CN105418527A - 一种具有抗乳腺导管癌活性的化合物及其制备方法、用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有抗乳腺导管癌活性的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，如式I化合物对人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生长也具有显著的抑制作用。因此，本发明的化合物能用于制备抗乳腺导管癌药物，其开发应用前景良好。

Description

一种具有抗乳腺导管癌活性的化合物及其制备方法、用途

技术领域

本发明涉及与乳腺导管癌相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对乳腺导管癌有治疗作用的一种化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。

背景技术

肿瘤一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。

原位乳腺癌并不致命，但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落，癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命，目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌，中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点，乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究发现乳腺癌的发病存在一定的规律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌，所谓高危因素是指与乳腺癌发病有关的各种危险因素，而大多数乳腺癌患者都具有的危险因素就称为乳腺癌的高危因素。近年发现乳腺腺体致密也成为乳腺癌的危险因素，乳腺癌的危险因素还有月经初潮早(<12岁)，绝经迟(>55岁)，未婚，未育，晚育，未哺乳，患乳腺良性疾病未及时诊治，经医院活检(活组织检查)证实患有乳腺非典型增生，胸部接受过高剂量放射线的照射，长期服用外源性雌激素，绝经后肥胖，长期过量饮酒的女性并不一定患乳腺癌，只能说其患乳腺癌的风险比正常人高。

本发明公开了一种化合物，具有抗乳腺导管癌活性。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好抗乳腺导管癌活性的式I化合物。

本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗乳腺导管癌。

本发明具有式I结构的化合物具有下述结构式：

本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：

化合物A与化合物B反应得到化合物C，化合物C与化合物D反应得到化合物E，化合物E用二氯亚砜处理后与苯甲胺反应得到化合物I。

本发明通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，式I结构的化合物对人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生长也具有显著的抑制作用，其抑制这4株细胞生长的IC₅₀值分别为1.37±0.11μm、2.27±0.58μm、2.47±0.34μm、1.21±0.12μm。因此，式I结构的化合物能用于制备抗乳腺导管癌药物，具有良好的开发应用前景。

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

附图说明

图1为本发明制备得到的式I化合物的¹HNMR图。

图2为本发明制备得到的式I化合物的结构式。

图3为本发明制备得到的式I化合物的制备路线。

具体实施方式

实施例1：

将5.64g(15mmol)化合物A用50mL甲苯溶解在100mL圆底烧瓶中，再加入3mmolDMF、20mmol化合物B，然后在70℃下边反应边搅拌，反应5小时。再加入100mL甲苯，用蒸馏水100mL×3次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，最后采用硅胶柱色谱分离方式进行提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得油状化合物C，ESI-MS，m/e＝615.91([M+NH₄]⁺)。

将13mmol化合物C和15mmol化合物D溶于30mLDMF中，搅拌，加入3.59g(26mmol)K₂CO₃，100℃下继续搅拌直到原料消耗完毕(10小时)。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到E的纯品，ESI-MS，m/z＝710.13([M+H]⁺)。

取10mmol化合物E溶于20mL甲苯中，加入10mmol二氯亚砜，室温下搅拌反应30分钟，后加入3mmolTEA、10mmol苯甲胺并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到I的纯品，ESI-MS，m/z＝799.19([M-H]^-)。

其物理性质：

¹H-NMR:δH(DMSO):3.49(s,2H),3.49(s,2H),4.22(d,2H),4.99(s,1H),4.99(s,1H),6.50(d,1H),6.68(t,1H),6.81(s,1H),6.92(d,1H),6.98(s,1H),7.06(t,1H),7.06(d,1H),7.07(t,1H),7.14(t,1H),7.14(t,1H),7.41(t,1H)，7.53(d,1H)，8.0(t,1H)，8.07(s,1H)，8.26(d,1H)，11.0(s,2H),11.0(s,2H)。

元素分析：理论值：C:52.57,H:3.40,N:15.76,O:14.01,F:14.26。

实测值：C:52.55,H:3.38,N:15.77,O:14.02,F:14.28。

实施例2：

本发明所述式I化合物的最大耐受性实验：

取体重20±2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正常，没有死亡，未检测到LD₅₀，认为其无毒。

实施例3：

本发明所述式I所述化合物的抗肿瘤细胞活性的测试

通过MTT法评价化合I对人乳腺导管癌细胞株的生长抑制作用。

1、主要试剂及方法：

处于生长对数期的细胞：人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474(购买自中国科学院细胞库以1.5×10⁴浓度种于96孔板中。)细胞培养24h贴壁后吸去原来的培养基。试验分为空白对照组、药物处理组。空白组更换含10％胎牛血清的1640培养基；药物处理组更换含浓度为100μm、50μm、10μm、1μm、0.1μm、0.01μm、0.001μm的化合物I的培养基。培养48h后，加入浓度5mg/mL的MTT，继续放于CO₂培养箱培养4h，然后沿着培养液上部吸去100μL上清液，加入100μLDMSO，暗处放置10min，利用酶标仪(Sunrise公司产品)测定吸光值(波长570nm)，并根据吸光值计算细胞存货情况，每个处理设6个重复孔。细胞存活率(％)＝ΔOD_药物处理/ΔOD_{空白 对照}×100。

2、结果：化合物I对人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生长具有显著的抑制作用。该化合物抑制人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474生长的IC₅₀值分别为1.37±0.11μm、2.27±0.58μm、2.47±0.34μm、1.21±0.12μm。

由上述实施例表明，本发明的化合物I对人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生长具有很好的抑制作用。由此证明，本发明的式I化合物具有抗乳腺导管癌活性，能用制备抗乳腺导管癌药物。

Claims (6)

1.一种式I结构的化合物：

2.合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括以下步骤：

3.如权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗抗乳腺导管癌药物方面的用途。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述式I化合物可以和药学上可以接受的载体或赋形剂混合制备临床上可接受的药物制剂。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的药物制剂为口服给药制剂；肌肉或静脉给药制剂。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、滴丸。。