.18
Acide cx- 2 ° 6-triiodo-3-aminobenz 1 - 0 -butoxyvalérique.
EMI11.19
On obtient l'anhydride 5-butoxyvalérique requis à partir de l'aci-
EMI11.20
de -butoxyvalérique, comme décrit dans l'exemple 1.
Le produit intermédiaire requis, l'acide du '-(m-nitrobenzal)-<-) -bu- toxyvalérique, se forme dans la réaction du u -butoxyvalérique de sodium avec l'anhydrideà-butoxyvalérique et la m-nitrobenzaldéhyde, comme dans
EMI11.21
l'exemple 1.
La réduction d'une solution alcaline aqueuse de l'acide a-(m-nitro- benzal)-S -butoxyvalérique, et l'ioduration sans isoler le produit de réduc-
EMI11.22
tion intermédiaire (comme dans l'exemple 1), donnent l'acide cx-(2,ý6-.tr.icdo-3-amino'benzyl)-c -butoxyvalérique . On purï'.e li."a.c,i iodé par reoristalli-
EMI11.23
sation à partir d'acétone aqueuse. EXEMPLE 23.
EMI11.24
Acide â- 2 ° 6-triïodo-3-amïnobenz 1 -1--métho ca roi ue.
On obtient l'anhydride c-méthoxyoaproXque requis à partir de l'aci-
EMI11.25
de correspondant, comme décrit dans l'exemple 1. On convertit l'anhydride en
EMI11.26
acide a-(m-nitrobenza1)--méthoxycaproïque par .réaction avec la triéthylami-
EMI11.27
ne et la.m-nitrobenzaldéhyde, comme décrit dans l'exemple 1.
EMI11.28
Après hydrogénation de l'acide a-(m-nitrobenzal)-Et-méthoxycaprOï-
EMI11.29
que et ioduration, sans isoler le produit de réduction intermédiaire, on ob-
EMI11.30
tient l'acide a -(2,46-trü odo-$-amïnobenzyl)- méthocycaproig,ue et on le
<Desc/Clms Page number 12>
recristallise à partir d'alcohl aqueux.
EXEMPLE 24.
EMI12.1
Acide tx-( 2, 4, 6-trüodo-3-hYd.ro,YbenzYl - -éthoxcaproigue .
On prépare l'anhydrideî -éthoxycaprorque requis à partir de l'aci- de correspondant par réaction avec de la pyridine et du chlorure de thionyle comme dans l'exemple 1.
EMI12.2
L'acide a-(m-ni-tr7Db"e=aâl'- E -éthozycaprol:que intermédiaire s'ob- tient par réaction de 1' -éthoxycaproate de potassium avec l'anhydridei -éthoxycaproique et la m-nitrobenzaldéhyde, comme décrit dans l'exemple 1.
Après réduction de l'acide a-(m-ni trobenzal)-é -éthoxycaproique, diazotation et remplacement du groupement amino par un hydroxyle puis iodu- ration avec du monochlorure d'iode en acide acétique, comme décrit dans
EMI12.3
l'exemple 4, on obtient l'acide c-( 2q. 6-trüodo-3-hydroxybenzl)- -éthog,p- caproique. On purifie l'acide iodé par recristallisation à partir de benzène.
EXEMPLE 25.
EMI12.4
Acide a méthor--( 2,q., 6-tri.odophénYl)-propioniue .
A une solution vigoureusement agitée de 5,7 g d'acide a-méthoxy7<? -(2.4,6-triiodo-3-aminophényl)propionique (obtenu comme dans l'exemple 2) dans 50 cm3 d'acide sulfurique concentré refroidi à 0 C, on ajoute 0,75g de nitrite de sodium en poudre fine. Après de nouveau 2 heurs à 0 C, on verse le mélange de réaction sur approximativement 100 g de glace, la température - étant maintenue en dessous de 5 C. On ajoute le produit pâteux formé, peu à peu à une suspension froide et vigoureusement agitée de 2,8 g d'oxyde cui- vreux dans 210 cm3 d'éthanol à 95 %. Lorsque le dégagement initial d'azote diminue, on fait bouillir le mélange Bous reflux jusqu'à ce qu'il ne se dé-- gage plus d'azote, on dilue alors le mélange avec un volume égal d'eau et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire.
La filtration du précipité suivie d'une extraction à l'éther des matières solides, du lava- ge de la solution éthérée avec une solution de thiosulfate de sodium et éva-
EMI12.5
poration du solvant, fournit l'acide OE-méthoxy-/5-(2,4,6+ofriioàophényl)-pro- pionique, que l'on purifie par recristallisation à partir d'un mélange ben- zène-hexane.
EXEMPLE 26.
EMI12.6
Acideo(-métho--( 2, 3,°, 6-tétraiodophén,yl)propionigue .
On diazote une solution de 5,7 g d'acide o-méthor ;/.--( 24s-triïo- do-3-aminophényl)propionique (obtenu comme dans l'exemple 2) dans 30 cm3 d'aci.de sulfurique concentré avec 2,1 g de nitrite de sodium comme dans l'exem-
EMI12.7
ple 25. On ajoute une solution de .2'gdtiodure de potassium dans 28 om3 d'eau à la pâte aqueuse froide du sel de diazonium ; après que la réaction vigoureuse initiale se ralentit, on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 1 heure. On le verse alors dans une solution froide de bisulfite de
EMI12.8
sodium, on filtre l'acide a méthoxy -(23iQ,6-tétraiodophén.l)propionique brut, et on le recristallise à partir d'un mélange acétone-eau.
EXEMPLE 27.
EMI12.9
Acide a-mêthoxy-6-(2,4,6-triiodo-3-méthoXYPhny1)proPiOnique.
On traite une solution de 25 g de l'hydroxycomposé obtenu dans l'exemple 4 dans 250 cm3 d'hydroxyde de sodium à 10 %, avec 75 om3 de sulfa- te de diméthyle. A ce stade de réaction, on dilue à 750 cm3 et on ajoute de nouveau 25 cm3 de sulfate de diméthyle. On ajoute ce dernier de manière à ce que, à plusieurs reprises le mélange de réaction devienne légèrement acide au cours du processus. Après avoir laissé reposer le mélange pendant une nuit, on le verse dans 500 cm3 d'eau, suite à quoi il se forme des matières soli- des. On extrait la matière brute avec de l'éther, on sèche puis évapore l'é- ther. Par recristallisation du résidu à partir d'alcool, on obtient le com- posé de cet exemple.
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De manière similaire on prépare les composés suivants : l'acide
EMI13.1
a -éthoy- 3 -(2,4,6-triiodo-3-niéthoxyphényl)propionique, l'acide a -propoxy- foi -(2,4,6-triiodo-3-méthoxyphényl)propionique, l'acide ce -n-amyloxy- ? -(2, 4,6-triiodo-3-méthoxyphényl)propionique, l'acide cx-(2°?6-triiodo-3-mêtho- xybenzy- p-méthoxypropionique et l'acide a -(2,4,6-triiodo-3-méthoxybenzyl) - [gamma]-méthoxybutyrique.
En vue de préparer des composés alkoxy autres que méthoxy, on uti- lise l'halogénure d'alkyle correspondant à la place du sulfate de diméthyle.
Il est avantageux d'utiliser de l'hydroxyde de sodium à 10 % dans de l'al cool à 50 % pour maintenir tous les composés en solution. En utilisant le bromure d'alkyle approprié, on a préparé les composés suivants : l'acide [alpha]- méthoxy- -(2,4,6-triiodo-3-isopropoxyphényl)propionique, l'acide [alpha] -éthoxy-
EMI13.2
j3 -(2,4,6-triiodo-3-éthoxyphényl)propionique, et l'acide cx-(2°6-trïiodo- 3-propoxybenzyl)- P -méthoxypropionique.
EXEMPLE 28.
EMI13.3
Acide a -éthoxy- S -(29496-trïiodo-3-acétYloUMhényl)propioniaue.
En faisant réagir des quantités équimolaires du composé obtenu comme dans l'exemple 5, avec du chlorure d'acétyle et de la pyridine en so- lution benzénique, on obtient le composé acétyloxy de cet exemple. On fait bouillir sous reflux le mélange de réaction pendant plusieurs heures et, au refroidissement, le composé aoétyloxy se sépare. On enlevé le produit brut par filtration, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le fait recristalliser à partir d'alcool aqueux.
De la même manière on obtient le dérivé propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy, en utilisant l'halogénure d'acyle approprié au lieu de ohlorure d'acétyle.
Il est évident par ce qui précède que le traitement des hydroxy- composés décrits dans les exemples antérieurs avec un halogénure d'acyle comme décrit ci-dessus, fournit les divers dérivés acyloxy de l'invention.
EXEMPLE 29.
EMI13.4
Acide a-étho 0 -(2#4#6-triiodo-3-acétyl.amînophènyl)propionique.
On chauffe au bain de vapeur pendant 5 heuresune solution de 20g de l'aminoacide obtenu, dans l'exemple 1 dans 50 om3 d'anhydride acétique contenant 10 litres d'acide sulfurique concentré. On verse le mélange de ré- action sur de la glaoe et on le réchauffe au bain de vapeur pour hydrolyser l'excès d'anhydride acétique. On enlève la matière solide par filtration et
EMI13.5
on la recristallise à partir d'un mélange acétate d'êthvle-aoêtonel.
De manière similaire on prépare les composés suivants ; l'acide - méthoxy- j3 -(2,4,6-triiodo-3-acétylaminophényl)propionique, l'acide c -(2e4g 6-triiodo-3-aoétylaminobenzyl)- j3 -méthoxy-propionique.
Il est évident, tenant compte de ce qui précède, qu'en utilisant des anhydrides d'autres acides, comme par exemple l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, etc, on obtient les composés acylamino correspondante.
EMI13.6
Dans chacun des exempl#ci-dessus, on peut neutral"61 de manière connue les acides obtenus avec une base métallique pour former des sels mé- talliques, par exemple des sels de sodium, potassium, calcium et magnésium, ou avec une amine comme une quelconque de celles mentionnés plus haut. Lors-
EMI13.7
que la position 3 est occupée par un groupe amino, on -peut ac.ime.tt,o,ct vertir les composés en des sels d'addition acides, tels que le chlorhydrate et le sulfate. Comme on l'a déjà indiqué, on peut aoyler le groupe amino,
EMI13.8
par exemple avec un groupe ;i-âltpha1rq'OO"inf-éri-e 'O'Cl gr.a.
S;:hi'4J IOlQU1t, JA1t>ii!;Ye.ntl;'ÏiiIit. aprês Induration.
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The invention relates to a new group of compounds having X-ray contrast properties, and to a process for preparing them.
More particularly, the invention relates to polyiodophenyl fatty acids which contain a non-nuclear lower alkoxy group and which exhibit specific selectivity for the appearance of gallbladder.
Compounds of the present invention include solids of the following general formula:
EMI1.1
and their non-toxic metal and amine salts, X belonging to the group comprising H, OH, I, NH2 and acylamino, R being a lower alkyl group, n an integer ranging from 0 to 4, the group - (CH2) n OR containing no more than 7 carbon atoms.
The compounds of the present invention can be prepared from m-hydroxy-benzaldehyde by the series of steps shown in the following equations:
EMI1.2
The initial condensation of m-hydroxy-benzldehyde can take place with the alkali salts of alkoxy-aliphatic acid in the presence of the alkoxy-acid anhydride. The reduction of cinnamic acid (II) can be carried out by any of the known methods of catalytic hydrogenation, such as, for example, with hydrogen and a Raney nickel catalyst in an alkaline or alcoholic solution of. acid, or with a platinum oxide catalyst in an alcoholic solution of the acid, as well as by other methods such as, for example, the use of sodium amalgam.
After reduction, mild alkaline hydrolysis regenerates the free nuclear hydroxyl group.
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The iodination of the substituted propionic acid (III) derivative, triiodinated can be done by the use of the iodine-potassium iodide process in alkaline solution, or by the use of iodine monochloride in dilute acetic solution. . Sometimes both methods provide a certain amount of the diiodine compound, which is probably disubstituted in 2,4. In this case, continued iodination of the diiodinated substances provides the triiodinated compound. The triiodinated acids of the invention are crystalline substances which are soluble in a solution of sodium bicarbonate and also in the usual organic solvents.
It is preferable that all of the compounds of general formula I can be prepared by first reacting m-nitrobenzaldehyde with the appropriate acid anhydride and sodium salt. For example, by reacting m-nitrobenzaldehyde with ethoxyacetic anhydride and sodium ethoxyacetate in a manner known per se, α -ethoxy-m-nitrocinnamic acid (IV) is obtained. When IV is reduced in an alkaline solution in the presence of Raney nickel, a -ethoxy- ss - (3-aminophenyl) -propionic acid is formed which, on treatment with iodine, gives l [alpha] -ethoxy- ss - (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid (VI), according to the following equations:
EMI2.1
Acylation of VI, with acetic anhydride for example, provides the corresponding acetylamino compound (VII). Other acylamino derivatives can be obtained in the same way, for example the propionylamino derivative and other lower aliphatic acylamino derivatives as well as the benzoylamino derivatives of VI, and also the same acylamino derivatives of the other acids belonging to the formula I where X is NH2.
Amino compound VI can be converted to other compounds of general formula I by replacing the amino group with hydrogen, hydroxyl or iodine. These replacements can be readily accomplished by converting VI to its diazonium salt and treating this diazonium salt with the appropriate reagent.
For such conversions, one can for example carry out the replacement with hydrogen by boiling under reflux the diazonium salt VIII with ethanol in the presence of cuprous ions, or by treatment with hypophosphorous acid, to have [alpha] -ethoxy- ss - (2,4,6-triiodophenyl) propionic acid (IX), as shown in the sequence
EMI2.2
next: N2 + 3 e'N2 1- 1 1 H2S0l ÚCH2 - COOH or + l CH2 -J-COOH I 1 c2H5oH 1 oc2H5 s VIII 5 IX
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On the other hand, the diazonium salt VIII can be reacted with aqueous sulfuric acid, thereby affecting the replacement of the diazonium group by a hydroxyl, resulting in [alpha] acid. -ethoxy- - (2,4,6-triiodo-3-hydroxyphenyl) propionic (X).
EMI3.1
However, it is better not to subject the iodine compounds to the action of a strong acid, and therefore it is preferable to diazotize V, then treat subsequently with aqueous sulfuric acid to have compound III where n = o. The ioduration of the hydroxy compound provides X as shown below.
EMI3.2
Finally, the diazonium group can be replaced by iode, which results in the formation of tetraiodinated compounds of the general formula.
EMI3.3
le 1, as shown below: l 1 6) VIII Ki> 1 E t CH2-C-COOH 6 1 l 002H5
Although it is preferred initially to carry out the Perkin condensation as indicated in the above, it is possible in some cases to prepare compounds of general formula I in the following sequence:
EMI3.4
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EMI4.1
The reaction of m-nitrobenzaldehyde with sodium acetate and acetic anhydride, for example as the usual method of m-nitrocinnamic acid (XI).
Hydrogenation of XI with Raney nickel or platinum oxide yields - (3-amino-phenyl) -propionic acid (XII) which, on iodination, gives acid - (2,4 , 6-triiodo-3-aminophenyl) propionic (XIII). Bromination in the alpha position of XIII, followed by treatment with sodium ethoxide for example ends in the formation of [alpha] -ethoxy- ss - (2,4,6-triiodo-3 -aminophenyl) propionic VI. This compound, which itself comes within the scope of the invention, can be converted into other compounds of general formula I by transformations described hitherto.
With m-hydroxybenzaldehyde as raw material, the process for obtaining the compounds of the invention can be modified as follows:
EMI4.2
With aminobenzaldehyde, the initial iodination followed by condensation, and reduction, provides a further modified process represented by the following equations:
EMI4.3
By the method described above (see equations 3 and 4), intermediate compound XVIII by diazotization and hydrolysis will give X.
The compounds of general formula I can also be obtained by the substituted propionitrile route, as follows:
EMI4.4
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EMI5.1
XX.
It will be noted that compound XX can be hydrolyzed by
EMI5.2
which can be used as an intermediate in some of the processes mentioned above.
The compounds of the present invention are preferably administered in the form of free acids incorporated in tablets containing the usual binders, such as starch, gums, sugar, etc. They can also be administered in the form of non-toxic metal salts, such as sodium or calcium salts, or in the form of salts of non-toxic organic amines, such as mono-, di- and triethanolamines and the corresponding propanolamines, diethyl and dipropylamines, etc. Another very suitable pharmaceutical form for the compounds of the invention is a suspension either of the free acids, or of the salts, such a suspension consisting of a dose of 3 g of the acid, and a dose a little more salt, in relation to its greater molecular weight.
The powdery diagnostic agent can be dissolved or suspended in milk, water, orange juice or other drinkable liquid; the free acids can just as well be placed in 15 cm3 ampoules, suspended in water containing methyloellulose or dukaolin, or in other suspension or antacid preparations. With a 3 g oral dose of enrion, a satisfactory x-ray image is obtained within 12 to 24 hours.
The following examples describe in more detail, and by way of explanation, a satisfactory process for preparing the compounds of the invention.
EXAMPLE 1.
[Alpha] -ethoxy- ss - (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid.
The necessary intermediate product, ethoxyacetic anhydride, is prepared as follows: from a stirred solution of 104 g of ethoxyacetic acid and 79 g of anhydrous pyridine in 300 cm3 of anhydrous ether, at a temperature of -10 C, a solution of 60 g of thionyl chloride of 50 cm3 of anhydrous ether is added dropwise. The reaction temperature is maintained at -10 ° C. during the addition, and the mixture is stirred again for 3 hours, allowing the temperature to return to 0 ° C.
After removing the precipitated pyridine hydrochloride by rapid filtration, and washing with anhydrous ether, the ethereal filtrate and the washings are evaporated to give a residue which is distilled to obtain anhydrous. ethoxyacetic drid
Stirred and heated at 135-140 C for 7 hours a mixture of 25.2 g of sodium ethoxyacetic anhydride, 114 g and 30.2 g.
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of m-nitrobenzaldehyde. The reaction mixture is cooled and poured into
EMI6.1
1.0 liter of water, the precipitated α -etho3zr-P -m-nitrocinna- mic acid was removed by filtration and purified by recrystallization from aqueous methanol.
(Substituted cinnamic acid can also be obtained by a reaction in which the potassium salt is used instead of the sodium salt of ethoxyacetic acid, or by the reaction of molar amounts of acid ethoxyacetic, triethylamine, m-nitrobenzaldehyde, and 3 moles of ethoxyacetic anhydride at 100-105 0 for 20 hours, or alternatively by the reaction of ethoxyacetic anhydride with triethylamine and m-ni-trobenzaldehyde at 100- 105 C for 20 hours).
A solution of 0.1 mole of α -methoxy-m-nitrocinamic acid in 100 cm3 of 1N aqueous sodium hydroxide is treated with hydrogen at 50-70 C under a pressure of 3.5 kg. in the presence of palladium-on-carbon (5%) or of a Raney nickel catalyst. The aqueous reduction can be carried out at higher pressures at room temperature in the presence of the above catalysts. The hydrogenation of the free acid in ethanolic solution in the presence of Adams platinum oxide provides the same product). After removing the catalyst by filtration, the filtrate from the aqueous reduction is concentrated in vacuo to about 25 cm3, neutralized with concentrated hydrochloric acid and diluted to about 65 cm3 with water. 6N hydrochloric acid.
To the stirred acid solution, previously heated to 70 ° C., 53.5 g of iodine monochloride in 125 cm 3 of 6N hydrochloric acid are added. After 1 hour, 270 cm3 of water are added over 15 minutes while constantly maintaining the reaction temperature at 70 C. To the diluted solution are added separately, but at the same time, 15 g of monochloride d. iodine and 500 cc of water over 5 hours, after which the mixture is cooled and the crude acid removed by filtration. The solids are dissolved in dilute alkali, treated with sodium hydrosulfite and precipitated by the addition of saturated sodium chloride solution.
The sodium chloride is removed by filtration, dissolved in water and acidified by the addition of sodium bisulfite, whereupon the crude acid precipitates, and the latter is removed by filtration. Recrystallization from alcohol
EMI6.2
aqueous gives α -ethoiw-P - (α, 4,6-triiodo-3-amino-phenyl) propionic acid.
EXAMPLE 2.
EMI6.3
Tx -metho $, y-S- (2, °, 6-tx3iodo-3-am: i.nophenyl propionic acid.
To obtain the required intermediate product, methoxy anhydride
EMI6.4
acetic, 90 g of Tnethoxyacetic acid are reacted with 79 g of pyridine- and 60 g of thionyl chloride, as described in Example 1.
[Alpha] -methoxy-m-nitrocinnamic acid intermediate is prepared from 44.8 g of sodium methoxyacetate, 195 g of ethoxyaceti- anhydride.
EMI6.5
as and 60.4 g of m-nitrobenzaldehyde, as described in Example 1. A dilute alkaline solution containing 0.2 moles of [alpha] -methom-nitrocinnamic acid is hydrogenated and iodized with the same molecular proportions of reagents and without isolation of the reduced material as in Example 1,
EMI6.6
to have α -methoxy- p - (2,4,6-tniioào-3-aminophenyl) propivnic acid.
EXAMPLE 3.
Α -n-Amyloicy- 0 - (2, °, 6-trüodo-3-aminophen, Tl) propionic acid.
Intermediate n-amyloxyacetic anhydride is obtained by reacting 292 g of n-amyloxyacetic acid and 158 g of anhydrous pyridine in 650 cm3 of anhydrous ether with 120 g of thionyl chloride in 50 cm3 of anhydrous ether, below from -10 ° C. The reaction mixture is stirred for 5 hours at 0 ° C. before product is isolated as in Example 1.
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The required [alpha] -amyloxy-m-nitrocinnamic acid is obtained from 274 g of amyloxyacetic anhydride, 75 g of triethylamine and 75 g of m-nitrobenzaldehyde, as in Example 1.
The hydrogenation of 41.8 g of α -amyloxy-m-nitro-cinnamic acid is carried out in ethanolic solution under 52.5 kg of pressure in the presence of Raney nickel catalyst. The reduced acid is iodized as in Example 1 and the [alpha] -n-amyl @@ y- ss - (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) propitonic acid is purified by recrystallization, from benzene or chloroform.
EXAMPLE 4.
Α-Methoxy- ss - (2,4,6-triiodo-3-hydroxyphenyl) propionic acid.
As in Example 1, 50 cm3 of an aqueous solution containing 0.1 mole of sodium [alpha] -methoxy-m-nitrocinnamate (obtained as in Example 2) are hydrogenated. After filtering off the catalyst, 17 cm3 of concentrated sulfuric acid are added to the filtrate, the solution is cooled to 5 ° C. and nitrogenous with 6.7 g of sodium nitrite in 25 cm3 of water, the temperature being maintained below 5 ° C. throughout the reaction. The cold solution of diazonium sulfate is added to a boiling solution of 500 cc of water, 41 cc of concentrated sulfuric acid and 5 cc of saturated solution of copper sulfate, at a rate such that the temperature. of the boiling solution remains above 90 C.
When the evolution of nitrogen is complete, the solution is cooled and extracted with ether. The ethereal solution was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give a residue of crude α -methoxy- ss - (3-hydroxyphenyl) propionic acid. it is used without further purification for iodination.
To a stirred solution of the crude acid from the diazotization, placed in 130 cm3 of gl & oial acetic acid, 58 g of iodine monochloride in 80 cm3 of acetic acid are added in the space of 1 - 1. ,5 hours. After 15 minutes 400 cm 3 of water are added dropwise to the solution and stirring is continued for a further hour. The reaction mixture is slowly heated to 80 ° C. and maintained at this temperature for 40 minutes, then allowed to cool. The excess of iodine monochloride is destroyed by the addition of solid sodium bisulfite, and the iodine acid is filtered off, washed with water and purified by recrystallization from an acetone mixture. water.
A -methoxy- ss - (2,4,6-triio-do-3-hydroxyphenyl) propionic acid can also be obtained by iodination of crude sodium [alpha] -methoxy-3-hydroxy-hydrocinnamate with a potassium iodine-iodide solution.
Alternatively, the [alpha] -methoxy- ss - (3-hydroxyphenyl) propionic acid can be prepared as follows: the mixture is heated while stirring at 135-140 C for 14 hours of sodium methoxyacetate, methoxyacetic anhydride and m-hydroxybenzaldehyde in a molar ratio of 1: 3: 1. After cooling, the reaction mixture is poured into 4 volumes of water, the a - acid is extracted with ether. Precipitated methoxy (acetoxy) cinnamic acid, the ethereal solution is washed with a brine solution, dried and evaporated to a residue. The residue is dissolved in a stoichiometric amount of dilute aqueous alkali and hydrogenated with a Raney nickel catalyst under a pressure of 3.5 kg at room temperature.
The catalyst is filtered off, a further quantity of alkali is added to the filtrate and the solution is boiled under reflux for several hours. The crude [alpha] -methoxy-3-hydroxy-hydrocinnamic acid, ([alpha] -methoxy- ss - (3-hydroxyphenyl) propionic acid) isolated from the ether extract of the acidified hydrolysis solution is identical to that obtained in the diazotization-replacement reaction described first of all in this example.
The iodination of this crude [alpha] -methoxy- ss - (m-hydroxyphenyl) propionic acid is carried out as described above in this example.
<Desc / Clms Page number 8>
EXAMPLE 5.
EMI8.1
Ce -etho2y P - (2, Q ,, 6-triiodo-3-h.ydrog, yphenyl propionic acid.
An aqueous solution containing 0.1 mole of sodium [alpha] -etho-xy-m-nitrocinnamate (obtained as in Example 1) is hydrogenated, and the amino group is diazotized and replaced by a hydroxyl as in example 4.
EMI8.2
The crude α -ethoitZ? - P - (3-hydroxyphenyl) propionic acid is iodized with iodine monochloride in acetic acid as in Example 4, and iodinated acid is recrystallized from it. aqueous alcohol.
EXAMPLE 6.
EMI8.3
Cx -propoy- s - ,, °, 6-trudodo-3-hydro "(phenyl) propionic acid.
The required intermediate product, n an1lyd.rfd '&' Propoxyacetic acid, is prepared from 1 mole of propoxyacetic acid, 1 mole of anhydrous pyridine and 0.5 moles of thionyl chloride as in. example 1.
The new intermediate, '[alpha] -propoxy-m-nitrocin- acid
EMI8.4
namic, is obtained by reacting 0.2 moles of sodium propooeyacetate with 0.2 moles of m-nitrobenzaldehyde and 0.6 moles of propoxyacetic anhydride, as in Example 1.
EMI8.5
We reduce 1/10 of a mole of cx -propozy-m-nitrocinnamic acid, replace the amino group with a hydroxyl, and we iodize as in Example 4 the crude α -propoxy-m-hydroxy-hydrocinnamic acid. . Α -propoxy- 3 - (2.46 - '<: riiodo-3-hydroxyphenyl) propionic acid is recrystallized from benzene.
EXAMPLE 7.
EMI8.6
Α -n-AmYloxy- - (2,4,6-triiodo-3-hydroxyphenyl) propionic acid.
A solution of α -mamy- .oy-nitroc.nnam3. Acid (obtained as in Example 3) is reduced in aqueous alkali, the aromatic amino group is replaced by a hydroxyl by diazotizing, and iodination the crude α-n-amyloxy-m-hydroxy-hydrooinnamic acid as in Example 4. The acid cx -amyloxy-fi - (2 x 6) is purified by rearistallisast3.on from aqueous acetone. -tr.oda-3-hdrayphény.) prap3on.que obtained.
EXAMPLE 8.
Ce - (2,4,6, -triioào-3-aminobenzyl) - fi -methoxypropionic acid.
The required intermediate product, [3-methoxypropionic anhydride, was prepared from 1 sole of -methoxypropionic acid as described in Example 1. The new intermediate, i. .de and -n3.traban zal) - p-methoxypropionic is obtained by reacting sodium β-methoxypropionate with anhyria - metha, v-prap3.an.g, ua and m- Nitro-benzaldehyde as described in Example 1.
Hydrogenation of the ce - (m-nitrobenzai) - p -methoxypropionic tarry in dilute alkaline solution in the presence of palladium carbon, followed by iodination as in Example 1, provides the acid [alpha] - ( 2,4,6-
EMI8.7
triiodo-3-aminobenzyl) - p -methoxypropionic. The iodinated acid is purified by recrystallization from aqueous alcohol.
EXAMPLE 9.
EMI8.8
Acid oc - 2 r-triiado-3- dro enz. - fi-methoxypropionic * The iodination of crude cx - (m-hydroxybenzyl) - p -methoxypropionic acid, obtained by hydrogenation, diazotization and replacement reaction involving cx - (m-nitrobenzal) acid - -methoyprapionic (from Example 8) as in Example 4, provides [alpha] - (2,4,6-triiodo-3-
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
hydroxybenzyl) - f3 -methoxy-propionic, purified by recrystallization from aqueous alcohol.
EXAMPLE 10
EMI9.2
EO - (1, 4,6-triiodo-3-aminobenz, yi) - P-6thoxypropionic acid.
Intermediate -ethoxypropionic anhydride is prepared from 1 mole of -ethoxypropionic acid as described in Example 1.
EMI9.3
new intermediate product, the acid a - (m-nitrobenza-p-ethoxypropioni - which is obtained by reaction of the fi-ethoxypropionic anhydride with triethylamine and m-nitrobenzaldehyde, as in Example 1.
After reduction of α- (m-nitrobenzal) - -ethoxypropionic acid in dilute alkaline solution, iodination is carried out without isolating the intermediate reduction product, as indicated in Example 1. The re-
EMI9.4
crystallization from aqueous alcohol affords α- (2, °, 6-triiodo-3-amipobeneyl) - -ethor-propionic acid.
EXAMPLE 11. Acid OE- 2 4 6-triioao-3-h atro benz 1 - -etho-ionic L -2. <<If Jj> nun ti.on:. Of the aid 0: - (m.,. , ni) iro penzal): .. :: "é thoxypr, opi on: iq; lJa .. -obtenu auivanti example 10, followed by the diazotization and replacement of the amino group by a hydroxyl and iodination of the crude hydroazracid, as in Example 4, gives the acid a- (2, °, 6-trüodo-3-b.ydro $ ybenzrl) - -ethoxypropionic which can be purified by recrystallization from alcohol and d 'water.
EXAMPLE 12.
EMI9.5
EO - (2,4,6-triiodo-3-aminobenzyl) - fi -n-butoxypropionic acid.
The intermediate product, n-butoxypropionic anhydride, is obtained from n-butoxypropionic acid as in Example 1. The pro-
EMI9.6
next intermediate pick, 1. ' aeid # - (! 1Í-ni1ïl "obenzal) - j3 '-n-butoxypropionic, is prepared by reacting the sodium gel of the acid with the anhydride and m-nitrobenzaldehyde as described in Example 1, Reduction of the above Perkin product in alkaline solution ',
EMI9.7
in the presence of palladium-on-charcoal, gives the crude α - (3-aminobenzyl) - j3-n-bu-toxypropionic acid which is then iodized with iodine monochloride as indicated in Example 1. The crude is recrystallized triiodinated acid from chloroform and benzene.
EXAMPLE 13.
EMI9.8
Ce - (2,4,6-triioào-3-hydroxybenzy1) - $ -isoa loxy-propionic acid.
The required p-isoamyloxy-propionic anhydride is prepared from the corresponding acid by reaction with pyridine and thionyl chloride as described in Example 1. The anhydride is then converted.
EMI9.9
to cx - (m-nitrobenzal) -f3-isoamyloxy-propionic acid by reaction with triethylamine and m-nitrobenzaldehyde as in Example 1.
After hydrogenation of cc- (m-nitrobenzal) - P -isoamyloxy-propionic acid, the amino compound brt is dinitrogenated and treated with sulfuric acid, followed by iodination as in Example 4. Recrystallization from acetone-acid gives α- (2,4,6-triiodo-3-
EMI9.10
hydroxybenzyl) - pure p-isoamyloxypropionic.
EXAMPLE 14.
Acid.e cx- 2 ° 6-trüodo-3-aminobenz 1 - metho but ri ue.
Intermediate [gamma] -methoxybutyric anhydride is prepared from -methoxybutyric acid as in Example 1. The a- is then formed.
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
cide tx- (mnitrobenzal) - Y -methoxybutyric by the Perkin reaction of the potassium salt of the acid with the anhydride and m-nitrobenzaldehyde, as in Example 1.
EMI10.2
After reduction of the a - (m-nitrobenzai) # -methoxy-butyric acid in alkaline solution, the iodination is carried out without isolating the intermediate reduction product, as in Example 1. The [alpha] acid is purified. - (2, -
EMI10.3
4,6-triioo-3-aminobenzyl) -% - methoxybutyric by recrystallization from aqueous alcohol.
EXAMPLE 15.
EMI10.4
Α- (2,4,6-trü.odo-3-hydrobenzyl- -methoxybutyric acid.
Hydrogenation of OE- (m-nitrobenzal) - 1-methoxybutyric acid (obtained as in Example 14), followed by diazotization, replacement and iodination as described in Example 4, provides the '[alpha] - (2,4,
EMI10.5
6-triiodo-3-hydroxybenzyl) - y-methoxybutyric, which is purified by recrystallization from aqueous alcohol.
EXAMPLE 16.
EMI10.6
Tx - (2, 4, 6-trüodo-3-aminobenzyl- '-ethobutyric acid.
Intermediate -ethoxybutyric anhydride is prepared from the corresponding acid as described in Example 1. It is then converted
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the anhydride to OE- (m-nitrobenzal) - -ethoxybutyric acid via the Perkin reaction as in Example 1.
EO - (2 ° 6-trudodo-3-aminobenzyl) - acid is obtained. ethoxbutyric acid by reduction of the acid ce - (m = nitrobenzal) - ': - i, gb followed by iodination, as in Example 1. The iodinated acid is recrystallized from aqueous acetone.
EXAMPLE 17.
EMI10.8
Α- (2, °, 6-trüodo-3-hydrog, y'benzy.) - t -ethoxybutyric acid.
Hydrogenation of tx - (m-nitrobenzai) '- -ethoXYbutrric acid (obtained as in Example 16), reaction with sodium fried ni then decomposition of the diazonium salt with hot sulfuric acid as
EMI10.9
in Example 4, give crude oC- (m-hycl-roiebenzel) - rt -ethoxybutyric acid. Iodination of the crude hydroxy-compound (as in Example 4) provides the acid a - (2, °, 6-trüodc-3-hydrexy'enzl) - -ëthoxy'buty: ciq * uee which is recrystallized from benzene.
EXAMPLE 18.
EMI10.10
Α - (2,4,6-triiodo-3-aminobenzyl) - # -butoxybutyric acid.
Intermediate -butoxybutyric anhydride is prepared from [gamma] -butoxybutyric acid, pyridine and thionyl chloride, as described in Example 1.
The required [alpha] - (m-nitrobenzl) - -butoxybutyric acid is obtained by the reaction of -butoxybutyric anhydride with triethylamine and m-nitrobenzaldehyde, as described in Example 1.
Reduction of an aqueous alkaline solution of [alpha] - (m-nitro-benzal) - Y -butoxybutyric acid, followed by iodination with i-monochloride.
EMI10.11
ode as in Example 1, provides ce- (2,4,6-triioùo-3-aminobenzyl) - [gamma] -butoxybutyric acid, which is recrystallized from benzene or chloroform.
EXAMPLE 19.
EMI10.12
C- (2, °, 6-trudodo-3-hydroxybenzyl- '-pripobutyriaue acid.
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
The required intermediate product, Y-propoxybutyric anhydride, is prepared from the corresponding acid, as in Example 1.
EMI11.2
Oc - (m-nitrobenza2) -Y-propoxybutyric acid is obtained by re-
EMI11.3
Perkin's action, as in Example 1.
Hydrogenation of Perkin's product followed by diazotization and replacement of the amino group with hydroxyl, followed by iodination (as
EMI11.4
in Example 4) provides α- (2, °, 6-trü odo-3-hydroxybenzyl-Y-propoxybutyric acid. 2-layer iodine is recrystallized from aqueous alcohol.
EMI11.5
EXAMPLE 20.
EMI11.6
Cx- (¯2, °, 6-triodo-3-aminobenzyl) - 6-methoxyvaleric acid.
EMI11.7
The intermediate substituted valeric anhydride is prepared from
EMI11.8
<5-methpxy'-valeric acid, as in Example 1.
The required acie (X- (m-nitrobenzal) -2) -methoxyvaleric anhydride is obtained by reacting 3'-rethoxyvaleric anhydride with ti-iethylamind and, la, m4nitobenzaldehyde, as in Example 1: ;,, -1 '"' ('JI -
EMI11.9
The reduction of the Perkin intermediate, followed by iodu-
EMI11.10
ration as in Example 1, provides cx- (2 '° 6-trüodo-3-aminobenzyl) -5-methoxyvaleric acid which is recrystallized from aqueous alcohol.
EMI11.11
EXAMPLE 21.
EMI11.12
Q- (2,4,6-Triiodo-3-hydroxybenzyl) -ethoxyvaleric acid.
The required ethoxyvaleric anhydride is obtained from al-
EMI11.13
corresponding koxy acid, as in Example 1.
EMI11.14
Intermediate (X- (m-nitrobenzal) - <5-ethoxyvaleric acid is prepared by reacting S-ethoxyvaleric acid with triethylamine, 5-ethoxyvaleric anhydridel and m-nitrobenzaldehyde, as in Example 1.
The reduction of the intermediate acid a- (m-nitrobenzal) - -ethoxy-
EMI11.15
valeric, diazotization, replacement of the amino group by a hydro-
EMI11.16
xylation and iodination with iodine monochloride to acetic acid, ue (as .d, n.s 1 example ó'nent the acid '1' acidecx- (2, °, 6-triiodo-3-hydroxybenzyl)
EMI11.17
-ethoxyvaleric, which is recrystallized from benzene or chloroform.
EXAMPLE 22.
EMI11.18
Cx-2 ° 6-triiodo-3-aminobenz 1 - 0 -butoxyvaleric acid.
EMI11.19
The required 5-butoxyvaleric anhydride is obtained from the acid
EMI11.20
of -butoxyvaleric, as described in Example 1.
The required intermediate, '- (m-nitrobenzal) - <-) -bu- toxyvaleric acid, is formed in the reaction of sodium u -butoxyvaleric with α-butoxyvaleric anhydride and m-nitrobenzaldehyde, as in
EMI11.21
example 1.
The reduction of an aqueous alkaline solution of a- (m-nitro-benzal) -S -butoxyvaleric acid, and iodination without isolating the reduction product
EMI11.22
intermediate (as in Example 1), give cx- (2, ý6-.tr.icdo-3-amino'benzyl) -c -butoxyvaleric acid. We puri'.e li. "A.c, iodinated by reoristalli-
EMI11.23
sation from aqueous acetone. EXAMPLE 23.
EMI11.24
Α- 2 ° 6-triiodo-3-aminobenz 1 -1 - methochalic acid.
The required c-methoxyoaproXque anhydride is obtained from the acid.
EMI11.25
corresponding, as described in Example 1. The anhydride is converted to
EMI11.26
a- (m-nitrobenza1) - methoxycaproic acid by reaction with triethylamine
EMI11.27
ne and la.m-nitrobenzaldehyde, as described in Example 1.
EMI11.28
After hydrogenation of a- (m-nitrobenzal) -Et-methoxycaprOï- acid
EMI11.29
that and iodination, without isolating the intermediate reduction product, we obtain
EMI11.30
holds the acid a - (2,46-trü odo - $ - aminobenzyl) - methocycaproig, ue and we
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recrystallized from aqueous alcohl.
EXAMPLE 24.
EMI12.1
Acid tx- (2, 4, 6-trüodo-3-hYd.ro, YbenzYl - -ethoxcaproigue.
The required anhydride -ethoxycaprorque is prepared from the corresponding acid by reaction with pyridine and thionyl chloride as in Example 1.
EMI12.2
The acid a- (m-ni-tr7Db "e = aâl'- E -ethozycaprol: that intermediate is obtained by reaction of potassium 1 '-ethoxycaproate with anhydridei -ethoxycaproic and m-nitrobenzaldehyde, as described in Example 1.
After reduction of the a- (m-ni trobenzal) -é -ethoxycaproic acid, diazotization and replacement of the amino group by a hydroxyl then iodination with iodine monochloride to acetic acid, as described in
EMI12.3
Example 4, c- (2q. 6-trüodo-3-hydroxybenzl) - -ethog, p-caproic acid is obtained. The iodinated acid is purified by recrystallization from benzene.
EXAMPLE 25.
EMI12.4
Methor - (2, q., 6-tri.odophenYl) -propionic acid.
To a vigorously stirred solution of 5.7 g of α-methoxy7 <? - (2.4,6-triiodo-3-aminophenyl) propionic (obtained as in Example 2) in 50 cm3 of concentrated sulfuric acid cooled to 0 C, 0.75 g of sodium nitrite in fine powder is added. After a further 2 hours at 0 C, the reaction mixture is poured onto approximately 100 g of ice, the temperature being maintained below 5 C. The pasty product formed is added little by little to a cold and vigorously stirred suspension. 2.8 g of copper oxide in 210 cm3 of 95% ethanol. When the initial nitrogen evolution decreases, the mixture is boiled under reflux until no more nitrogen is released, then the mixture is diluted with an equal volume of water and allowed to stand. stand overnight at room temperature.
Filtration of the precipitate followed by extraction of the solids with ether, washing of the ethereal solution with sodium thiosulfate solution and evaporation.
EMI12.5
poration of the solvent gives OE-methoxy- / 5- (2,4,6 + ofriioàophenyl) -propionic acid, which is purified by recrystallization from a benzene-hexane mixture.
EXAMPLE 26.
EMI12.6
Acideo (-metho - (2, 3, °, 6-tetraiodophen, yl) propionic.
Diazotized a solution of 5.7 g of o-methor; /.-- (24s-triiodo-3-aminophenyl) propionic acid (obtained as in Example 2) in 30 cm3 of sulfuric acid. concentrated with 2.1 g of sodium nitrite as in the example
EMI12.7
ple 25. A solution of .2'gdtiodide of potassium in 28 om3 of water is added to the cold aqueous paste of the diazonium salt; after the initial vigorous reaction slows down, the mixture is heated on a steam bath for 1 hour. It is then poured into a cold bisulfite solution of
EMI12.8
sodium, the crude α-methoxy - (23iQ, 6-tetraiodophen.l) propionic acid is filtered, and recrystallized from an acetone-water mixture.
EXAMPLE 27.
EMI12.9
Α-Methoxy-6- (2,4,6-triiodo-3-methoXYPhny1) proPiOnic acid.
A solution of 25 g of the hydroxy compound obtained in Example 4 in 250 cm3 of 10% sodium hydroxide is treated with 75 µm3 of dimethyl sulfate. At this stage of reaction, diluted to 750 cm3 and again added 25 cm3 of dimethyl sulfate. The latter is added in such a way that the reaction mixture repeatedly becomes slightly acidic during the process. After allowing the mixture to stand overnight, it is poured into 500 cc of water, whereupon solid matter forms. The crude material is extracted with ether, dried and then the ether evaporated. Recrystallization of the residue from alcohol gives the compound of this example.
<Desc / Clms Page number 13>
In a similar way, the following compounds are prepared: the acid
EMI13.1
a -ethoy- 3 - (2,4,6-triiodo-3-niethoxyphenyl) propionic acid, a -propoxy- faith - (2,4,6-triiodo-3-methoxyphenyl) propionic acid, ce - n-amyloxy-? - (2, 4,6-triiodo-3-methoxyphenyl) propionic acid, cx- (2 °? 6-triiodo-3-metho- xybenzy- p-methoxypropionic acid and a - (2,4,6 -triiodo-3-methoxybenzyl) - [gamma] -methoxybutyric.
In order to prepare alkoxy compounds other than methoxy, the corresponding alkyl halide is used in place of dimethyl sulfate.
It is advantageous to use 10% sodium hydroxide in 50% alcohol to keep all compounds in solution. Using the appropriate alkyl bromide, the following compounds were prepared: [alpha] - methoxy- - (2,4,6-triiodo-3-isopropoxyphenyl) propionic acid, [alpha] -ethoxy- acid
EMI13.2
j3 - (2,4,6-triiodo-3-ethoxyphenyl) propionic, and cx- (2 ° 6-triiodo-3-propoxybenzyl) - P -methoxypropionic acid.
EXAMPLE 28.
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Α -ethoxy- S - (29496-triiodo-3-acetYloUMhenyl) propionic acid.
By reacting equimolar amounts of the compound obtained as in Example 5 with acetyl chloride and pyridine in benzene solution, the acetyloxy compound of this example is obtained. The reaction mixture was boiled under reflux for several hours and on cooling the aoetyloxy compound separated. The crude product is removed by filtration, washed well with water and recrystallized from aqueous alcohol.
Likewise, the propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy derivative is obtained by using the appropriate acyl halide instead of acetyl chloride.
It is evident from the above that treatment of the hydroxy compounds described in the prior examples with an acyl halide as described above provides the various acyloxy derivatives of the invention.
EXAMPLE 29.
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Α-Etho 0 - (2 # 4 # 6-triiodo-3-acetyl.amînophenyl) propionic acid.
A solution of 20 g of the amino acid obtained in Example 1 in 50 om3 of acetic anhydride containing 10 liters of concentrated sulfuric acid is heated in a steam bath for 5 hours. The reaction mixture is poured onto ice and heated in a steam bath to hydrolyze excess acetic anhydride. The solid matter is removed by filtration and
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it is recrystallized from an ethyl acetate-aoetonel mixture.
In a similar manner, the following compounds are prepared; - methoxy- j3 - (2,4,6-triiodo-3-acetylaminophenyl) propionic acid, c - (2e4g 6-triiodo-3-aoetylaminobenzyl) - j3 -methoxy-propionic acid.
It is obvious, taking into account the above, that by using anhydrides of other acids, such as for example propionic anhydride, butyric anhydride, etc., the corresponding acylamino compounds are obtained.
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In each of the above examples, the acids obtained can be neutralized in known manner with a metal base to form metal salts, for example sodium, potassium, calcium and magnesium salts, or with an amine such as any of those mentioned above.
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since position 3 is occupied by an amino group, the compounds can be ac.ime.tt, o, ct greened to acid addition salts, such as the hydrochloride and sulfate. As already indicated, we can aoyler the amino group,
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for example with a group; i-âltpha1rq'OO "inf-éri-e 'O'Cl gr.a.
S;: hi'4J IOlQU1t, JA1t> ii!; Ye.ntl; 'ÏiiIit. after Induration.