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La présente intention est relative à de nouveaux composée organiques possédant des propriétés biologiques in-
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t're8santea et plus particulièrement à des esters amino et dialcoylamincalcoyliques d'acides ph6noxyphênyl alcano-ïquea <1 substituée. En plun de ces composée hypocholeatérolôniquea intéreusante en eux-nea, l'invention concerne aussi des procé- dés pour leur préparation.
Les composée suivant l'invention répondent à la formule suivante:
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dans laquelle R et R' désignent de l'hydrogène, de l'iode ou un radical alcoyle, B désigna de l'hydrogène ou un radical positif alcoyle, n est un nombre entier/de 0 à 3 et x est un nombre entier positif de 2 à 3.
L'invention concerne également les sels non toxiques
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et phannaceutiquement acceptables des bases définies ci-dessus avec des acides organiques et minéraux non toxiques. Ces sels se préparent aisément par des procédés connus dans la technique. On fait réagir la base soit avec la quantité calculée d'acide organique minéral au sein d'un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, en isolant le sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique ou le chloroforme, le sel désiré se séparant alors directement.
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Cornue exemples de sels organiques non toxiques et pharotaceutiquement acceptables, on peut citer ceux formés.avec des acides tels que les acides maléique, fumarique, bensoïque, ascorbique, pamolque, succinique, b1sméthylne8alicyliq,ue, méthanesulfonique, éthanedisulfonlque, acétique, propîoniquep tartrique, sa* licyliquo, citrique, gluconique, lactique, malique, nandd3.iqus, cinnamique, c1tracon1que, aspartique, stéarique, palmitique, 3.taaon.que, glycolique, p-aminobenzotque, glutamique, benzène- sulfonique et théophylline acétique, ainsi qu'avec les 8-
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halothéophyllines, par exemple la 8-broraothéophylline, Comme exemples de sels inorganiques, on peut citer ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, suif calque, phosphorique et nitrique.
Les composés suivant la présente invention possèdent l'aptitude à normaliser des teneurs élevées en lipides dans le sérum et dans les tissus. Cependant, en même temps, les pro-
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priétés calorignsa de ces composée sont étonnamment faibles, de telle sorte que les manifestations cardiaques, telles que' l'angine, qui se présentent de manière fréquente avec de nom-
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breux anti-hyparcholestéroléraiques de ce type sont réduites gaz un minimum. Ce rapport favorable entre la réduction du choles- térol et le pouvoir calorigène rend ces composes intéressants comme agents thérapeutiques, pour réduire, de manière surs, les taux de cholestérol anormalement élevés dans l'organisme des animaux.
Les composés suivant l'invention peuvent être admi- nistrés par n'importe lequel des procédés usuels, bien que la voie buccale soit préférée. Pour l'administration des coca- posés, on peut utiliser les compositions pharmaceutiques usuel* les telles que les tablette*:, capsules, suspensions et analogues.
D'autres compositions également intéressantes sont des compositions à action retardée, qui fournissent une dose sensiblement uniforme sur une période prolongée.
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Les composée suivant la présente invention se préparent en traitant un composé de formule :
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dans laquelle R, R', B et n ont les significations indiquées
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plus haut, avec un chloroalcant de formule :
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dans laquelle x a la signification indiquée plus haut.
En général, les réactifs représentée par les for- mules II et III sont chauffés au reflux dans un solvant organique, tel que l'éthanol, l'isopropanol, le dioxane ou analogue, le produit se séparant directement par refroidisse* ment des mélanges réactionnels. Ce produit se présente sous la forme de son chlorhydrate et il est transformé en aminé libre par traitement avec un alcali aqueux. Les aminés libres ainsi obtenues peuvent alors être transformées en d'autres sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, comme décrit plus loin.
Exemple 1
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Un mélange de 3,1 g d'acide 4-(3--iodo-4-hydroxyphdnoxy).3#5.diiodophénylacétique et de 0,8 g de 2-dtéthylamf, nochloréthane est chauffé au reflux pendant 4 heures dans 75 ml d'isopropanol anhydre. Au bout de cette période, la solution est refroidie et la matière solide qui se forme est recueillie par filtration et recristallisée dans un nélange d'éthanol et d'éther de pétrole, en sorte que l'on obtient l'ester diéthyl- aminoéthylique de l'acide 4-(3-iodo-4-hydroxyphénoxy)-3,5- diiodophénylacétique, sous forme de chlorhydrate.
De manière similaire, on utilise de l'acide 4-(4-
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hydroxypheinoxy)-3#5-dilodophénylacétïque 4ant le mode opératoire
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du présent exemple. On obtient du t.'4hydroxyph$noxy..,5.. diiodophényl acétate de diéthylaminoéthyle sous forme de chlorhydrate,
Exemple 2
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A 6 g d'acide .-3-iodo..-bydroxyph$noxy-3,. diiodophénylpropionique, on ajoute 1,5 g de 2-di.wétlylit. chloréthane dans 150 ml d '1sopropanol. Le mélange est chauffe au reflux pendant 5 heures et la matière solide qui se forme ainsi par refroidissement est recueillie par filtration et recristallisée dans de l'isopropanol, en sorte que l'on obtient
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du . 3-iodo-t,.hydraxyph$noxy ).3, 5-düodophény.propïtnate de d1méthylaminoéthyle sous forme de chlorhydrate.
En utilisant de l'acide -t,-hydroxyphénoxy.3,5- diiodophénylacétique dans ce mode opératoire, on obtient l'ester diméthylaminoéthylique correspondant de l'acide 4-(4-hydroxy-
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phénoxy)'-3t5'-diiodophénylacétique sous forme de chlorhydrate.
Exemple3
Les composes suivants sont utilisée à la place de l'acide acétique substitue, dans l'exemple 1 :acide 4-(3-iode-
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.-hydroxyph$noxy-3,3-àüodobeo,xolqus, acide 4-(4-hydroxypténoxy)-3 5-diiodobenzoïquef acide 4-(3-iodo 4-hydroxyphénoxy)- 3,5-düodophénylbutyrique, acide i,tY-hydraxyphnoxyj3,5- diiodophénylbutyrique. On obtient ainsi, en appliquant le mode opératoire de l'exemple 1, les esters diéthylaminoéthyliquea correspondants, sous forme de leurs chlorhydrates:
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4-(3-iodo-4-hydroxyphénoxy).3,5-diiodobenzoate de diéthylaminoéthyle, 4-(4-hydroxyphénoxy)-3 5-diiodobenzoate de di- $thylaminaéthyla, 4 {3-iodo-4-hydroxyphénoxy)-3 5-diiodophényl- butyrate de diéthylaminoéthyle, 4-C4-hydroxyphénoxy) -3 5-di- lodophénylbutyrate de diéthylaminoéthyle.
Exemple 4
On utilise les composés suivants, comme matières de
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départ, z la place de l'acide 4-(3-iodo-4-hydroxyphénoxy)-3 5-
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diiodophénylacétique (réactif A) ot du 2-dïéthylaminochlorétha- ne (réactif B) dans le mode opératoire de l'exemple 1. REACTIF. à
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(a) Acide 4-(3e5-diiodo-4-hydroxyphénoxy).305-dilodophényl. propionique.
(b) Acide kk-réthaxyphënoxyjS..üiodo'6enzoique.
(c) Acide 1k-méthoxyphénoxy 3,S..düodophényl.pragionique.
(d) Acide k.3s5.-di butyl-. .hydroxyphnoxy)-3,5..diiodo- phénylpropionique.
REACTIF B
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(a) l-diméthylaraine-3-chloropropané.
(b) l-diéthylaraine-3-ebloropropane.
(c) 1-diéthylamine-2-chloropropone.
(d) l-dibutylatnine-2-cM.oroethane, On obtient ainsi lea composée suivants, sous forme de leur chlorhydrate!
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(a) J't-(3t5-diiodo-!4-hydroxyphénoxy)-3<5'-diiodoph6nyl propionate de 3-diméthylaminopropyle, (b) 4-(4-oiéthoxyphénoxy)-3f5-diiodo benzoate de 3-diéthylaminopropyle.
(c) 4-(4-raéthoxyphénoxy)-3#5'-<Jiiodophényl propionate de >diéthylaminopropyle. zij t3s5-di -butyl.-.t* nydroxyphénoxy3 3,5.âüadophdnyl propionate de 3-dibutylaminoéthyle.
Exemple 5
Les composas obtenus dans les exemples donnés plus haut se présentent sous forme de leur chlorhydrate et sont transformée en acide libre et enauite en sale d*addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, par les procédés usuels connus dans la technique, un de ces procédée étant décrit ci-après.
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1 gramme du chlorhydrate de 4-(J-iodo-4-hydroxyphfnox3r) 3,5-düodophny. acétate de diéthyl&1noéthyle est dissous
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dans de l'eau et la solution aqueuse est rendue alcaline par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. L'hui- le qui se forme est recueillie, séchée sur du sulfate de magné- sium anhydre et dissoute dans de l'acétone anhydre. On ajoute alors 1 gramme d'acide maléique et on agite le mélange perdant 30 minutes. La matière solide qui se forme est recueillie par filtration et séchée. On obtient ainsi du 4-(3-iodo-4-hydroxy-
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phénoxy)-),5-d110dophényl acétate de diéthylaminoéthyle, -nous forme de son maléate.
Exemple 6
Le mode opératoire suivant illustre le procédé de préparation des Matières de départ nécessaires pour préparer les composés suivant l'invention.
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On humecte du bromure de di-!2-iMpropylméthoxyphényl)-iodonium (10,1 g) (préparé à partir de 2-ispropyl- méthoxybenzène selon le mode opératoire décrit dans le brevet
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des Etats-Unie d'Amérique # 2.839.Sa,) . l'aide d'ISthl.nCtl et on met ledit bromure en suspension dans 50 ml d'eau, La suspension est agitée pendant 1 heure et quart avec 3,12 g de sulfate d'argent et, au bout de cette période, le bromure d'argent obtenu est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite, en sorte que l'on obtient du au .
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fate de di-(2-isoprapy7.cëthoxyphdny3. )iodinium.
A 50 ml de méthanol anhydre, on ajoute 4,3 g de 3,5-diiodo-4-hydroxyphényl acétate déthyle, 4,8 g de sulfa-
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te de di-(2-iaopropylméthoxyphényl)-iodoniue et 0,7 z de mé¯ thoxyde de sodium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1,5 heure, après quoi il est soumis à une distillation avec entraînement de vapeur. Le résidu est alors extrait avec du benzène-chaud et les extraits obtenus sont lavée avec de l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. L'huile résiduelle est chauffée au reflux pendant 2 heures avec 27 ml d'acide acétique et 85 ml d'acide iodhydrique
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à l'ébullition.
Le mélange est alors filtre sur de la terre à diatomées et évaporé jusque siccité sous pression réduite, La ratière est reprise dane de l'éthanol chaud et la matière solide qui se forme par refroidissement et addition de benzène est recueillie par filtration et séchée, en sorte que l'on ob-
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tient de l'acide ki3iaopropyl--khydroxyphnoxyj-3r5-d.ioda phénylacétique.
Ce composé est alors chauffé au reflux avec du chlo-
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rure de di6thylaminoéthyle dans de l'isopropanol anhydres selon le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient ainsi l' eater diéthylantinoéthylique de l'acide 4-(3-isopropyl-4hydroxyphénoxy)-3f5-diiodophénylacétique sous forme de chlor- hydrate.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present intention relates to new organic compounds possessing intrinsic biological properties.
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t're8santea and more particularly to amino and dialkylamincalkyl esters of substituted ph6noxyphenyl alkano-ïquea <1 acids. In addition to these hypocholaterolonic compounds of interest in themselves, the invention also relates to processes for their preparation.
The compounds according to the invention correspond to the following formula:
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in which R and R 'denote hydrogen, iodine or an alkyl radical, B denote hydrogen or a positive alkyl radical, n is an integer / from 0 to 3 and x is a positive integer from 2 to 3.
The invention also relates to non-toxic salts
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and pharmaceutically acceptable bases defined above with non-toxic organic and mineral acids. These salts are readily prepared by methods known in the art. The base is reacted either with the calculated amount of inorganic organic acid in a water-miscible solvent, such as acetone or ethanol, isolating the salt by concentration and cooling, or with an excess acid in a water-immiscible solvent, such as ethyl ether or chloroform, the desired salt then separating directly.
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As examples of non-toxic and pharmaceutically acceptable organic salts, mention may be made of those formed with acids such as maleic, fumaric, bensoic, ascorbic, pamolque, succinic, b1smethylne8alicyliq, eu, methanesulfonic, ethanedisulfonic, acetic, propionic and tartaric acids. * licyliquo, citric, gluconic, lactic, malic, nandd3.iqus, cinnamic, traconic, aspartic, stearic, palmitic, 3.taaon.que, glycolic, p-aminobenzotque, glutamic, benzenesulphonic and acetic theophylline, as well as with the 8-
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halotheophyllines, for example 8-broraotheophylline. Examples of inorganic salts that may be mentioned are those formed with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, tallow, phosphoric and nitric acids.
The compounds according to the present invention possess the ability to normalize high levels of lipids in serum and in tissues. However, at the same time, the pro-
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calorignsa prieties of these compounds are surprisingly weak, so that cardiac manifestations, such as' angina, which frequently present themselves with numerous
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Many anti-hyparcholesteroleraics of this type are reduced gas to a minimum. This favorable relationship between the reduction in cholesterol and the calorific value makes these compounds useful as therapeutic agents for safely reducing abnormally high cholesterol levels in the organism of animals.
The compounds according to the invention can be administered by any of the usual methods, although the buccal route is preferred. For the administration of the co-posites, customary pharmaceutical compositions such as tablets, capsules, suspensions and the like can be used.
Other compositions of equal interest are sustained acting compositions, which provide a substantially uniform dose over an extended period of time.
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Compounds according to the present invention are prepared by treating a compound of the formula:
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in which R, R ', B and n have the meanings indicated
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above, with a chloroalcant of the formula:
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in which x has the meaning given above.
In general, the reagents represented by Formulas II and III are heated to reflux in an organic solvent, such as ethanol, isopropanol, dioxane or the like, the product separating directly on cooling from the reaction mixtures. . This product is in the form of its hydrochloride and is converted to the free amine by treatment with aqueous alkali. The free amines thus obtained can then be transformed into other non-toxic and pharmaceutically acceptable salts, as described below.
Example 1
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A mixture of 3.1 g of 4- (3 - iodo-4-hydroxyphdnoxy) .3 # 5.diiodophenylacetic acid and 0.8 g of 2-dtethylamf, nochloroethane is heated under reflux for 4 hours in 75 ml. of anhydrous isopropanol. At the end of this period, the solution is cooled and the solid material which forms is collected by filtration and recrystallized from a mixture of ethanol and petroleum ether, so that the diethylaminoethyl ester of 4- (3-iodo-4-hydroxyphenoxy) -3,5-diiodophenylacetic acid, as the hydrochloride.
Similarly, 4- (4-
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hydroxypheinoxy) -3 # 5-dilodophenylacetic 4ant procedure
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of this example. This gives t.'4hydroxyph $ noxy .., 5 .. diethylaminoethyl acetate diiodophenyl in the form of hydrochloride,
Example 2
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A 6 g of.-3-iodo ..- bydroxyph $ noxy-3 ,. diiodophenylpropionic, 1.5 g of 2-di.wétlylit are added. chloroethane in 150 ml of 1sopropanol. The mixture is heated at reflux for 5 hours and the solid which thus forms on cooling is collected by filtration and recrystallized from isopropanol, whereby one obtains
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of . 3-iodo-t, .hydraxyph $ noxy) .3, 5-düodophény.propitnate of d1methylaminoethyl as hydrochloride.
By using -t, -hydroxyphenoxy.3,5-diiodophenylacetic acid in this procedure, the corresponding 4- (4-hydroxy- acid dimethylaminoethyl ester) is obtained.
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phenoxy) '- 3t5'-diiodophenylacetic as the hydrochloride.
Example3
The following compounds are used in place of the substitute acetic acid, in Example 1: 4- (3-iodine- acid
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.-hydroxyph $ noxy-3,3-àüodobeo, xolqus, 4- (4-hydroxyptenoxy) -3 5-diiodobenzoic acid 4- (3-iodo 4-hydroxyphenoxy) - 3,5-düodophenylbutyric acid, i, tY- hydraxyphnoxyj3,5- diiodophenylbutyric. Thus, by applying the procedure of Example 1, the corresponding diethylaminoethyl esters are obtained in the form of their hydrochlorides:
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4- (3-iodo-4-hydroxyphenoxy) .3,5-diethylaminoethyl diiodobenzoate, 4- (4-hydroxyphenoxy) -3 Di- $ thylaminaethyla 5-diiodobenzoate, 4 {3-iodo-4-hydroxyphenoxy) -3 Diethylaminoethyl 5-diiodophenylbutyrate, diethylaminoethyl 4-C4-hydroxyphenoxy) -3 5-diethylaminoethylbutyrate.
Example 4
The following compounds are used as
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start, z instead of 4- (3-iodo-4-hydroxyphenoxy) -3 5- acid
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diiodophenylacetic (reagent A) ot 2-ethylaminochlorethane (reagent B) in the procedure of Example 1. REAGENT. at
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(a) 4- (3e5-diiodo-4-hydroxyphenoxy) .305-dilodophenyl acid. propionic.
(b) Kk-rethaxyphenoxyjS..üiodo6enzoic acid.
(c) 1k-Methoxyphenoxy 3, S..düodophenyl.pragionic acid.
(d) K.3s5.-Dibutyl- acid. .hydroxyphnoxy) -3.5..diiodophenylpropionic.
REAGENT B
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(a) 1-dimethylaraine-3-chloropropane.
(b) 1-diethylaraine-3-ebloropropane.
(c) 1-diethylamine-2-chloropropone.
(d) 1-dibutylatnine-2-cM.oroethane. The following compounds are thus obtained in the form of their hydrochloride!
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(a) 3-dimethylaminopropyl- (3t5-diiodo-! 4-hydroxyphenoxy) -3 <5'-diiodoph6nyl propionate, (b) 3-diethylaminopropyl 4- (4-iethoxyphenoxy) -3f5-diiodo benzoate.
(c) 4- (4-raethoxyphenoxy) -3 # 5 '- <diethylaminopropyl jiiodophenyl propionate>. 3-dibutylaminoethyl zij t3s5-di -butyl-. t * nydroxyphenoxy3 3,5.adophdnyl propionate.
Example 5
The compounds obtained in the examples given above are in the form of their hydrochloride and are converted into free acid and enauite in addition salt with pharmaceutically acceptable acids, by the usual processes known in the art, one of these processes being described. below.
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1 gram of 4- (J-iodo-4-hydroxyphnox3r) 3,5-düodophny hydrochloride. diethyl & 1noethyl acetate is dissolved
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in water and the aqueous solution is made alkaline by adding an aqueous solution of sodium bicarbonate. The oil which forms is collected, dried over anhydrous magnesium sulfate and dissolved in anhydrous acetone. Then 1 gram of maleic acid is added and the mixture is stirred for 30 minutes. The solid material which forms is collected by filtration and dried. This gives 4- (3-iodo-4-hydroxy-
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phenoxy) -), 5-d110dophenyl diethylaminoethyl acetate, -us form its maleate.
Example 6
The following procedure illustrates the process for preparing the starting materials necessary to prepare the compounds according to the invention.
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Di-! 2-iMpropylmethoxyphenyl) -iodonium bromide (10.1 g) (prepared from 2-ispropyl-methoxybenzene was moistened according to the procedure described in the patent.
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of the United States of America # 2.839.Sa,). using ISthl.nCtl and said bromide is suspended in 50 ml of water, The suspension is stirred for 1 hour and a quarter with 3.12 g of silver sulfate and, at the end of this period, the silver bromide obtained is separated by filtration. The filtrate is evaporated off under reduced pressure, so that au is obtained.
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di- (2-isoprapy7.cëthoxyphdny3.) iodinium fate.
To 50 ml of anhydrous methanol, 4.3 g of ethyl 3,5-diiodo-4-hydroxyphenyl acetate, 4.8 g of sulfa are added.
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te of di- (2-iaopropylmethoxyphenyl) -iodoniue and 0.7% of sodium methoxide. The mixture is heated under reflux for 1.5 hours, after which it is subjected to distillation with steam entrainment. The residue is then extracted with hot benzene and the extracts obtained are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residual oil is heated at reflux for 2 hours with 27 ml of acetic acid and 85 ml of hydriodic acid.
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to the boil.
The mixture is then filtered through diatomaceous earth and evaporated to dryness under reduced pressure. The dobby is taken up in hot ethanol and the solid material which forms on cooling and the addition of benzene is collected by filtration and dried, in so that we ob-
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holds ki3iaopropyl - khydroxyphnoxyj-3r5-d.ioda phenylacetic acid.
This compound is then heated to reflux with chlorine
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Di6thylaminoethyl ester in anhydrous isopropanol according to the procedure of Example 1. The diethylantinoethyl eater of 4- (3-isopropyl-4hydroxyphenoxy) -3f5-diiodophenylacetic acid is thus obtained in the form of hydrochloride.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.