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L'invention se rapporte à un nouveau groupe de composés halogènes ayant des propriétés importantes de contraste aux rayons X. Plus particuliè- rement, l'invention se rapporte à de nouveaux acides 5-acylamino-polyodo- isophtaliques, à leurs sels, et esters,et aux procédés pour les préparer.
Un objet de la présente invention est d'apporter des dérivés de l'acide isophtalique contenant plusieurs atomes d'iode et possédant une @ toxicité relativement basse, de même qu'une solubilité substantiellei dans l'eau sous la forme de leurs sels. Un autre objet de l'invention est enco- re d'apporter des milieux de contraste améliorés dans le diagnostic aux rayons X, et d'apporter en outre des agents améliorés de contraste aux rayons X qui sont relativement stables dans les conditions normales de sto- ckage et d'utilisation en présence des fluides du corps.
Suivant la présente invention, on a trouvé que les acides alipha- tiquement acylés-5-amino-polyido-isophtaliques, spécifiquement l'acide 5-acétylamino-2,4,6,-triodo-isophtalique, possèdent de nombreuses propriétés intéressantes. Ces composés consistent en des acides de formule générale :
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dans laquelle R appartient au groupe consistant en de l'hydrogène et un acy- le inférieur et n est un nombre entier de 2 à 3, et aussi en leurs sels non- toxiques et esters.
Certains des composés de la présente invention ont de la valeur comme agents de contraste aux rayons X en urographie lorsqu'on désire rendre les reins visibles. En outre, avec des techniques appropriées, il est pos- sible de rendre visible l'entonnoir et les uretères. Ces composés particu- liers, qui sont utilisés comme agents urographiques lorsqu'ils sont injectés par voie intraveineuse sous la forme d'une solution d'un de leurs sels phar- macologiquement acceptables, comme le sel de sodium, le sel de diéthanola- mine, les sels de glucamine et autres sels non toxiques, sont rapidement concentrés dans les reins et excrétés dans l'urine.
En plus, avec des techni- ques appropriées de compression suivant lesquelles le taux de diffusion 'du composé injecté dans le courant sanguin est réduit, la visibilité de l'enton- noir et des uretères est rendue possible 5 à 20 minutes après l'injection.
Ces propriétés urographiques mentionnées plus haut semblent et:. particulières aux composés de la formule générale qui contiennent 3 atomes d'iode, un groupe acyle inférieur sur l'atome d'azote aminé et un groupe acide carbo- xylique libre, de préférence sous la forme de son sel. Par exemple, les dé- rivés formyl-, acêtyl- et propionyl- des acides triiodés de la formule géné- rale sont des agents urographiques excellents, le composé acétylé présentant les propriétés les plus recherchées. A mesure que le nombre des atomesde carbone dans le groupe acyle augmente, on peut observer une transition dans les propriétés des composés. Spécifiquement, l'utilité urographique diminue et' les composés conviennent mieux comme agents cholécystographiques.
Les esters des acides de la formule générale, particulièrement les composés contenant 3 atomes d'iode, constituent,des agents de contraste aux rayons X utiles dans la bronchographie et dans l'hystérosalpingographie. Pour ces méthodes de diagnostic, on utilise de préférence les esters en solution ou suspension huileuse. Il esttoutefois, possible d'employer des sels de ces acides en vue de la bronchographie et de l'hystérosalpingographie , à la
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condition d'utiliser des agents épaississants comme la méthyl-cellulose, la gélatine, le dextrane et autres agents acceptables, et l'on obtient ainsi une concentration appropriée de la matière radio-opaque, avec réduction con- jointe du taux de diffusion à partir du site en cours d'examen.
On voit donc que les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie parentérale, orale, ou être déposés dans le site devant être rendu visible. Selon le mode d'administration, les composés sont par conséquent utiles dans les diagnostics urogénitaux, gynécologiques et gastrointestinaux.
Les composés de l'invention possèdent un rapport thérapeutique favo- rable en ce sens que la valeur dose :toxicité est très petite. On a trouvé que la toxicité intraveineuse d'un.grand nombre des composés de la présente invention est entre 5 et 10 g de substance .par kg de poids du corps alors que pour dose efficace il faut un maximum de 400 mg par kg. Par conséquent, on peut utiliser efficacement ces composés à une dose voisine du 1/20 de la dose LD/50.
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Avec l'acide 5-acétylamino-2,4,6-triiodÓ-isophtalique, comme composé préféré sous la forme d'un sel soluble pharmacologiquement accepta- ble, on peut obtenir une excellente visibilité aux rayons X à une dose du même ordre que les autres agents de diagnostics en --;.sage. A la dose emplo- yée, on constate une absence marquée d'effets secondaires, y compris le spasme veineux que l'on observe parfois avec des acides iodés de ce type.
L'urographie d'excrétion repose sur l'administration parentérale, ordinairement par injection intraveineuse, d'un agent de contraste qui est ensuite excrété par les reins en une concentration telle que les reins et 1' appareil urinaire sont nettement définis dans un roentgenogramme. Comme énon- cé précédemment, un urogramme peut en général être pris environ 5 à 20 minu- tes après l'injection. Toutefois on sait en général que lorsque la fonction rénale normale est contrariée, un milieu suffisant peut ne pas se concentrer dans les reins avant qu'une à vingt-quatre heures ne se soient écoulées après l'injection.
Avec l'acide 5-acétylamino-2,4,6-triiodo-isophtalique en solution sous la forme de son sel de sodium ou d'un autre sel thérapeutiquement accep- table, en général 20 cm environ d'une solution à 50% suffisent pour une uro- graphie intraveineuse chez les adultes. Dans le cas des enfants, la moitié de la dose pour adultes est en générale suffisante. Evidemment-la restric- tion du fluide pendant plusieurs heures préalablement à l'examen permet une concentration urinaire plus grande du sel, obtenant ainsi des roentgenogram- mes plus clairement définis.
On ne désire pas que les composés de la présente invention se li-
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mitent seulement aux milieux urographiques, 'ckolâcystogrê'phiques et milieux similaires, étant donné que les propriétés de ces composés les rendent uti- les pour de nombreux autres usages. Comme on l'a déjà signalé, la visibilité de l'appareil gastrointestinal est rendue possible par l'administration con- venable de certains des composés de la présente invention. Dans un tel but, les composés peuvent par exemple être administrés oralement sous la forme de solutions, suspensions, tablettes, capsules, etc. Il n'est même pas essentiel d'employer des sels solubles.
De plus, l'utilité de ces composés ne se limite pas nécessairement à la visibilité d'organes humains, puisqu'on peut également les adapter pour faire apparaître aux rayons X d'autres struc- tures qui ne peuvent pas être vues directement.
On peut préparer les composés de la présente invention à partir de
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l'acide 5-amino-isaphtalique conformément au schéma suivant :
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(la préparation de l'acide 5-amino-isophtalique, requis comme matière de départ, et de son précurseur l'acide 5-nitro-isophtalique, a été rapportée dans la littérature). En plus duschéma ci-dessus, l'acide amino-isophtalique dans de l'acide acétique glacial est ioduré avec-du mcnochlorure d'iode dans de l'acide acétique, ce qui donne lieu à un mélange à la fois d'acides monoiodo# et diiodo-5-amino-isophtaliques qui sont aisément séparables par recristallisation fractionnée. Il est possible d'exécuter la réaction de ma- nière à obtenir en prépondérance l'acide diiodé par rapport aux substances monohalogénées.
En utilisant un excès de monochlorure d'iode dans de l'acide chlorhydrique, il est possible de tri-iodurer l'acide aminoisophtalique, bien que l'on puisse faire une ioduration par étapes, cas où la substance inter- médiaire mono- ou dihalogénée est isolée et soumise à une nouvelle ioduration.
Les aminoacides iodés sont acylés avec un agent convenable tel qu' un acide carboxylique, un chlorure d'acide carboxylique ou anhydride, de pré- férence en présence d'une trace d'un acide minéral fort comme l'acide sulfu- rique. Des exemples spécifiques d'agents d'acylation qui sont considérés com- me à la portée de la présente invention sont l'acide formique, l'acide acé- tique, le chlorure d'acétyle, l'anhydrique acétique, l'anhydride propioni# que,l'anhydrique butyrique, etc. Par conséquent, tout en donnant la préfé- rence à l'anhydride acétique parce qu'il est relativement économique et ai- sément disponible, on peut employer d'autres agents d'acylation aliphatiques inférieurs.
On prépare les sels et esters de ces composés suivant les procé- dés couramment utilisés dans la préparation des sels et esters d'acides organiques.
Les exemples suivants expliquent davantage l'invention, sans la limiter en aucune manière, sauf par ce qui est défini dans les revendications en annexe.
Exemple 1.
Acide mono-iodo-5-amino-isophtalique.
A une solution de 26,4 gr de monochlorure d'iode et de 40 cm3 d' acide acétique glacial, on ajoute une suspension agitée de 9 g d'acide 5-a- mino-isophtalique dans 160 cm3 d'acide acétique en l'espace d'une heure.
Après agitation pendant une heure supplémentaire, on ajoute 200 cm3 d'eau, goutte à goutte, et on laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant environ 30 minutes. On chauffe le mélange sur bain de vapeur à en-
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viron 70 C pendant 40 minutes environ, puis on laisse reposer à la tempéra- ture ordinaire pendant une nuit. On détruit l'excès de monochlorure d'iode par addition d'une solution de bisulfite de sodium et on enlève l'acide acé- tique par entraînement à la vapeur d'eau. Par l'addition acide chlorhydri- que concentré au résidu de l'entrainement à la vapeur d'eau, on obtient 10 g d'un mélange d'acides iodés fondant à 270-285 C (décomposition).
On re- cristallise l'acide iodé brut à partir de 500 cm3 d'eau, ce qui donne l'aci- de mono-5-amino-isophtalique, fondant à 293 C (décomposition).
Lorsqu'on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à la liqueur
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de recristallisation, on obtient environ 5 g d'acidediïvd o-5-amino-ssophta- lique sous la forme d'un solide micrccristallin blanc, fondant à 308-309 C (décomposition).
Exemple 2.
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Acide di-5-amzno-isophtalique.
A une suspension de 9 g d'acide 5-amino-isophtalique dans 1 litre d'eau, on ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique concentré (environ 15 cm3) pour effectuer une dissolution complète. A la solution on ajoute alors 26,7 g de monochlorure d'iode et on agite le mélange de réaction à la température ordinaire pendant 3 jours. Après enlèvement d'une petite quantité d'insolubles par filtration, on traite le filtrat avec de l'hydro- sulfite de sodium jusqu'à ce que la couleur indicatrice d'un excès de monochlorure d'iode disparaisse. On sature ensuite la solution de chlorure de sodium et on l'extrait soigneusement à l'éther. La solution éthérée est sé- chée avec du sulfate de sodium anhydre et évaporée jusqu'à obtention d'un
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résidu,' ce qui donne 14 g d'acide ct.'rodo-5-amino-isophtaligue brut.
On puri- fie l'acide brut par recristallisation à partir d'eau en utilisant du charbon décolorant, et on le réprécipite à partir du filtrat refroidi par addi-
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tion d'acide chlpashydrique concentré.
Exemple 3.
Acide 2,4,6-triiodo-5-amino-isophtalique.
A une solution de 4,5 g d'acide 5-amino-isophtalique dans 250 cm3 d'eau et 8,5 mc3 d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 14 g de mono- chlorure d'iode et on laisse reposer le mélange de réaction pendant 2 jouis.
Après filtration de lamatière insoluble, le filtrat est traité avec de l'hy- drosulfite de sodium, saturé avec du chlorure de sodium et extrait soigneu- sement à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur du sulfate de sodium an- hydre et on les évapore jusqu'à obtention d'un résidu, ce qui donne 7,5 g de l'acide brut de cet exemple,fondant à 270-274 C. On effectue la purifica- tion en traitant une solution aqueuse chaude de l'acide iodé avec du charbon et en reprécipitant le produit à partir du filtrat froid par addition d'aci- de chlorhydrique concentré. Point de fusion : 278-280 C (décomposition).
Exemple 4.
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Acide cliiocl2:5-abétyainino-iào-phtalia On traite une suspension de 43 g d'acide djiodo-5-amino-isophtal-.- que dans 12 cm3 d'anhydride acétique avec 1 ou 2 gouttes d'acide sulfuriqae
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concentré et on fait bouiiiir à reflux le mélange pendant 30 minutes. APrèj refroîd'is sèment, on verse le mélange dans 60 cm3 d'eau, on neutralise avec 0,5 à 1 g d'acétate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à obtention d'un résidu. La recristallisation à partir d'eau et l'addition d'acide de chlorhy- drique concentré fournissent 3 g du composé acétyl-amino de cet exemple, fondant au-delà de 340 C.
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Exemple 5.
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Acide 2,4 < 6-triiodo-5-acétylamino-isophtalique.
On met bouillir à relfux pendant 30 minutes une suspension de 5 g d'acide 2,°,6-triiodo-5-amino-isophtaliciue dans 15 cm3 d'anhydride acé- tique en présence d'une à deux.gouttes d'acide sulfurique. L'acide acétylé brut est obtenu conformément au procédé dans l'exemple précédent. La puri- fication se fait par dissolution dans de l'hydroxyde d'ammonium dilué et traitement avec du charbon décolorant suivi d'une f.iltration, d'un refroidis- sement et d'une reprécipitation avec de l'acide chlorhydrique concentré.
La recristallisation à partir d'eau comme décrit dans l'exemple précédent fournit l'acide iodé de cet exemple, à raison de 3 g, fondant au dessus de 340 C.
Exemple 6.
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Acide 2°,6-triiodo-5-formylamino-isophtaliaue.
A un mélange de 50 g d'acide 2,4j6-triiodo-5-amino-isophtalique et de 500 cm3 d'acide formique à 87-90% on ajoute environ 6 gouttes d'aci- de sulfurique concentré, on chauffe le mélange de réaction résultant et on l'agite sur bain de vapeur pendant deux heures. Après refroidissement, on neutralise l'acide sulfurique par addition d'une faible quantité d'acétate de sodium et on évapore le mélange sous vide jusqu'à obtention d'un résidu.
Par recristallisation du résidu à partir d'eau à laquelle on a ajouté de 1' acide chlorhydrique concentré, on obtient le dérivé formylé de cet exemple.
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;lÇ1!mlìLl.t.
Acide 2,4,6-triiodo-5-ropionYlamino-isophtaliue.
On agite et chauffe à 125-130 C pendant environ deux heures un mé- lange de 25 g d'acide 2,4,6-triiodo-5jamino-isophtalique, 100 g d'anhydri- de propionique et 3 à 4 gouttes d'acide sulfurique concentré. Après refroidis- sement, on ajoute 500 cm3 d'eau et on agite le mélange de réaction résultant à la température ordinaire jusqu'à ce que l'excès d'anhydride propionjque soit complètement hydrolysé. Par concentration de la solution aqueuse sous vide, on obtient l'acide propionylamino brut de cet exemple,lequel est pu- rifié par recristallisation à partir d'eau de la même manière que décrit dans l'exemple 3.
Exemple 8.
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Acide 2,4< 6-triiodo-5-but;yrylamino--isophtalique On agite et chauffe à 150-160 C pendant environ deux heures un mélange de 30 g d'acide 2, °, 6-triitd;o-5-axnin.o-isepht,,lig,ue, 100 cm3 d'anty- dride butyrique et environ six gouttes d'acide sulfurique concentré. On dé- truit l'excès d'anhydride par addition de 600 cm3 d'eau, comme décrit dans l'exemple précédent, et on neutralise l'acide sulfurique avec de l'acétate de sodium. Par évaporation sous vide du mélange résultant, on obtient un résidu semi-solide qui est dissous dans de l'hydroxyde d'ammonium chaud et dilué. On traite la solution alcaline avec du charbon décolorant, on re- précipite l'acide butyrylamino par addition d'acide sulfurique concentré et on le recristallise à partir d'eau comme décrit précédemment.
Exemple 9.
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Acide 2,4> 6¯triiodo-5-oaproylamino-isophtalique .
On agite et fait bouillir à reflux pendant une heure un mélange de 55,9 g d'acide 2,4,6-triiodo-5-amino-isophtalique, 500 cm3 de toluène anhydre ât 20 g de chlorure de caproyle. Après refroidissement, on enlève
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le produit brut par filtration et on le triture avec de l'éther pour enle-
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ver la matière non-acylée. Après décantation de la couche d'éther, le so- lide restant est recristallisé à partir d'éthanol aqueux, ce qui donne l'a- cide caproylamino de cet exemple.
Exemple 1¯0.
2,4,6-triiodo-5-acétylamino-isophtalate de diéthyle.
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A un mélange de 50 g d'acide 2s°,6-trüodo-5-acétylamino-isophta- lique et de 200 cm3 d'éthanol anhydre en ajoute 15 cm3 de chlorure d'acé- tyle. On laisse reposer le mélange de réaction à la température ordinaire pendant une nuit, en agitant de temps à autre, après quoi on le dilue avec un litre d'eau et on enlève par filtration ou décantation le précipité ainsi formé. On dissout l'ester brut dans de l'éther et on lave la solu- tion éthérée à son tour avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage de la solution étherée avec du sulfate de sodium anhydre, on enlève le solvant sous vide. On obtient l'ester diéthylique de cet exemple, que l'on purifie par recristallisation à partir d'alcool a- queux.
Ou encore, on prépare l'ester diéthylique en traitant une solution
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de l'acide 2,°,6-triîodo-5-acétylamino-isophtalique dans de l'éthanol ab- solu,contenant une quantité catalytique d'éthylate de sodium, avec du sul- fate de diéthyle, et en isolant l'ester de manière connue.
En plus des procédés précédents, l'ester diéthylique de cet exemple se prépare en distillant une solution éthanol-benzénique de l'amino-acide en présence de 0,5 g d'acide p-toluène-sulfonique (ou de 0,5 cm3 d'acide sul- furique concentré) et en enlevant azéotropiquement l'eau ainsi formée.
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Exemple 11.
PJ21¯1.1..
Sel disodique de l'acide 2,°,6-trüodo-5-acétylamino-isophtalique.
On neutralise une suspension de 5,58 g d'acide 2,4,6-triiodo-5- acétylamino-isophtalique purifié-obtenu dans l'exemple 5) dans 15 cm3 d'eau distillée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 30%, jusqu'à ce quq le pH soit de 7 à 7,3. On filtre la solution alcaline et on évapore sous vide le
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filtrat. Par recristallisation du résidu à partir d'un mêlentalcool-éther, en utilisant du charbon décolorant, on obtient six grammes du sel de sodium de cet exemple, sous la forme d'un solide blanc cristallisé.
Il n'est en général pas nécessaire d'isoler pour lui-même le sel de sodium si l'on emploie les quantités appropriées d'aminoacide, d'eau et d'alcali pour produire une solution -contenant la concentration désirée de sel de sodium.
Exemple 12.
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Sel de di-N-méthylglucamine de l'acide 2 ° 6-trüodo- -acët la.mino-iso htalique . z un mélange intime de 4967 g d'acide 2,°,6-triïodo-5-acétylamino- isophtalique et de 3,03 g de 15# méâfehylglucamine on ajoute 4,0 cm3 d'eau dis- tillée et on agite le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit complète.
On dilue alors la solution à 10 cm3 avec de l'eau distillée ob- tenant une solution à 77% en poids/volume qui est comparable en teneur d'io- de à une solution à 50% en poids/volume du sel de sodium.
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Ou encore, on isole le sel de di# H-mêthylglucamine par évapora- tion de la solution aqueuse sous vide.
Exemple 13.
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SëIëar-Qiéthanolamine de l'acide 2,°, 6-trià cldo-5-acét .amino-isophtaliaue.
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On mélange une mcle d'acide 2,4,6-triiodo-5-acétylamino-isophtali- que et deux moles de diêthanolamine et on les dissout dans de l'eau confor- mément au procédé décrit dans l'exemple 12, ce qui donne lieu à une concen- tration similaire en poids/volume.
L'isolement du sel se fait par évaporation sous vide de sa solu- tion aqueuse.
REVENDICATIONS.
@ 1.- Procédé de préparation d'un composé poly-iodé de formule
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The invention relates to a novel group of halogen compounds having important X-ray contrast properties. More particularly, the invention relates to novel 5-acylamino-polyodo-isophthalic acids, their salts, and esters. , and the methods for preparing them.
It is an object of the present invention to provide derivatives of isophthalic acid containing several atoms of iodine and possessing relatively low toxicity, as well as substantial solubility in water in the form of their salts. It is yet another object of the invention to provide improved contrast media in X-ray diagnostics, and further to provide improved X-ray contrast agents which are relatively stable under normal storage conditions. - ckage and use in the presence of body fluids.
In accordance with the present invention, it has been found that aliphatically acyl-5-amino-polyido-isophthalic acids, specifically 5-acetylamino-2,4,6, -triodo-isophthalic acid, possess many valuable properties. These compounds consist of acids of the general formula:
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wherein R belongs to the group consisting of hydrogen and lower acyl and n is an integer of 2 to 3, and also their non-toxic salts and esters.
Some of the compounds of the present invention are of value as x-ray contrast agents in urography when it is desired to make the kidneys visible. In addition, with appropriate techniques, it is possible to make the funnel and ureters visible. These particular compounds, which are used as urographic agents when they are injected intravenously in the form of a solution of one of their pharmacologically acceptable salts, such as the sodium salt, the salt of diethanolamine. , glucamine and other non-toxic salts, are rapidly concentrated in the kidneys and excreted in the urine.
In addition, with suitable compression techniques whereby the rate of diffusion of the compound injected into the blood stream is reduced, visibility of the funnel and ureters is made possible 5 to 20 minutes after injection. .
These urographic properties mentioned above seem and :. particular to compounds of the general formula which contain 3 iodine atoms, a lower acyl group on the amino nitrogen atom and a free carboxylic acid group, preferably in the form of its salt. For example, the formyl-, acetyl- and propionyl- derivatives of triiodinated acids of the general formula are excellent urographic agents with the acetyl compound exhibiting the most desirable properties. As the number of carbon atoms in the acyl group increases, a transition in the properties of the compounds can be observed. Specifically, the urographic utility decreases and the compounds are more suitable as cholecystographic agents.
The esters of the acids of the general formula, particularly the compounds containing 3 iodine atoms, constitute x-ray contrast agents useful in bronchography and in hysterosalpingography. For these diagnostic methods, esters in oily solution or suspension are preferably used. It is, however, possible to use salts of these acids for bronchography and hysterosalpingography,
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condition that thickening agents such as methyl cellulose, gelatin, dextran and other acceptable agents are used, and thus an appropriate concentration of the radiopaque material is obtained, with the concomitant reduction in the rate of diffusion from site under review.
It can therefore be seen that the compounds of the present invention can be administered parenterally, orally, or be deposited in the site to be made visible. Depending on the mode of administration, the compounds are therefore useful in urogenital, gynecological and gastrointestinal diagnostics.
The compounds of the invention have a favorable therapeutic ratio in that the dose: toxicity value is very small. It has been found that the intravenous toxicity of many of the compounds of the present invention is between 5 and 10 g of substance per kg of body weight while for an effective dose a maximum of 400 mg per kg is required. Therefore, these compounds can be effectively used at a dose close to 1/20 of the LD / 50 dose.
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With 5-acetylamino-2,4,6-triiodÓ-isophthalic acid as the preferred compound in the form of a soluble pharmacologically acceptable salt, excellent x-ray visibility can be obtained at a dose of the same order as other diagnostic agents in - ;. sage. At the dose employed, there is a marked absence of side effects, including the venous spasm which is sometimes observed with iodine acids of this type.
Excretion urography relies on parenteral administration, usually by intravenous injection, of a contrast agent which is then excreted by the kidneys in a concentration such that the kidneys and urinary tract are clearly defined in a roentgenogram. As stated above, a urogram can usually be taken about 5 to 20 minutes after the injection. However, it is generally known that when normal kidney function is impaired, sufficient medium may not concentrate in the kidneys until one to twenty-four hours has passed after injection.
With 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid in solution in the form of its sodium salt or other therapeutically acceptable salt, usually about 20 cm. Of a 50% solution. are sufficient for intravenous uroscopy in adults. For children, half the adult dose is usually sufficient. Obviously, the restriction of the fluid for several hours prior to the examination allows a greater urine concentration of salt, thus obtaining more clearly defined roentgenograms.
It is not desired that the compounds of the present invention bind
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are only used in urographic, colacystogrophic and similar media, since the properties of these compounds make them useful for many other uses. As already noted, visibility of the gastrointestinal tract is made possible by the proper administration of some of the compounds of the present invention. For such purpose, the compounds may for example be administered orally in the form of solutions, suspensions, tablets, capsules, etc. It is not even essential to use soluble salts.
In addition, the utility of these compounds is not necessarily limited to the visibility of human organs, since they can also be adapted to show on x-rays other structures which cannot be seen directly.
The compounds of the present invention can be prepared from
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5-amino-isaphthalic acid according to the following scheme:
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(The preparation of 5-amino-isophthalic acid, required as a starting material, and its precursor 5-nitro-isophthalic acid, has been reported in the literature). In addition to the diagram above, amino-isophthalic acid in glacial acetic acid is iodinated with iodine chloride in acetic acid, resulting in a mixture of both monoiodo acids # and diiodo-5-amino-isophthalics which are easily separable by fractional recrystallization. It is possible to carry out the reaction so as to obtain in preponderance the diiodinated acid over the monohalogenated substances.
By using an excess of iodine monochloride in hydrochloric acid, it is possible to tri-iodize aminoisophthalic acid, although iodination can be done in stages, where the intermediate mono- or dihalogenated is isolated and subjected to a new iodination.
The iodinated amino acids are acylated with a suitable agent such as a carboxylic acid, a carboxylic acid chloride or anhydride, preferably in the presence of a trace of a strong mineral acid such as sulfuric acid. Specific examples of acylating agents which are considered within the scope of the present invention are formic acid, acetic acid, acetyl chloride, acetic anhydride, propionic anhydride. # that, butyric anhydrous, etc. Therefore, while giving preference to acetic anhydride because it is relatively economical and readily available, other lower aliphatic acylating agents can be employed.
The salts and esters of these compounds are prepared according to the methods commonly used in the preparation of the salts and esters of organic acids.
The following examples further explain the invention, without limiting it in any way, except as defined in the appended claims.
Example 1.
Mono-iodo-5-amino-isophthalic acid.
To a solution of 26.4 g of iodine monochloride and 40 cm3 of glacial acetic acid is added a stirred suspension of 9 g of 5-a-mino-isophthalic acid in 160 cm3 of acetic acid in l. within an hour.
After stirring for an additional hour, 200 cc of water is added dropwise and the mixture is allowed to stand at room temperature for about 30 minutes. The mixture is heated on a steam bath to
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at about 70 ° C for about 40 minutes, then let stand at room temperature overnight. The excess iodine monochloride is destroyed by the addition of sodium bisulfite solution and the acetic acid is removed by stripping with steam. By adding concentrated hydrochloric acid to the residue from stripping with water vapor, 10 g of a mixture of iodinated acids, melting at 270-285 ° C. (decomposition), are obtained.
The crude iodinated acid is recrystallized from 500 cm3 of water to give mono-5-amino-isophthalic acid, melting at 293 C (decomposition).
When adding concentrated hydrochloric acid to the liquor
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After recrystallization, about 5 g of o-5-amino-ssophthalic acidiIV are obtained in the form of a white microcrystalline solid, melting at 308-309 C (decomposition).
Example 2.
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Di-5-amzno-isophthalic acid.
To a suspension of 9 g of 5-amino-isophthalic acid in 1 liter of water, a sufficient quantity of concentrated hydrochloric acid (about 15 cm3) is added to effect complete dissolution. To the solution was then added 26.7 g of iodine monochloride and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. After removing a small amount of insolubles by filtration, the filtrate is treated with sodium hydrosulphite until the color indicative of excess iodine monochloride has disappeared. The solution is then saturated with sodium chloride and carefully extracted with ether. The ethereal solution is dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated until a
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residue, to give 14 g of crude α-rodo-5-amino-isophthalic acid.
The crude acid is purified by recrystallization from water using decolourising carbon, and reprecipitated from the add-cooled filtrate.
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tion of concentrated hydrochloric acid.
Example 3.
2,4,6-Triiodo-5-amino-isophthalic acid.
To a solution of 4.5 g of 5-amino-isophthalic acid in 250 cm3 of water and 8.5 mc3 of concentrated hydrochloric acid, 14 g of iodine monochloride are added and the mixture is left to stand. reaction for 2 days.
After filtration of the insoluble material, the filtrate is treated with sodium hydrosulphite, saturated with sodium chloride and carefully extracted with ether. The ethereal extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to a residue yielding 7.5 g of the crude acid of this example, mp 270-274 ° C. The purification is carried out by treating a hot aqueous solution of the iodine acid with charcoal and reprecipitating the product from the cold filtrate by adding concentrated hydrochloric acid. Melting point: 278-280 C (decomposition).
Example 4.
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Cliiocl2: 5-abétyainino-iào-phthalia Acid A suspension of 43 g of diodo-5-amino-isophthal -.- acid in 12 cm3 of acetic anhydride is treated with 1 or 2 drops of sulfuric acid.
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concentrate and the mixture is refluxed for 30 minutes. After cooling, the mixture is poured into 60 cm3 of water, neutralized with 0.5 to 1 g of sodium acetate and evaporated in vacuo until a residue is obtained. Recrystallization from water and the addition of concentrated hydrochloric acid provides 3 g of the acetyl-amino compound of this example, melting above 340 ° C.
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Example 5.
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2,4 <6-triiodo-5-acetylamino-isophthalic acid.
A suspension of 5 g of 2, °, 6-triiodo-5-amino-isophthalicic acid in 15 cm3 of acetic anhydride is boiled for 30 minutes in the presence of one to two drops of acid. sulfuric. The crude acetylated acid is obtained according to the process in the previous example. Purification is by dissolving in dilute ammonium hydroxide and treating with decolorizing charcoal followed by filtration, cooling and reprecipitation with concentrated hydrochloric acid.
Recrystallization from water as described in the previous example provides the iodine acid of this example, 3 g, melting above 340 C.
Example 6.
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2 °, 6-triiodo-5-formylamino-isophthalic acid.
To a mixture of 50 g of 2,4j6-triiodo-5-amino-isophthalic acid and 500 cm3 of 87-90% formic acid is added about 6 drops of concentrated sulfuric acid, the mixture is heated. reaction reaction and stirred on a steam bath for two hours. After cooling, the sulfuric acid is neutralized by adding a small amount of sodium acetate and the mixture is evaporated in vacuo until a residue is obtained.
By recrystallization of the residue from water to which concentrated hydrochloric acid has been added, the formyl derivative of this example is obtained.
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; lÇ1! mlìLl.t.
2,4,6-Triiodo-5-ropionYlamino-isophthalic acid.
A mixture of 25 g of 2,4,6-triiodo-5jamino-isophthalic acid, 100 g of propionic anhydride and 3 to 4 drops of propionic anhydride is stirred and heated at 125-130 ° C. for about two hours. concentrated sulfuric acid. After cooling, 500 cc of water is added and the resulting reaction mixture is stirred at room temperature until the excess propionic anhydride is completely hydrolyzed. By concentrating the aqueous solution in vacuo, the crude propionylamino acid of this Example is obtained, which is purified by recrystallization from water in the same manner as described in Example 3.
Example 8.
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2,4 <6-triiodo-5-but; yrylamino-isophthalic acid A mixture of 30 g of 2, °, 6-triitd; o-5- acid is stirred and heated at 150-160 C for about two hours. axnin.o-isepht ,, lig, ue, 100 cm3 of butyric acid and about six drops of concentrated sulfuric acid. The excess anhydride is destroyed by adding 600 cc of water, as described in the previous example, and the sulfuric acid is neutralized with sodium acetate. Evaporation of the resulting mixture under vacuum gives a semi-solid residue which is dissolved in hot ammonium hydroxide and diluted. The alkaline solution is treated with decolorizing charcoal, butyrylamino acid is re-precipitated by addition of concentrated sulfuric acid and recrystallized from water as previously described.
Example 9.
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2,4> 6¯triiodo-5-oaproylamino-isophthalic acid.
A mixture of 55.9 g of 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalic acid, 500 cm 3 of anhydrous toluene and 20 g of caproyl chloride is stirred and boiled under reflux for one hour. After cooling, we remove
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the crude product by filtration and triturated with ether to remove
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worm non-acylated material. After decanting the ether layer, the remaining solid is recrystallized from aqueous ethanol to give the caproylamino acid of this example.
Example 1¯0.
Diethyl 2,4,6-triiodo-5-acetylamino-isophthalate.
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To a mixture of 50 g of 2s °, 6-triodo-5-acetylamino-isophthalic acid and 200 cm3 of anhydrous ethanol, 15 cm3 of acetyl chloride is added. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature overnight, with occasional stirring, after which it is diluted with one liter of water and the precipitate thus formed is removed by filtration or decantation. The crude ester is dissolved in ether and the ethereal solution in turn washed with sodium bicarbonate solution and with water. After drying the ethereal solution with anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The diethyl ester of this example is obtained which is purified by recrystallization from aqueous alcohol.
Alternatively, the diethyl ester is prepared by treating a solution
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2, °, 6-triiodo-5-acetylamino-isophthalic acid in absolute ethanol, containing a catalytic amount of sodium ethoxide, with diethyl sulfate, and isolating the ester in a known manner.
In addition to the above methods, the diethyl ester of this example is prepared by distilling an ethanol-benzene solution of the amino acid in the presence of 0.5 g of p-toluene-sulfonic acid (or 0.5 cm3 concentrated sulfuric acid) and azeotropically removing the water thus formed.
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Example 11.
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Disodium salt of 2, °, 6-trüodo-5-acetylamino-isophthalic acid.
A suspension of 5.58 g of purified 2,4,6-triiodo-5-acetylamino-isophthalic acid obtained in Example 5) in 15 cm3 of distilled water is neutralized with aqueous sodium hydroxide. 30%, until the pH is 7 to 7.3. The alkaline solution is filtered and the mixture is evaporated off in vacuo.
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filtrate. By recrystallization of the residue from an alcohol-ether mixture, using decolorizing charcoal, six grams of the sodium salt of this example are obtained in the form of a crystallized white solid.
It is generally not necessary to isolate the sodium salt on its own if the proper amounts of amino acid, water and alkali are employed to produce a solution containing the desired concentration of sodium salt. sodium.
Example 12.
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2 ° 6-trüodo -acet 1α.mino-iso htalic acid di-N-methylglucamine salt. z an intimate mixture of 4967 g of 2, °, 6-triiodo-5-acetylamino-isophthalic acid and 3.03 g of 15 # meâfehylglucamine, 4.0 cm3 of distilled water is added and the mixture is stirred. until dissolution is complete.
The solution is then diluted to 10 cm3 with distilled water obtaining a 77% w / v solution which is comparable in io-content to a 50% w / v solution of the sodium salt. .
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Alternatively, the di # H-methylglucamine salt is isolated by evaporation of the aqueous solution in vacuo.
Example 13.
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2, 6-tri-cldo-5-acet .amino-isophthalic acid Sera-Qiethanolamine.
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One mole of 2,4,6-triiodo-5-acetylamino-isophthalic acid and two moles of diethanolamine are mixed and dissolved in water according to the method described in Example 12, thereby obtaining. results in a similar concentration in weight / volume.
The salt is isolated by evaporation in vacuo of its aqueous solution.
CLAIMS.
@ 1.- Process for the preparation of a poly-iodinated compound of formula
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