CN105130964A - 一种可用于制备治疗心血管疾病药物的化合物及其制备方法、用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可用于制备治疗心血管疾病药物的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明通过药理实验，证明该化合物可用于治疗心血管疾病，具有毒副作用小，对肝、肺、脾、肾基本无明显影响，有明显的降血压效果。

Description

一种可用于制备治疗心血管疾病药物的化合物及其制备方法、用途
技术领域
本发明涉及与治疗心血管疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对心血管疾病有治疗作用的一种肉桂酸骨架的化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
背景技术
心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。
其中心血管疾病是极为常见的一种疾病，其症状的临床表现如冠心病的症状(包括心绞痛、心肌梗塞)：可见胸闷、心悸不宁、心慌气短；心率不齐；胸痛、胸骨后或心前区疼痛；气紧、晕厥、虚弱、嗳气；胸部刺痛、固定不移、入夜更甚；舌质紫暗、脉沉弦为主症的冠心病心绞痛、冠状动脉供血不足；上腹痛、恶心、呕吐；左后背痛、左手臂痛。
目前，临床上治疗心血管疾病多采用硝酸酯类心血管药物治疗，尤其以硝酸甘油为代表，在心血管疾病的治疗中起着重要的临床作用，此类药物主要以扩张冠脉血管、增加心肌营养性血流量和减少心肌耗氧量而发挥心血管效应，临床上主要用于急慢性心绞痛的治疗。但是，上述药物的生物半衰期相对较短。因此，长期应用不良反应多，其代谢物的堆积还降低疗效。
本发明公开了一种肉桂酸骨架的化合物，可用于制备治疗心血管疾病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种能够用于制备治疗心血管疾病药物的式I化合物。
本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗心血管疾病。
本发明具有式I结构的化合物AX-1具有下述结构式：
本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：
化合物A进行甲基化反应，得到化合物B，化合物B用溴化试剂处理得到化合物C，C在碱存在下与四氮唑反应得到化合物D，D经酰胺化反应得到化合物I。
本发明通过各项试验测定了如式I化合物对心血管疾病的活性。经试验表明，式I结构的化合物能用于制备治疗心血管疾病的药物，具有良好的开发应用前景。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1为本发明制备得到的化合物I的结构式。
图2位本发明制备得到的化合物I的反应方程式。
具体实施方式
实施例1：
将12mmol甲酸与15mmol三氯氧磷加入到20mL乙醚中，在50℃下搅拌30分钟，后加入10mmol(2.11g)化合物A、3mmolDCC搅拌在60℃下搅拌30分钟、反应10h后，将反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝6，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到B的纯品，ESI-MS，m/z＝252.06([M+NH4]+)。
8mmol(2.02g)化合物B溶于20mL甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加2.71g(10mmol)PBr3溶于2mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下搅拌半小时后倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到C的纯品，ESI-MS，m/z＝315.12([M+H]+)。
将6mmol(1.89g)化合物C和8mmol四氮唑溶于10mLDMF中，搅拌，加入3.32g(24mmol)K2CO3，100℃下继续搅拌直到原料消耗完毕(10小时)。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH＝2，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到D的纯品，ESI-MS，m/z＝304.26([M+H]+)。
将5mmol(1.52g)化合物D和8mmol二氯亚砜溶于20mL甲苯中，室温下搅拌反应30分钟，后加入3mmolTEA并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到I的纯品，ESI-MS，m/z＝419.39([M-H]-)。
其物理性质：
1H-NMR：6H(DMSO)：2.08(s，3H)，3.73(s，3H)，6.67(d，1H)，6.8(d，1H)，6.9(d，1H)，7.58(d，1H)，7.72(d，1H)7.82(d，1H)，8.0(s，1H)，8.20(s，1H)，8.23(s，1H)，8.92(s，1H)，12.4(s，1H)。
元素分析：理论值：C：57.28，H：4.09，N：23.38
实测值：C：57.25，H：4.11，N：23.37
实施例2：
本发明所述式I化合物的药理实验及结果
1、最大耐受性实验
取体重20±2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正常，没有死亡，未检测到LD50，认为其无毒。
2、cGMP的放射免疫测定：
取体重为180-220g健康的Wistar大白鼠40只，雌雄各半，随机分两组，对照组给予生理盐水，实验组按体重500μg/kg给药，腹腔连续注射七天，七天后两组取血，检测大鼠cGMP的正常值及心肌组织的cGMP，其结果如下：见表1。
表1如式I化合物对血浆及心肌cGMP的影响
组别 动物数 血浆Cgmp(μmol/L) 心肌Cgmp(μmol/L100mg)
对照组 20 103.5412±33.6598 18.7942±5.1489
给药组 20 162.2478±34.2874 35.3198±5.1124
与对照组比较，P＜0.001。
3、急性降压作用
取健康Wistar大鼠45只，雌雄兼用，体重180-220g，随机分三组(15只/组)。第一组：腹腔注射生理盐水；第二组：腹腔注射式I化合物；第三组：腹腔注射硝酸甘油作阳性对照。各组均采用500μg/kg，试验药均配成1mg/ml的药液。分别将三组大鼠装入鼠用尾动脉血压仪，待其血压稳定后，按上述剂量给药，测定给药后60分钟血压及心率。结果见表2.
表2清醒状态下式I化合物急性降压结果(500μg/kg)
项目 血压平均值mmHg 心率平均值次/分
正常值 131.58±8.94 398±48
式I化合物 117.45±8.13 386±51
硝酸甘油 119.47±8.90 388±45
实验结果表明，注射式I化合物后60分钟，有一定的降压作用，心率也略有下降，大鼠均为清醒状态，因此这一点对心血管系统疾病有特殊意义。而注射硝酸甘油后血压下降程度也较大，但维持时间相对较短且心率似有上升趋势。
由上述实施例表明，本发明的式I化合物是一种新型化合物，较安全、可以长期使用，毒性较低，副作用较少，且不会引起心率加快，抑制心脏兴奋的传导，适用于低剂量长期使用。

Claims (4)

1.一种式I结构的化合物：
2.合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括以下步骤：
3.权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗心血管疾病药物的用途。
4.如权利要求4所述的式I结构的化合物在制备治疗心血管疾病药物的用途，其特征是，所述心血管疾病是高血压。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105418527A (zh) * 2015-12-28 2016-03-23 青岛友诚高新技术有限公司 一种具有抗乳腺导管癌活性的化合物及其制备方法、用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000047576A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
WO2003049702A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20040102437A1 (en) * 2000-02-01 2004-05-27 Atsuya Takami Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2015047973A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000047576A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
US20040102437A1 (en) * 2000-02-01 2004-05-27 Atsuya Takami Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2003049702A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2015047973A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105418527A (zh) * 2015-12-28 2016-03-23 青岛友诚高新技术有限公司 一种具有抗乳腺导管癌活性的化合物及其制备方法、用途

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