WO2004035552A1 - Derives d’alpha-phenil acetanilides presentant une activite inhibitrice de l’acat et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives d’alpha-phenil acetanilides presentant une activite inhibitrice de l’acat et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2004035552A1
WO2004035552A1 PCT/FR2003/003038 FR0303038W WO2004035552A1 WO 2004035552 A1 WO2004035552 A1 WO 2004035552A1 FR 0303038 W FR0303038 W FR 0303038W WO 2004035552 A1 WO2004035552 A1 WO 2004035552A1
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phenylacetanilide
hydroxy
tetrazolyl
dodecyl
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Jean-François Patoiseau
Jean-Marie Autin
André Delhon
Didier Junquero
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Pierre Fabre Medicament
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    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Definitions

  • the subject of the present invention is new derivatives of ⁇ -phenyl acetanilides, their preparation and their application in human therapy.
  • ACAT inhibitor compounds have been previously identified by the Applicant (Patent WO97 / 19918). They have hypocholesterolemic and antioxidant properties allowing them to act on both the quantity and the quality of lipids, thus reducing their atherogenic potential and their long-term deleterious effects on the vascular wall. These compounds however have a low bioavailability and a sensitivity to oxidation limiting the use of formulating agents capable of improving their bioavailability.
  • the object of the present invention is to obtain new derivatives having an activity profile comparable to those described by the applicant (WO97 / 19918) with increased bioavailability and chemical and metabolic stability.
  • - R represents hydrogen or a fluorine atom - A represents a group
  • - n represents an integer from 5 to 11 inclusive terminals
  • R, R 5 identical or different, independently represent either hydrogen or a fluorine atom
  • the compounds of general formula I having one or more asymmetric centers, the present invention covers the various stereoisomers or enantiomers and their mixtures. These can be obtained by conventional methods such as, for example, chormatographic separation on a chiral column.
  • the compounds of general formula I can be used for the preparation of pharmaceutical compositions or of medicaments intended for the treatment of diseases such as hypercholesterolemia and atherosclerosis.
  • the compounds of the present invention unexpectedly exhibit cholesterol-lowering activity in vivo superior to the compounds described above.
  • the compounds of general formula I can be obtained by treatment of an aniline IN, optionally hydrochloride, with the derivative N, the groups R 1s R, R 3 and A having the same meaning as above, in the presence of an activator such as dicyclohexylcarbodiimide or iodide of 2-chloro-1-methyl pyridinium and triethylamine.
  • an activator such as dicyclohexylcarbodiimide or iodide of 2-chloro-1-methyl pyridinium and triethylamine.
  • IV aromatic amines are commercial or can be obtained by synthetic methods known to those skilled in the art.
  • Nile compounds for which R 4 and R 5 represent a fluorine atom can be prepared by DAST fluorination of bromoaldehyde NUI then reaction of the derivative obtained on the thiomandelic ester IX.
  • Example 1 The invention may be illustrated with the aid of the nonlimiting examples which follow and which constitute advantageous embodiments of the compounds of the invention.
  • Example 1 The invention may be illustrated with the aid of the nonlimiting examples which follow and which constitute advantageous embodiments of the compounds of the invention.
  • the aldehyde (8.74 g; 0.033 mole) is taken up in methylene chloride (170 ml) and added dropwise to diethyl aminosulfide trifluoride (DAST) (5.3 ml; 0.04 mole) in chloride of methylene (120 ml).
  • DAST diethyl aminosulfide trifluoride
  • This compound is prepared according to the method described in Example 2c using the compound 3c obtained above in place of the compound 2b.
  • This compound is prepared according to the method described in Example 2c using the compound 4c obtained above in place of the compound 2b.
  • This compound is prepared according to the process described in Example 4b, replacing the dodecyl bromide by the 1-bromo-12,12-difluorododecane obtained as described in Example 2a.
  • This compound is obtained according to the process described in Example 2c by replacing 2,3,5-trimethylaminophenol by 2,3,5,6-tetramethyl phenylene diamine and ⁇ - (12,12- difluorododecylthio) phenylacetic acid. with ⁇ - (2-hexyl-2H-5-tetrazolyl) phenyl acetic acid.
  • compound 12 After sahfication with hydrochloric acid in isopropanol, compound 12 is obtained by precipitation with ethyl ether.
  • Rf 0.48 (CH 2 C1 2 - AcOEt 80-20)
  • the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have shown their potential interest in the treatment of hypercholesterolemia and in the treatment of atheromatous disease.
  • ACAT acyl COA enzyme: cholesterol O acyl transferase
  • Male rats (160-180 g) are subjected for 4 days to an altromin C 1061 hypercholesterolemic diet and treated in parallel by oral route with the compounds in suspension in a solution of Tween 80 at 2% in distilled water.
  • the effective dose 50 corresponds to the dose which halves the plasma cholesterol concentration compared to the control animals.
  • the compounds of the invention are powerful cholesterol-lowering agents, ACAT inhibitors which can be used in the treatment of diseases such as hypercholesterolemia and atherosclerosis.
  • compositions can be presented in the form suitable for oral, parenteral or local administration, for example in the form of capsules, tablets, granules, capsules, liquid solutions, syrups, oral suspensions and contain the appropriate excipients.
  • the daily dosage can range from 5 to 1000 mg.

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Abstract

L’invention concerne de nouveaux dérivés de formule générale (I) dans laquelle: -.R1 représente un groupement hydroxyle ou amino -R2 représente l’hydrogène ou un radical méthyle - R3 représente l’hydrogène ou un atome de fluor - A représente un groupement (II) dans lequel : -n représente un nombre entier de 5 à 11 bornes incluses -R4, R5 identiques ou différents représentent indépendamment l’un ou l’autre l’hydrogène ou un atome de fluor (III) dans lequel n, R4, R5 ont la même signification que précédemment. Elle concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif au moins un de ces composés, ainsi que l’utilisation de ces dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de l’hypercholestérolémie ou de l’athérosclérose.

Description

DERIVES D'α-PHENYL ACETANILIDES ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE HUMAINE La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'α-phényl acétanilides, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
Elle concerne également l'utilisation de ces dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de l'hypercholestérolémie et de l'athérosclérose. Des composés inhibiteurs d'ACAT on été précédemment identifiés par la demanderesse (Brevet WO97/19918). Ils présentent des propriétés hypocholestérolémiantes et antioxydantes permettant d'agir à la fois sur la quantité et la qualité des lipides, réduisant ainsi leur potentiel athérogène et leurs effets délétères à long terme sur la paroi vasculaire. Ces composés présentent toutefois une biodisponibilité faible et une sensibilité à l'oxydation limitant l'utilisation d'agents de formulation susceptibles d'améliorer leur biodisponibilité.
Des composés possédant une structure hétérocyclique de nature tétrazole ont été décrits pour leurs propriétés inhibitrices de l'ACAT et leur effet hypocholestérolémiant (WO93/04052).
L'objet de la présente invention vise à obtenir de nouveaux dérivés présentant un profil d'activité comparable à ceux décrits par la demanderesse (WO97/19918) avec une biodisponibilité et une stabilité chimique et métabolique accrue.
Les composés de la présente invention répondent à la formule générale I :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
- R\ représente un groupement hydroxyle ou amino
- R représente l'hydrogène ou un radical méthyle
- R représente l'hydrogène ou un atome de fluor - A représente un groupement
Figure imgf000003_0001
dans lequel :
- n représente un nombre entier de 5 à 11 bornes incluses
- R , R5 identiques ou différents représentent indépendamment l'un ou l'autre l'hydrogène ou un atome de fluor
.b) ^-N^N-(CH 2)n ^R4 m
R5 dans lequel n, R4, R5 ont la même signification que précédemment.
. Les composés de formule générale I possédant un ou plusieurs centres asymétriques, la présente invention couvre les différents stéréoisomères ou énantiomères et leurs mélanges. Ceux-ci peuvent être obtenus par des méthodes classiques telles que, par exemple, la séparation chormatographique sur colonne chirale.
. La présente invention couvre également les sels minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables des composés de formule générale I possédant une fonction salifiable (Ri = amino). Les composés de formule générale I peuvent être utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou de médicaments destinés au traitement des maladies telles que l'hypercholestérolémie et l'athérosclérose.
Les composés de la présente invention présentent, de façon inattendue, une activité hypocholestérolémiante in vivo supérieure aux composés précédemment décrits.
Synthèse des composés de formule I :
Les composés de formule générale I peuvent être obtenus par traitement d'une aniline IN, éventuellement chlorhydratée, avec le dérivé N, les groupements Rls R , R3 et A ayant la même signification que précédemment, en présence d'un activateur tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou l'iodure de 2-chloro-l-méthyl pyridinium et de triéthylamine.
Figure imgf000004_0001
IN y
Les aminés aromatiques IV sont commerciales ou peuvent être obtenues par des méthodes de synthèse connues de l'homme de métier.
Les composés I pour lesquels A représente le groupement II tel que défini précédemment avec = OH et R3 = hydrogène peuvent être obtenus à partir du thioéther NI correspondant (préparé selon brevet WO 07/19918) par oxydation à l'oxone dans l'acétone aqueuse.
Figure imgf000004_0002
Synthèse des composés de formule N
* Les composés de formule N pour lesquels A représente le groupement II tel que défini précédemment et R = hydrogène peuvent être obtenus par oxydation de l'ester Nil par un peracide tel que l'acide m-chloroperbenzoique dans le dichlorométhane, suivie d'une hydrolyse alcaline.
Figure imgf000004_0003
A = II, R3 = H vπ Les composés Nil pour lesquels R4 et R5 représentent un atome de fluor peuvent être préparés par fluoration au DAST du bromoaldéhyde NUI puis réaction du dérivé obtenu sur l'ester thiomandélique IX.
5 = F
Figure imgf000005_0001
* Les composés de formule générale N pour lesquels A représente le groupement II tel que défini précédemment et R3 représente un atome de fluor peuvent être obtenus à partir de l'ester du dérivé N dans lequel A = II et R3 = H par traitement à l' hydrure de sodium dans le THF puis au sélect fluor [l-chlorométhyl-4-fluoro-l,4-diaza bicyclo (2- 2-2) octane bis (tétrafluobororate)] dans le DMF suivi d'une hydrolyse alcaline.
MeO
Figure imgf000005_0002
V
A = 11, R3 = F
* Les composés de formule V pour lesquels A représente le groupement III tel que défini précédemment et R3 = hydrogène peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple, J. Med. Chem. 1996, 39, 2354-2366
* Les composés de formule V pour lesquels A représente le groupement III tel que défini précédemment et R = fluor peuvent être obtenus à partir du dérivé X et traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium dans le THF puis le sélect fluor dans le DMF suivi d'une hydrolyse alcaline.
Figure imgf000006_0001
A ≈ lll, R3 = F
* Les composés de formule V pour lesquels A représente le groupement III tel que défini précédemment et R4, R5 sont des atomes de fluor peuvent être obtenus en traitant l'ester XI par le dérivé brome IX dans l'acétonitrile en présence de triéthylamine suivi d'une hydrolyse alcaline.
Figure imgf000006_0002
XI
A = lll, R4, R5 = F
L'invention pourra être illustrée à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent et constituent des modes de réalisation avantageux des composés de l'invention. Exemple 1
(S)-2'3'5'-triméthyl-4'-hydroxy- -dodécyl sulfonyl-α-phénylacétanilide i
Figure imgf000007_0001
A une solution de 2'3'5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-dodécylthio-α-phénylacétanilide (23,5 g ; 0,05 mole) dans l'acétone, on ajoute d'un trait une solution d'oxone (32,43 g ; 0,053 mole) dans l'eau (150 ml).
Après 24 heures sous agitation à température ambiante, la solution est filtrée, évaporée à sec puis reprise à l'acétate d'éthyle (800 ml), lavée à l'acide chlorhydrique 0,1 N, à l'eau salée et séchée (MgSO4). Après concentration à sec, le résidu est repris à l'éther éthylique
(100 ml) et filtré pour donner après séchage un solide (21 g).
La purification par flash-chromatographie en éluant avec un mélange CH2Cl2-AcOEt 90-10 fournit après élimination du solvant et séchage le composé 1 (13,4 g).
Cristaux blancs F = 115°C a = 12,9° (EtOH ; c = 0,46)
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf : 0,87 (CH2C12 - AcOEt 70-30)
RMN (DMSO de) δ: 0,85 (t, 3H); 1,2 - 1,4 (m, 18H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,95 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 2,98 - 3,25 (m, 2H) ; 5,42 (s, 1H) ; 6,74 (s, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 3H) ; 7,6 -
7,7 (m, 2H) , 8,15 (s, 1H) ; 9,77 (s, 1H).
Exemple 2
(S)-2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-(12,12-difluorododécylsulfonyl)-α-phénylacétanilide
2 a)12,12-difluoro-l-bromododécane 2a
Figure imgf000008_0001
A une solution de chlorochromate de pyridinium (14,2 g ; 0,066 mole) dans le dichlorométhane (90 ml), on ajoute rapidement une solution de 12-bromo-l-décanol (12,31 g ; 0,046 mole) dans le dichlorométhane (70 ml). Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué abondamment à l'éther éthylique et filtré sur celite. Après évaporation et purification sur silice en éluant avec un mélange AcOEt-éther de pétrole 5-95, on obtient le 12-bromododécanal brut (8,74 g). L'aldéhyde (8,74 g ; 0,033 mole) est repris dans le chlorure de méthylène (170 ml) et additionné goutte à goutte de diéthyl aminosulfure trifluoride (DAST) (5,3 ml ; 0,04 mole) dans le chlorure de méthylène (120 ml).
Après 4 heures de réaction à température ambiante, le mélange est concentré à sec et repris à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis à l'eau salée. Après séchage (MgSO ), filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile foncée qui est purifiée par chromatographie sur silice. Par élution à l'éther de pétrole, on obtient le composé 2a (6,18 g). CCM : gel de silice 60 F254 Merck Rf = 0,27 (éther de pétrole)
b) Acide (S)-α-(12,12 difluorododécylthio)-phénylacétique 2b
Figure imgf000008_0002
A une solution d'acide (S)-thiomandélique (3,04 g ; 0,018 mole) dans l'éthanol (70 ml), on ajoute une solution de composé 2a (6,18 g ; 0,022 mole) dans l'éthanol (15 ml) puis par petites portions du bicarbonate de sodium (3,64 g) dans l'eau (70 ml). Après 7 heures de réaction à reflux, l'éthanol est évaporé. La solution est alors acidifiée (HC1 N) puis extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage (MgSO4), fîltration et mise à sec, on récupère une huile qui est purifiée par chromatographie-flash. Par élution avec un mélange CH2Cl -MeOH 98-2, on obtient, après élimination du solvant, le composé 2b (4,0 g). F = 48°C
CCM = gel de silice 60 F254 Merck Rf = 0,34 (CH2Cl2-MeOH 95-5)
c) (S)-2',3',5'-triméthyl-4' hydroxy-α-(12,12-difluorododécylthio)-α-phénylacétanilide.
Figure imgf000009_0001
A une solution de 2,3,5-triméthyl-4-aminophénol, chlorhydrate (1,76 g ; 0,0095 mole) dans le dichlorométhane (100 ml), maintenu sous azote, on ajoute la triéthylamine (1,33 ml) puis une solution de composé 2b (3,8 g ; 0,01 mole) dans le dichlorométhane (45 ml) et le dicyclohexycarbodiimide (2,2 g, 0,01 mole).
Après 8 heures sous agitation à température ambiante, la dicyclohexylurée formée est filtrée et le filtrat concentré à sec puis repris à l'acétate d'éthyle.
On obtient après lavage à l'acide chlorhydrique 0/1 N, à l'eau, séchage (MgSO ) puis évaporation sous vide un solide rouge qui est purifié par flash-chromatographie.
L' élution avec un mélange AcOEt-Ether de pétrole fournit, après évaporation du solvant, le composé 2ç (4,12 g) CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,2 (AcOEt-Ether pétrole 30-70). d) (S)-2 ' ,3 ' ,5 '-triméthyl-4 '-hydroxy- -( 12, 12-difluorododécylsulfonyl)- - phénylacétanilide
Figure imgf000010_0001
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1 en utilisant le composé 2ç obtenu ci-dessus. Cristaux blancs F = 106°C aD 25 = + 20°C (EtOH ; c = 0,310)
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf ≈ 0,46 (AcOEt-Ether de pétrole 30-70) RMN (DMSO de) δ : 1,20 - 1,35 (m, 18H) ; 1,6 (m, 2H) ; 1,95 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 2,98 - 3,25 (m, 2H) ; 5.42 (s, 1H) ; 6,03 (t, 1H) ; 6,74 (s, 1H) ; 7,4 - 7,5 (m, 3H) ; 7,6 - 7,7 (m, 2H) ; 8,15 (s, 1H) ; 9,78 (s, 1H)
Exemple 3 :
2 ' , 3 ' , 5 ' -triméthyl-4 ' -hydroxy-α-dodécyl sulfonyl-α-fluoro-α-phénylacétanilide
a) α-dodécyl sulfonyl phénylacétate de méthyle 3a
Figure imgf000010_0002
A une solution d'α-dodécyl thio phénylacétate de méthyle (8,6 g, 0,025 mole) dans le dichlorométhane (120 ml), on ajoute lentement l'acide m-chloroperbenzoique (11,53 g ; 0,05 mole). Après 2 heures à température ambiante sous agitation, le mélange réactionnel est filtré et évaporé. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie.
L' élution avec un mélange AcOEt -Ether de pétrole fournit après évaporation du solvant le composé 3a (7,62 g)
F = 59°C
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,45 (AcOEt-Ether de pétrole 20-80)
b) α-fluoro-α-dodécyl sulfonyl phénylacétate de méthyle 3b
Figure imgf000011_0001
A une suspension d'hydrure de sodium (0,8 g ; 0,02 mole), dans le THF (50 ml), à 0°C sous azote, on ajoute, en maintenant la température inférieure à 7°C, une solution du composé 3a (7,62 g ; 0,02 mole) dans le THF (200 ml).
Après 30 minutes à 0°C et 30 minutes à température ambiante, on ajoute du DMF (20 ml) et le sélect fluor (7,07 g ; 0,02 mole) puis on maintient sous agitation 5 heures à température ambiante.
Le résidu, obtenu après évaporation du THF, est repris par l'acide chlorhydrique N et extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau, à l'eau salée et séchage (MgSO4), on obtient, après évaporation, une huile qui est purifiée par flash chromatographie. L' élution avec un mélange AcOEt-Ether de pétrole fournit, après élimination du solvant, le composé 3b (6,49 g)
CMM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,37 (AcOEt - Ether de pétrole 10-90)
c) acide-α-fluoro-α-dodécyl sulfonyl phénylacétique 3ç
Figure imgf000012_0001
A une solution de composé 3b (6,49 g ; 0,016 mole) dans l'éthanol (160 ml), on ajoute la soude N (31,7 ml).
Après 2 heures à température ambiante, sous agitation, le méthanol est évaporé et le concentrât acidifié par l'acide chlorhydrique N puis extrait à l'acétate d'éthyle.
Après séchage (MgSO4) et évaporation du solvant, on récupère une huile qui est reprise à l'éther de pétrole. Les cristaux formés sont filtrés et séchés pour donner le composé 3_ç_.
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,3 (CH2C12 - MeOH 85-15)
d) 2',3',5',-triméthyl-4'-hydroxy-α dodécyl sulfonyl-α-fluoro-α-phényl acétanilide 3
Figure imgf000012_0002
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2c en utilisant le composé 3ç obtenu ci-dessus à la place du composé 2b.
Cristaux blanc cassé
F = 81°C
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,23 (AcOEt-Ether de pétrole 20-80) RMN (DMSO de) δ : 0,85 (t, 3H), 1,19 - 1,35 (m, 18H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,92 (s, 3H) ; 2;09 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 3,1 - 3,30 (m, 2H) ; 6,65 (s, 1 H) ; 7,53 - 7,59 (m, 3H) ; 7,82 - 7,84 (m, 2 H); 8,21 (s, 1H) ; 10,24 (s, 1H). Exemple 4
2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-α- (2-dodécyl-2H-5-tétrazolyl)-α-phénylacétanilide 4
a) α (2H-5-tétrazolyl) phénylacétate d'éthyle 4a
Figure imgf000013_0001
A une solution de phényl cyanoacétate d'éthyle (17,4 ml, 0,1 mole) dans le toluène (225 ml), on ajoute le triméthyl silyl azide (22,6 mg ; 0,17 mole) puis de l'oxyde de dibutyl étain (2,49 g ; 0,01 mole) et le mélange réactionnel est chauffé 6 heures à 85°C. Après évaporation du toluène, le résidu huileux est repris à l'éthanol (200 ml) puis évaporé à nouveau. Reprendre à l'acétate d'éthyle. Laver à l'acide chlorhydrique N, à l'eau puis à l'eau salée, la solution est séchée (Na2SO4) et évaporée sous vide pour fournir une huile qui cristallise dans l'éther éthylique (16 g). F = 107 - 108°C CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,42 (CH2Cl2-MeOH-90-10)
b) α-(2-dodécyl-2H-5-tétrazolyl)-phénylacétate d'éthyle 4b
Figure imgf000013_0002
Une solution du composé 4a (13,9 g ; 0,06 mole) de triéthylamine (16,7 ml ; 0,12 mole) et de bromure de dodécyle (15,8 ml ; 0,066 mole) dans l'acétonitrile (250 ml) est chauffée 20 heures à reflux. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu est repris à l'acétate d'éthyle et le bromhydrate de triéthylamine éliminé par fîltration. Le filtrat est concentré et purifié par flash chromatographie. Par élution avec un mélange AcOEt-Ether de pétrole 10- 90, on obtient, après élimination du solvant, le composé 4b huileux (16,5 g) CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,24 (AcOEt-Ether de pétrole 5-95)
c) acide-α-(2-dodécyl-2H-5-tétrazolyl)-phénylacétique 4ç
Figure imgf000014_0001
La soude en pastille (2 g ; 0,05 mole) est ajoutée à une solution du composé 4b (10 g ; 0,025 mole) dans l'éthanol (100 ml) et la mélange agité 5 heures à température ambiante. Après concentration à sec le résidu est repris à l'eau, acidifié par l'acide chlorhydrique N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique, lavée à l'eau, est séchée (Na SO4) et concentrée sous vide pour fournir une huile que cristallise dans l'éther de pétrole (8,9 g). F = 58°C
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf -= 0,38 (CH2Cl2-MeOH 95-5)
d) 2',3',5',-triméthyl-4'-hydroxy-α-(2-dodécyl-2H-5- tétrazozyl)-α-phénylacétanilide 4
Figure imgf000014_0002
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2c en utilisant le composé 4ç obtenu ci-dessus à la place du composé 2b.
Cristaux blancs
F = 94°C
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,64 (AcOEt-Hexane 50-50) RMN (DMSO d6) δ : 0,84 (t, 3H), 1,21 - 1,34 (m, 18H) ; 1,87 (m, 5H) ; 2,06 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 4,58 (t, 2H) ; 5,5 (s, 1 H) ; 6,7 (s, 1H) ; 7,25 - 7,40 (m, 3H) ; 7,51 - 7,53 (m, 2H) ; 8,06 (s, 1H) ; 9,60 (s, 1H).
Exemple 5 :
(+)-2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-(2-dodécyl-2H-5-tétrazolyl)-α-phénylacétanilide 5
Le composé 4 (23,9 g) est repris dans un minimum d'éthanol et chromatographie sur colonne chiral Pack AD. On obtient par élution avec un mélange EtOH-Hexane 20-80, après évaporation du solvant le composé 5 (10,9g)
Cristaux blancs
F = 105°C S = 42,3 ° (EtOH ; c = 0,362)
Exemple 6 : (+)-2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-(2-hexyl-2H-5-tétrazolyl)-α-phénylacétanilide 6
Figure imgf000015_0001
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 4 en remplaçant au stade 4b le bromure de dodécyle par le bromure d'hexyle, puis dédoublé selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en éluant avec un mélange hexane-éthanol 70-30 Cristaux blancs F = 108°C
Gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,14 (AcOEt-Ether de pétrole 10-90) RMN (DMSO de) δ: 0,84 (t, 3H) ; 1,24 (m, 6H) ; 1,87 (m, 5H) ; 7,06 (s, 3 H) ; 2,08 (s, 3H) ; 4,64 (t, 2H) ; 5,5 (s, 1H) 6,7 (s, 1 H) ; 7,29 - 7,39 (m, 3H) ; 7,51 - 7,53 (m, 2H), 8,05 (s, 1H) ; 9,60 (s, 1H).
Exemple 7 :
2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-(2-décyl-2H-5-tétrazolyl)-α-phénylacétanilide 7
Figure imgf000016_0001
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 4 en remplaçant au stade 4b le bromure de dodécyle par le bromure de décyle. Cristaux blancs F = 87°C
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,71 (CH2Cl2-AcOEt 80-20)
Exemple 8 :
2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-[(2-(6,6-difluorohexyl)-2H-tétrazolyl)-α-phénylacétanilide 8
Figure imgf000017_0001
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 4 en remplaçant au stade 4b le bromure de dodécyle par le l-bromo-6,6-difluorohexane obtenu lui-même selon l'exemple
2a en remplaçant le 12-bromo décanol par le 6-bromohexanol.
Cristaux blancs
F = 120°C
Gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,53 (CH2Cl2-AcOEt 70-30) RMN (DMSOd6) δ : 1,26 - 1,41 (m, 4H) ; 1,75 - 1,90 (m, 4H) ; 1,92 (s, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 4,65 (t, 7H) ; 5,52 (s, 1H) ; 6,01 (t, 1H) ; 6,71 (s, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 3H) ; 7,51 - 7,54 (m, 2H) ; 8,05 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
Exemple 9 :
(+)-2 ' ,3 ' ,5 ' -triméthyl-4 ' -hydroxy-α-(2-dodécyl-2H-5 tétrazolyl)-α fluoro-α-phénylacétanilide 9
a) α-(2-dodécyl-2H-5-tétrazolyl)-α-fluorophénylacétate d'éthyle 9a
Figure imgf000017_0002
A une suspension d'hydrure de sodium (1.06 g ; 0,027 mole) dans le THF (60 ml) à - 8°C sous azote, on ajoute goutte à goutte le composé 4b (10,65 g ; 0,027 mole) en solution dans le THF (120 ml). Après 30 minutes, on ajoute du DMF (25 ml) et le sélect fluor (9,61 g ; 0,027 mole) puis l'on maintient l'agitation pendant 20 heures à température ambiante. Le résidu obtenu après concentration sous vide est repris à l'éther éthylique, lavé à l'acide chlorhydrique, à l'eau et à l'eau salée. Après séchage (Na2SO4), on obtient le composé huileux brut 9a (10,9 g) CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,66 (AcOEt-Ether de pétrole 5-95)
b) acide α (2-dodécyl-2H-5-tétrazoyl) α-fluorophénylacétique 9b
Figure imgf000018_0001
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 4c en partant du composé 9b obtenu ci-dessus. CCM - gel de silice 60 F254 Merck
Rf= 0,45 (CH2Cl2-MeOH-85-15)
c) (+) Acide α-(2-dodécyl-2H-5-tétrazolyl)-α-fluorophénylacétique 9ç
Figure imgf000018_0002
A une solution du composé 9b (35 g ; 0,09 mole) dans le dichlorométhane (300 ml), maintenu à - 10°C, on ajoute le chloroformate d'isobutyle (13,3 ml ; 0,1 mole) puis la N- méthyl morpholine (11,5 ml ; 0,1 mole). Après 30 minutes d'agitation, on ajoute la (+)- noréphédrine et on agite 3 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau, au bicarbonate de sodium aqueux, à l'eau salée puis séché (Na2SO4) et concentré sous vide.
Les amides diastéréoisomères ainsi obtenus sont séparés par flash chromatographie. Par élution avec un mélange AcOEt-Ether de pétrole 20-80, on isole l'amide le moins polaire (14,9 g) qui est traité par l'acide chlorhydrique concentré (300 ml) dans le dioxane (300 ml). Après 3 heures d'agitation à reflux, le mélange est concentré puis repris au dichlorométhane, lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique N et à l'eau salée. On obtient, après séchage (Na SO4) et élimination du solvant sous vide le composé 9ç_.
d) (+)-2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-(2-dodécyl-2H-tétrazolyl)-α-fluoro-α-phénylacétanilide
9
Figure imgf000019_0001
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2ç en utilisant le composé 9ç obtenu ci-dessus à la place du composé 2b. Cristaux blancs F = 126°C 5 = 66,1° (EtOH ; c = 0,31) CCM : gel de silice 60 F254 Merck Rf= 0,40 (AcOEt ) RMN (DMSO d6) δ : 0,85 (t, ls) ; 1,23 (m, 18H) ; 1,90 (m, 2H) ; 1,92 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 4,71 (t, 2H) ; 6,67 (s, 1H) ; 7,48 - 7,51 (m, 3H) ; 7,59 - 7,62 (m, 2H), 8,13 (s,lH) ; 10,17 (s, 1H).
Exemple 10 :
2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-[2-(12,12-difluorododécyl)-2 H-5-tétrazolyl]-α-fluoro-α- phénylacétanilide 10
Figure imgf000020_0001
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 4b, en remplaçant le bromure de dodécyle par le l-bromo-12,12-difluorododécane obtenu tel que décrit à l'exemple 2a.
Le composé intermédiaire ainsi obtenu est traité selon le procédé décrit à l'exemple 9a,b,d pour fournir le composé 10.
Cristaux blancs
F = 96°C
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,44(AcOEt-Ether de pétrole 30-70) RMN (DMSO d6) δ : 1,22 - 1,35 (m, 16H) ; 1,76 - 1,78 (m, 2H) ; 1,79 - 1,92 (m; 5H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 4,72 (t, 2H) ; 6,03 (t, 1H); 6,67 (s, 1H) ; 7,48 - 7,50 (m, 3H) ; 7,60 - 7,62 (m, 2H) ; 8,13 (s, 1H) ; 10,06 (s, 1H).
Exemple 11
2',3',5', 6' tetraméthyl-4'-amino-α-(2-dodécyl-2 H-5-tétrazolyl)-α-fluoro-α-phénylacetanilide; chlorhydrate
Figure imgf000021_0001
Le composé 9b, obtenu à l'exemple 9, (0,80 g ; 0,002 mole) en solution dans le THF (5 ml) à 0°C sous azote, est traité goutte à goutte par une solution de chlorure d'oxalyle (0,2 ml) dans le THF (5 ml). Après 4 heures sous agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est ajouté goutte à goutte à une solution de diisopropyl éthyl aminé (0,42 ml) et de 2,3,5,6-tétraméthyl-l,4-phénylène-diamine (0,37 g ; 0,0022 mole) dans le THF, maintenue sous azote.
Après 3 heures sous agitation, le mélange est concentré sous vide, repris à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et à l'eau salée. Après séchage (MgSO4) et élimination du solvant sous vide, on récupère une huile qui est purifiée par flash chromatographie en éluant avec un mélange CH2C12 - AcOEt 95-5.
L'éluant est concentré sous vide, repris à l'acétone (10 ml) et traité par l'acide chlorhydrique 3,16 N dans l'isopropanol (0,18 ml).
Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché pour donner le composé 11
(220 mg).
Cristaux blancs
F = 168° C
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,20 (CH2Cl2-AcOEt-Ether de pétrole 95 - 5) RMN (DMSO de) δ : 0,85 (t, 3 H) ; 1,23 (m, 18 H) ; 1,94 (s, 3 H) ; 1,88 - 1,92 (m, 2 H) ; 1,99 (s, 3 H) ; 2,05 (s, 3 H); 2,07 (s, 3 H) ; 4,73 (t, 2 H) ; 7,49 - 7,50 (m, 3 H) ; 7,61 - 7,63 (m, 2 H) ; 10,28 (s, 1 H). Exemple 12
2',3',5',6' tétraméthyl-4'-amino-α-(2-hexyl-2 H-5-tétrazolyl)-α-phényl acétanilide, chlorhydrate 12
Figure imgf000022_0001
Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2c en remplaçant le 2,3,5- triméthylaminophénol par la 2,3,5,6-tétraméthyl phénylène diamine et l'acide α-(12,12- difluorododécylthio) phénylacétique par l'acide α-(2-hexyl-2H-5-tétrazolyl) phényl acétique.
Après sahfication par l'acide chlorhydrique, dans l'isopropanol, on obtient, par précipitation à l'éther éthylique le composé 12.
Cristaux blancs
F = 252° C
CCM : gel de silice 60 F254 Merck
Rf = 0,48 (CH2C12 - AcOEt 80-20)
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt potentiel dans le traitement de l'hypercholestérolémie et dans le traitement de la maladie athéromateuse.
Les composés ont été étudiés pour leur effet inhibiteur de l'ACAT in vitro et hypocholestérolémiant chez le rat. - Inhibition de l'ACAT
L'activité inhibitrice de l'ACAT (enzyme acyl COA : cholestérol O acyl transférase) des composés a été évaluée in vitro sur microsomes de foie de rat en utilisant la technique de H. CHAUTAN et al. (Analytical Biochemistry, 173, 436 - 439, 1988). Les activités, exprimées en concentrations inhibitrices 50 % (CI 50) obtenues avec certains produits de l'invention et l'Eflucimibe (exemple 16 du brevet WO 97/19918 déposé par la demanderesse) sont reportées à titre d'exemple dans le tableau I suivant :
Figure imgf000023_0001
- Activité hypocholestérolémiante
Des rats mâles (160-180 g) sont soumis pendant 4 jours à un régime hypercholestérolémique altromin C 1061 et traités parallèlement par voie orale par les composés en suspension dans une solution de Tween 80 à 2 % dans de l'eau distillée.
Le 5ème jour, les animaux non à jeun sont anesthésiés à l'éther éthylique, exsanguinés par prélèvement sur EDTA à l'aorte abdominale. Le sang est immédiatement centrifugé et le plasma conservé à 4°C. Le cholestérol plasmatique est alors dosé par la méthode CHOD-PAP (Boehringer
Mannheim Réf. 237574). La dose efficace 50 (DE50) correspond à la dose qui réduit de moitié la concentration en cholestérol plasmatique par rapport aux animaux témoins.
Figure imgf000024_0001
Les composés de l'invention sont de puissants hypocholestérolémiants, inhibiteurs de l'ACAT qui peuvent être utilisés dans le traitement des maladies telles que l'hypercholestérolémie et l'athérosclérose.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous la forme appropriée pour l'administration par voie orale, parentale ou locale, par exemple sous forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops, suspensions buvables et contenir les excipients appropriés.
La posologie quotidienne peut aller de 5 à 1000 mg.

Claims

Revendications
1) Dérivés d'anilides caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I
Figure imgf000025_0001
dans laquelle :
Ri représente un groupement hydroxyle ou amino R2 représente l'hydrogène ou un radical méthyle R représente l'hydrogène ou un atome de fluor
- A représente un groupement
Figure imgf000025_0002
dans lequel :
- n représente un nombre entier de 5 à 11 bornes incluses
- , R5 identiques ou différents représentent indépendamment l'un ou l'autre l'hydrogène ou un atome de fluor
Figure imgf000025_0003
dans lequel n, R , R5 ont la même signification que précédemment. sous forme de leurs différents stéreoisomères ou énantiomères ainsi que leurs mélanges, pour les composés présentant un ou plusieurs carbones asymétriques et sous forme de sels d'acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables pour les composés salifiables.
2) Composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant : - (S)-2'3'5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-dodécyl sulfonyl-α-phénylacétanilide
(S)-2',3',5-triméthyl-4'hydroxy-α-(12,12-difluorododécylsulfonyl)-α- phénylacétanilide - 2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-dodécyl sulfonyl α fluoro-α-phénylacétanilide
- 2', 3', 5'-triméthyl-4'-hydroxy-α- (2-dodécyl-2H-5-tétrazolyl)-α-phénylacétanilide
- (+)-2' ,3 ' ,5 ' -triméthyl-4'-hydroxy-α-(2-dodécyl-2H-5-tétrazolyl)-α-phénylacétanilide
- (+)-2',3 ',5 '-triméthyl-4'-hydroxy-α-(2-hexyl-2H-5-tétrazolyl)-α-phénylacétanilide
- 2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-(2-décyl-2H-tétrazolyl))-α-phénylacétanilide - 2' ,3 ',5 '-triméthyl-4' -hydroxy-α-[(2-(6,6-difluorohexyl)-2H-tétrazolyl-α-phénylacétanilide
- (+)-2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-(2-dodécyl-2H-5 tétrazolyl)-α-fluoro-α-phényl acétanilide
- 2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α-[2-(12,12-difluorododécyl)-2 H-5-tétrazolyl]-α-fluoro- α-phénylacétanilide - 2',3',5', 6' tetraméthyl-4'-amino-α-(2-dodécyl-2 H-5-tétrazolyl)-α-fluoro-α-phényl acétanilide, chlorhydrate
- 2',3',5', 6' tetraméthyl-4'-amino-α-(2-hexyl-2 H-5-tétrazolyl)-α-phénylacetanilide chlorhydrate
3. A titre de médicaments, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2, en particulier à titre de médicaments utiles dans le traitement des maladies telles que l'hypercholestérolémie ou l'athérosclérose.
4. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2. Utilisation de composés de formule générale I, selon l'une des revendications 1 et 2, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de maladies telles que l'hypocholestérolémie ou l'athérosclérose.
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