BE620849A - - Google Patents

Description

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   La présente   intention   est relative à de nouveaux composée organiques possédant des propriétés biologiques in- 
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 t're8santea et  plus particulièrement à des esters amino et dialcoylamincalcoyliques d'acides ph6noxyphênyl alcano-ïquea <1 substituée. En plun de ces composée hypocholeatérolôniquea intéreusante en eux-nea, l'invention concerne aussi des procé- dés pour leur   préparation.   



   Les composée suivant l'invention répondent à la formule suivante: 
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 dans laquelle R et R' désignent de l'hydrogène, de l'iode ou un radical alcoyle, B désigna de l'hydrogène ou un radical   positif   alcoyle, n est un nombre   entier/de   0 à 3 et x est un nombre entier positif de 2 à 3. 



   L'invention concerne également les sels non toxiques 
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 et phannaceutiquement acceptables des bases définies ci-dessus avec des acides organiques et minéraux non toxiques. Ces sels se préparent aisément par des procédés connus dans la technique. On fait réagir la base soit avec la quantité calculée d'acide organique minéral au sein d'un solvant miscible à   l'eau,   tel que l'acétone ou   l'éthanol,   en isolant le sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique ou le chloroforme, le sel désiré   se   séparant alors directement. 

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  Cornue exemples de sels organiques non toxiques et pharotaceutiquement acceptables, on peut citer ceux formés.avec des acides tels que les acides maléique, fumarique, bensoïque, ascorbique, pamolque, succinique, b1sméthylne8alicyliq,ue, méthanesulfonique, éthanedisulfonlque, acétique, propîoniquep tartrique, sa* licyliquo, citrique, gluconique, lactique, malique, nandd3.iqus, cinnamique, c1tracon1que, aspartique, stéarique, palmitique, 3.taaon.que, glycolique, p-aminobenzotque, glutamique, benzène- sulfonique et théophylline acétique, ainsi qu'avec les 8- 
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 halothéophyllines, par exemple la 8-broraothéophylline, Comme exemples de sels inorganiques, on peut citer ceux formés avec   les   acides chlorhydrique, bromhydrique,   sulfurique,     suif calque,   phosphorique et nitrique. 



   Les   composés   suivant la   présente   invention possèdent l'aptitude à normaliser des teneurs élevées en lipides dans le   sérum   et dans les tissus. Cependant, en même temps, les pro- 
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 priétés calorignsa de ces composée sont étonnamment faibles, de telle sorte que les manifestations cardiaques, telles que' l'angine, qui se présentent de manière fréquente avec de nom- 
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 breux anti-hyparcholestéroléraiques de ce type sont réduites gaz un minimum. Ce rapport favorable entre la réduction du   choles-   térol et le pouvoir calorigène rend ces   composes   intéressants comme agents thérapeutiques, pour réduire, de manière   surs,   les taux de cholestérol anormalement élevés dans l'organisme des animaux. 



   Les composés suivant l'invention peuvent être admi-   nistrés   par n'importe lequel des procédés usuels, bien   que   la voie buccale soit préférée. Pour l'administration des   coca-   posés, on peut utiliser les compositions pharmaceutiques   usuel*   les telles que les   tablette*:,   capsules, suspensions et analogues. 



  D'autres compositions également intéressantes sont des compositions à action retardée, qui fournissent une dose sensiblement uniforme sur une période prolongée. 

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   Les composée suivant la présente invention se préparent en traitant un composé de formule : 
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 dans laquelle R, R', B et n ont les significations indiquées 
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 plus haut, avec un chloroalcant de formule : 
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 dans laquelle x a la signification indiquée plus haut. 



   En général, les réactifs représentée par les for- mules II et   III   sont chauffés au reflux dans un   solvant   organique, tel que l'éthanol, l'isopropanol, le dioxane ou analogue, le produit se séparant directement par refroidisse* ment des mélanges réactionnels. Ce produit se présente sous la forme de son chlorhydrate et il est transformé en aminé libre par traitement avec un alcali aqueux. Les aminés libres ainsi obtenues peuvent alors être transformées en d'autres sels non toxiques et   pharmaceutiquement   acceptables, comme décrit plus loin. 



     Exemple   1 
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 Un mélange de 3,1 g d'acide 4-(3--iodo-4-hydroxyphdnoxy).3#5.diiodophénylacétique et de 0,8 g de 2-dtéthylamf,  nochloréthane est chauffé au reflux pendant 4 heures dans 75 ml d'isopropanol   anhydre.   Au bout de cette période, la solution est refroidie et la matière solide qui se forme est recueillie par filtration et recristallisée dans un   nélange   d'éthanol et d'éther de pétrole, en sorte que l'on obtient l'ester   diéthyl-     aminoéthylique   de l'acide   4-(3-iodo-4-hydroxyphénoxy)-3,5-   diiodophénylacétique, sous forme de chlorhydrate. 



   De manière   similaire,   on utilise de   l'acide   4-(4- 
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 hydroxypheinoxy)-3#5-dilodophénylacétïque 4ant le mode opératoire 

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 du présent exemple. On obtient du t.'4hydroxyph$noxy..,5.. diiodophényl acétate de diéthylaminoéthyle sous forme de chlorhydrate,
Exemple 2 
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 A 6 g d'acide .-3-iodo..-bydroxyph$noxy-3,. diiodophénylpropionique, on ajoute 1,5 g de 2-di.wétlylit. chloréthane dans 150 ml d '1sopropanol. Le mélange est chauffe au reflux pendant 5 heures et la matière solide qui se forme ainsi par refroidissement est recueillie par filtration et recristallisée dans de   l'isopropanol,   en sorte que l'on obtient 
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 du .  3-iodo-t,.hydraxyph$noxy ).3, 5-düodophény.propïtnate de d1méthylaminoéthyle sous forme de chlorhydrate. 



  En utilisant de l'acide -t,-hydroxyphénoxy.3,5- diiodophénylacétique dans ce mode opératoire, on obtient   l'ester   diméthylaminoéthylique correspondant de l'acide   4-(4-hydroxy-   
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 phénoxy)'-3t5'-diiodophénylacétique sous forme de chlorhydrate. 



   Exemple3
Les composes suivants sont utilisée à la place de   l'acide   acétique substitue, dans l'exemple  1 :acide   4-(3-iode- 
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 .-hydroxyph$noxy-3,3-àüodobeo,xolqus, acide 4-(4-hydroxypténoxy)-3 5-diiodobenzoïquef acide 4-(3-iodo 4-hydroxyphénoxy)- 3,5-düodophénylbutyrique, acide i,tY-hydraxyphnoxyj3,5-   diiodophénylbutyrique.     On   obtient ainsi, en appliquant le mode opératoire de l'exemple   1,   les esters   diéthylaminoéthyliquea   correspondants, sous forme de leurs chlorhydrates:

   
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 4-(3-iodo-4-hydroxyphénoxy).3,5-diiodobenzoate de diéthylaminoéthyle, 4-(4-hydroxyphénoxy)-3 5-diiodobenzoate de di- $thylaminaéthyla, 4 {3-iodo-4-hydroxyphénoxy)-3 5-diiodophényl-  butyrate de diéthylaminoéthyle, 4-C4-hydroxyphénoxy) -3 5-di-   lodophénylbutyrate   de   diéthylaminoéthyle.   



   Exemple 4
On utilise les composés suivants, comme matières de 
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 départ, z la place de l'acide 4-(3-iodo-4-hydroxyphénoxy)-3 5- 

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 diiodophénylacétique (réactif A) ot du 2-dïéthylaminochlorétha- ne (réactif B) dans le mode opératoire de l'exemple   1.     REACTIF. à   
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 (a) Acide 4-(3e5-diiodo-4-hydroxyphénoxy).305-dilodophényl. propionique. 



  (b) Acide kk-réthaxyphënoxyjS..üiodo'6enzoique. 



  (c) Acide 1k-méthoxyphénoxy 3,S..düodophényl.pragionique. 



  (d) Acide k.3s5.-di butyl-. .hydroxyphnoxy)-3,5..diiodo-   phénylpropionique. 



  REACTIF B   
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 (a) l-diméthylaraine-3-chloropropané. 



  (b) l-diéthylaraine-3-ebloropropane. 



  (c) 1-diéthylamine-2-chloropropone. 



  (d) l-dibutylatnine-2-cM.oroethane,   On   obtient ainsi lea composée suivants, sous forme de leur chlorhydrate! 
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 (a) J't-(3t5-diiodo-!4-hydroxyphénoxy)-3<5'-diiodoph6nyl propionate de 3-diméthylaminopropyle, (b) 4-(4-oiéthoxyphénoxy)-3f5-diiodo benzoate de 3-diéthylaminopropyle. 



  (c) 4-(4-raéthoxyphénoxy)-3#5'-<Jiiodophényl propionate de >diéthylaminopropyle. zij t3s5-di -butyl.-.t* nydroxyphénoxy3 3,5.âüadophdnyl propionate de   3-dibutylaminoéthyle.   



   Exemple 5
Les composas obtenus dans les exemples donnés plus haut   se   présentent sous forme de leur chlorhydrate et sont transformée en acide libre et enauite en sale d*addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, par les procédés usuels connus dans la technique, un de ces procédée étant décrit ci-après. 
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  1 gramme du chlorhydrate de 4-(J-iodo-4-hydroxyphfnox3r) 3,5-düodophny. acétate de diéthyl&1noéthyle est dissous 

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 dans de l'eau et la solution aqueuse est rendue alcaline par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.   L'hui-   le qui se forme est recueillie, séchée sur du sulfate de   magné-   sium anhydre et dissoute dans de l'acétone anhydre. On ajoute alors 1 gramme d'acide   maléique   et on agite le mélange perdant 30 minutes. La matière solide qui se forme est recueillie par filtration et séchée. On obtient ainsi du   4-(3-iodo-4-hydroxy-   
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 phénoxy)-),5-d110dophényl acétate de diéthylaminoéthyle, -nous forme de son   maléate.   



   Exemple 6
Le mode opératoire suivant illustre le procédé de préparation des Matières de départ nécessaires pour préparer les composés suivant l'invention. 
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  On humecte du bromure de di-!2-iMpropylméthoxyphényl)-iodonium (10,1 g) (préparé à partir de 2-ispropyl-   méthoxybenzène   selon le mode opératoire décrit dans le brevet 
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 des Etats-Unie d'Amérique  # 2.839.Sa,) . l'aide d'ISthl.nCtl et on met ledit bromure en suspension dans   50   ml d'eau, La suspension est agitée pendant 1 heure et quart avec 3,12 g de sulfate d'argent   et,   au bout de cette période, le bromure d'argent obtenu est séparé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite, en sorte que l'on obtient du   au .    
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 fate de di-(2-isoprapy7.cëthoxyphdny3. )iodinium. 



   A 50 ml de méthanol anhydre, on ajoute 4,3 g de   3,5-diiodo-4-hydroxyphényl   acétate déthyle, 4,8 g de   sulfa-   
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 te de di-(2-iaopropylméthoxyphényl)-iodoniue et 0,7 z de mé¯ thoxyde de sodium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1,5 heure, après quoi il est soumis à une distillation avec entraînement de vapeur. Le résidu est alors extrait avec du   benzène-chaud   et les extraits obtenus sont lavée avec de   l'eau,   séchés sur du sulfate de   magnésium   et   évaporés   sous pression réduite.   L'huile   résiduelle est chauffée au reflux pendant 2 heures avec 27 ml d'acide acétique et 85 ml d'acide iodhydrique 

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 à l'ébullition.

   Le mélange est alors filtre sur de la terre à diatomées et évaporé jusque siccité sous pression réduite, La ratière est reprise dane de l'éthanol chaud et la matière solide qui se forme par refroidissement et addition de benzène est recueillie par filtration et séchée, en sorte que   l'on   ob- 
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 tient de l'acide ki3iaopropyl--khydroxyphnoxyj-3r5-d.ioda phénylacétique. 



   Ce composé est alors chauffé au reflux avec du chlo- 
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 rure de di6thylaminoéthyle dans de l'isopropanol anhydres selon le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient ainsi l' eater diéthylantinoéthylique de l'acide 4-(3-isopropyl-4hydroxyphénoxy)-3f5-diiodophénylacétique sous forme de chlor- hydrate. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation de composée répondant à la formule suivante EMI8.3 dans laquelle R et R' désignent de l'hydrogène, de l'iode ou un radical alcoyle, B désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle, n est un nombre entier positif de 0 à 3, x est un nombre entier positif de 2 à 3,ainsi que les cela non toxi- EMI8.4 ques et pharmaceutiquemont acceptables de ces composée, caun acide r ractérisé en ce qu'on traiteibhénoxyphénylalcanolque de formule: EMI8.5 dans laquelle R, R', B et n ont les significations indiquées plus haut, avec un chloroalcane de formule :

   <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 dans laquelle x a la signification indiquée plus haut dans un solvant organique inerte, 2.- Procédé pour la préparation de composé. répondant à la formule suivante : EMI9.2 dans laquelle R et R' désignent de l'hydrogène, de l'iode ou un radical alcoyle, B désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle et n est un nombre entier positif de 0 à 3, Ainsi que de tels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de ces composée, caractérisé en ce qu'on traite un acide phé- noxyphénylalcanotque de formule EMI9.3 avec du diéthylaminochlorêthane au sein d'un solvant organique inerte, 3.- A titre de nouveaux composée, les composée de formule:

   EMI9.4 dans laquelle R et R' désignent de 1 hydrogène, de l'iode ou un radical alcoyle, 8 désigne de l'hydrogène ou un radical alcoy. le, n eat un nombre entier positif de 0 à 3, x est un nombre entier positif de 2 à 3, ainsi que les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de ces composée. <Desc/Clms Page number 10>

   4.- Composés suivant la revendication 3, dans lesquels R désigne de l'iode et 4, ainsi que B désignent de l'hydrogène.

   5.- Composée suivant la revendication 3, dans lesquels R désigne un radical alcoyle et R' ainsi que B désignent de l'hydrogène. EMI10.1

   6.- Ester diéthylamino6thanolique de l'acide 4-(4-hydroxy-3-iodophénoxy)-3 5-diiodophényl acétique, ainsi que les sels non toxiques et pharceutiquoment acceptables de ce composé.

   7.- Ester diéthylamino6thanolique de l'acide 4-(4hydroxy 3* isopropylphénoxy) 3 5-diiodophényl acétique, ainsi que les sels non toxiques et pharameeutlquement acceptables du ce composé.

   8.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule : EMI10.2 dans laquelle R et R' désignent de l'hydrogène, de l'iode ou un radical alcoyle, B désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle, n est un nombre entier positif de 0 à 3, x est un nombre entier positif de 2 à 3, ou un sel non toxique et pharmaceutiquement acceptable d'un tel compose, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique.

   9.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce EMI10.3 qu'elle contient du 4-(4-hydroxy-3-iodophénoxy)-3 5-diiodophé EMI10.4 nylacétate de d1éthylaminoéthyle ou un sel non toxique et phartnaceutiQueaient acceptable de ce composé, ainsi qu'un sur- port ou excipient pharmaceutique, 10.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'élit EMI10.5 comprend du 4-'(4"hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3t5-<modophenyl- acétate de diéthylaminoéthyle ou un sel non toxique et pharma- ceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'un support ou véhicule pharmaceutique