<Desc/Clms Page number 1>
PROCEDE DE PREPARATION DE SELS, FAIBLEMENT SOLUBLES DANS L'EAU, D'ESTERS DE PENICILLINE, ET PRODUITS OBTENUSo
Il est bien connu que des esters de pénicilline avec des aminealcools. tels que le diéthylaminoéthanol, s'accumuleront dans les tissus pulmonaires lorsqu'ils sont 'administrés par voie parentérale, en produisant ainsi un effet thérapeutique prolongé, ce qui est de grande valeur dans le traitement clinique des infections des poumons et des bronches. En général, les sels de ces esters sont facilement ou relativement facilement solubles dans 19 eau et sont, de ce fait, presque instantanément dissous dans les fluides du corps lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale.
Cependant, des dérivés de pénicilline solubles sont décomposés relativement rapidement dans le corps, et il est, par conséquent, avantageux de prévoir des composés de pénicilline qui soient difficilement solubles, afin qu'un effet antibiotique prolongé puisse être obtenu. ll est connu que les iodhydrates des esters ci-avant sont peu solubles dans 1?eau et que, par conséquent, une transmission retardée de ces sels aux poumons est obtenue. Cependant, les iodhydrates sont désavantageux car beaucoup d'individus sont allergiques à l'iode; c'est pourquoi, l'administration de ces iodhydrates peut avoir pour résultat des effets désavan- tageux, ce qui limite l'utilisation de ces sels.
Un but de la présente invention consiste à prévoir de nouveaux sels de ces esters de pénicilline avec des amino-alcools, qui, comme les iodhydrates, sont peu solubles dans l'eau, mais qui, contrairement aux iodhydrates, ne possèdent pas de propriétés toxiques nuisibles pour l'utilisation clinique.
<Desc/Clms Page number 2>
Les sels produits par le procédé suivant l'invention sont de la formule générale suivante :
EMI2.1
dans laquelle Pen COO désigne de la pénicilline avec l'atome d'hydrogène enlevé du groupe carboxylique, R désigne un groupe alkylénique contenant de 2 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R1 et R2 désignent des groupes alkyliques n'ayant pas plus de 12 atomes de carbone chacun, ou des groupes qui avec l'atome d'azote forment un noyau hétérocyclique, et R3 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe aminé.
Le procédé suivant l'invention consiste essentiellement en ce qu'une solution aqueuse d'un sel, soluble dans l'eau, de l'ester de pénicilline est mélangée avec une solution aqueuse d'un sel, soluble dans l'eau, d'acide p-aminobenzènesulfonique ou d'acide p-phénylhydrazinosulfonique, ou bien l'ester et l'un de ces acides, tous deux dissous dans un solvant organique dans lequel le sel désiré est peu soluble, sont mis en réaction l'un avec l'autre en mélangeant les deux solutions, après quoi, dans les deux cas, le précipité formé est séparé du solvant.
On a trouvé que, lorsque l'alkylène contient de 2 à 4 atomes de carbone en chaîne droite, le nombre total d'atomes de carbone dans le groupe alkylénique n'excédant pa@ 6, on obtient des composés de plus grande valeur thérapeutique comparativement aux autres composés produits suivant l' invention.
Des composés produits suivant l'invention, qui sont particulièrement intéressants en ce qui concerne les propriétés antibiotiques et l'aptitude à procurer une accumulation élevée dans les poumons, sont ceux dans lesquels le groupe alkylénique est de l'éthylène non substitué, bien que des composés dans lesquels le groupe alkylénique est du propylène non substitué, ou de l'éthylène ou du propylène substitués avec des groupes méthyliques ou éthyliques, soient presque aussi bons que ceux dans lesquels l'alkylène est de l'éthylène, et soient également des composés préférés de l'invention.
Bien que les esters préférés soient les esters de benzyl-pénicil- line (pénicilline G) et que ces esters soient plus particulièrement en cause ici, le résidu de pénicilline dans le composé peut, si on le désire, être celui de toute autre pénicilline, par exemple de la pénicilline 0, K, F, dihydro-F et K, aussi bien que des mélanges de diverses pénicillines, par exemple un mélange obtenu par culture submergée.
Dans beaucoup de cas, il est avantageux de combiner la préparation du sel désiré avec la production de l'ester, spécialement si l'ester ou son sel soluble sont difficiles à isoler. En particulier, la préparation du sel désiré est combinée avec la production de l'ester correspondant si la partie alcoolique de cet ester est de poids moléculaire relativement élevé ou de structure compliquéeo Par exemple, les esters moins compliqués et de poids moléculaire plus faible peuvent être préparés en faisant réagir un sel de pénicilline et un halogénure de l'alkylamine libre correspondant à l'ester désiré.
Dans ce cas, des sels solubles sont habituellement facilement obtenus, qui peuvent être mis en réaction avec un sulfanilate soluble pour former un sel suivant l'invention. Dans d'autres cas, de l'anhydride de pénicilline, ou un mélan- ge d'anhydrides de pénicilline, avec, par exemple, de l'acide acétique ou de
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
l'acide nonoéthylcarbonique, sont mis en réaction avec l'anno-alcool corres- pondant à l'ester désiré, et le sulfanilate est préparé., sans isoler l'estero Des détails des divers procédés utilisés de manière convenable et appropriée pour préparer les sels de 1-'invention apparaîtront des exemples suivants.
Des tests biologiques ont été réalisés avec certains des sulfanilates suivant l'invention, une comparaison étant faite avec le sel de procaîne de benzylpénicillineo Les résultats apparaissent du tableau suivant et montrent la teneur de pénicilline du sang et des poumons, une heure après injection sous-cutanée des composés en question.
250000 unités internationales étaient aises en suspension dans 1 ce d'eau, et la suspension était utilisée à titre d'injection sur des rats pesant 200 gra Une heure après l'injection, les animaux étaient sacrifiés, et la concentration de pénicilline dans les poumons et dans le sang était déterminée par le procédé à la capsule d'agar-agaro Les chiffres du tableau donnent les concentrations en unités internationales par cc de sang et par gramme de poumon.
TABLEAU.
EMI3.2
<tb>
<tb>
Composé <SEP> Concentration <SEP> Concentration
<tb> dans <SEP> le <SEP> sang, <SEP> dans <SEP> les <SEP> pouu.i. <SEP> par <SEP> cc <SEP> Dons, <SEP> u.i.
<tb>
EMI3.3
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 2m iro Diéthylaminoéthyl ester-sulfanilate de benzylpénicilline 9,1 20 dibutylaninoéthyl ester-sulfanilate de benzylpénicilline 2,0 4,8 MéthyldodécylaDinoéthyl ester-sulfanilate de benzylpénicilline 1,4 2,5 Diéthylaminoocty1 ester-sulfanilate de benzylpénicilline 0,1 3,8 Dioctyladnoéthyl ester-sulfanilate de benzylpénicilline 0,1 1,0 Didodécy1aminoéthyl ester-sulfanilate de benzy3.pQn.cil..ne 0,9 1,2
EMI3.4
<tb>
<tb> Sel <SEP> de <SEP> procaine <SEP> de <SEP> benzylpénicilline <SEP> 3,4 <SEP> 2,5
<tb>
Exemple
EMI3.5
Sus .s,t du d ' é 1 estar de bf'lnzYIDénici11ineo 2,2 gr du chlorhydrate de dimétaylauinoéthyl ester de benzylpénicilline sont dissous dans 25 ce d'eau, et on ajoute 5 ce d'une solution 1-molaire de p8Jlinobenzène sulfonate de sodium.
Le sulfanilate de diméthylaninoéthyl ester de benzylpénicilline précipite et est enlevé par filtration le rendement étant de 2,3 gr et le point de fusion de 17l -172 Co Les sulfanilates des esters de benzylpénicilline de N-aéthylN-éthylaaÔoéthanol (point de fusions :.1,,16 G), de diéthylaa%oéthanol (point de fusion : 16 ml5$ C), de diothyland-nopropanol, de l-diéthylaDino-2,2-diméthylpropanol, de diéthylaJlin0=4-lIéthylbutanol, de pyrrolidino- éthanol (point de fusion-. -nul631-16410), de pipéridioéthanol (point de fusion m 176 :3.79 C) de 4-méthyipipérazinaéthanoi (point de fusion.- 1$l$ C),
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
et de marpholinoéthanal (point de fusion: 173 -175 C) peuvent être préparés d'une manière analogue.
Exemple2
EMI4.2
Sulfan...Iate du djan=pò=laâa -é 1 ester de benzvlpénicillineo Une suspension de 14,8 gr de pénicilline de potassium et 6,6 gr de chlorure de di-n-propylaDinoéthy1e dans 80 ce d'acétone est bouillie avec reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, du chlorure de potassium précipité est enlevé par filtration. 7,6 gr d'acide sulfanilique et 40 cc de méthanol sont ajoutés au filtrat, après quoi le sulfanilate est précipité en ajoutant 125 cc d'éthero Le rendement est de 12,9 gr et le point de fusion est de 78 -80 C.
Le sulfanilate du di-n-butyl-aminoéthyl ester de pénicilline
EMI4.3
(point de fusion: 104 -106 c) peut être préparé d'une manière analogue.
Exemple Sulfanilate du dihexwlam3noéthI ester de benz:vl"Dénicillineo 7,4 gr de benzylpénieilline de potassium sont mis en suspension dans 40 ce d'acétone, et une solution de 5 gr de chlorure de dihexylaaino- éthyle dans 20 cc de benzène est ajoutée, après quoi le mélange est bouilli avec reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, du chlorure de potassium précipité est enlevé par filtration; et 3,8 gr d'acide sulfanilique et 80 cc de méthanol sont ajoutés au filtrat. Une solution claire est formée, de laquelle le sulfanilate est précipité en ajoutant 150 ce d'éther. Le sel est enlevé par filtration et lavé avec de 1-'acétone. Le rendement est de 10, 0 gr, et le point de fusion est de 140 C.
Les sulfanilates de dioctylaminoéthyl ester de benzylpénicilli- ne (point de fusion: 154 -156 C), de méthyldodécylaminoéthyl ester de ben-
EMI4.4
zy1pénicilline (point de fusion:l3$ l,,l C) et de didodécylaminoéthyl ester de benzy1pénicilline (point de fusion: 238 - 250 C) peuvent être prépa- rés d'une manière analogue. Exemple 4
EMI4.5
Sulfanilate du 8-diithylMMILno22lyl ester de benz:v1Dénicilline.. 7,4 gr de benzylpénicillinate de potassium sont nis en suspension dans 100 cc de chlorure de méthylène. A la suspension refroidie et agitée, on ajoute 2,2 gr de chloroformiate d'éthyle et deux gouttes de pyridine.
EMI4.6
Après 30 minutes, 4,0 gr de 8-diéthyl-aninoactanol-1 sont ajoutés au mélan- ge.
Après une nouvelle période de 15 minutes, le mélange de réaction est extrait une fois avec 100 cc d'une solution de bicarbonate de sodium saturée, et ensuite la solution de chlorure de méthylène est séchée sur du MgSO4.
A la suspension sèche, on ajoute 100 ce de méthanol et 3,5 gr d'acide sulfanilique anhydre, et le mélange est secoué énergiquement. Une certaine quantité d'acide sulfanilique non dissous est enlevée par filtra- tion et,lors d'addition d'éther au filtrat, le sulfanilate de 8-diéthyla-
EMI4.7
ainooctyl ester de benzylpénisilline précipite. Après recristallisation à partir de méthanol-isopropanol, il a un point de fusion de 198 -201 C. Exemple 5
EMI4.8
Ph 'n h d z.n ul cna de fJ -diath:vlaminoéth:v1 ester de pénicilline.
Une solution de 4,6 gr d'ester phénylhydrazinc-p-sulònate de sodium dans 75 ml d'eau est ajoutée lentement, durant agitation, à une solution froide de 9,4 gr de chlorhydrate de pénicillinate de ss -diéthyla-
<Desc/Clms Page number 5>
minoéthyle dans 25 ml d'eau, et le mélange est réfrigéré pendant une nuit.
Une huile qui se cristallise au repos se sépare ainsi du mélange. La substance solide cristalline est enlevée par filtration, et recristallisée de manière répétée en partant d'un mélange de méthanol et d'eauo Le produit consiste en des aiguilles cristallines blanches ayant un point de fusion de 202 -202,5 Co Exemple 6
Phénylhydrazino-p-sulfonate du diméthylaminoéthyl ester de benzylpénicilline.
A une solution de 2,21 gr (1/200 mole) de chlorhydrate de diméthylaminoéthyl ester de benzylpénicilline dans 5 ce d'eau, on ajoute 10 ce d'une solution 0,5-molaire de phénylhydrazino-p-sulfonate de sodium dans de l'eau.
Le précipité cristallin est enlevé par filtration et recristallisé en partant de méthanol-isopropanol. Le rendement est de 1,0 gr avec un point de fusion de 214 -215 C.
D'une manière analogue, le phénylhydrazino-p-sulfonate de morpholi- noéthyl ester de benzylpénicilline est obtenu avec un point de fusion de 200 C.
REVENDICATIONS.
1. Procédé de production de sels d'esters de pénicilline, sels ayant la formule générale suivante :
EMI5.1
<Desc / Clms Page number 1>
PROCESS FOR THE PREPARATION OF SALTS, LOW SOLUBLE IN WATER, OF PENICILLIN ESTERS, AND PRODUCTS OBTAINED
It is well known that penicillin esters with amino alcohols. such as diethylaminoethanol, will accumulate in lung tissue when administered parenterally, thus producing a prolonged therapeutic effect, which is of great value in the clinical treatment of infections of the lungs and bronchi. In general, the salts of these esters are easily or relatively easily soluble in water and therefore are almost instantaneously dissolved in body fluids when administered parenterally.
However, soluble penicillin derivatives are broken down relatively quickly in the body, and it is therefore advantageous to provide penicillin compounds which are hardly soluble, so that a prolonged antibiotic effect can be obtained. It is known that the hydrides of the above esters are poorly soluble in water and that, therefore, a delayed transmission of these salts to the lungs is obtained. However, iodine is a disadvantage because many people are allergic to iodine; therefore, administration of these iodhydrates may result in adverse effects, which limits the use of these salts.
An aim of the present invention is to provide new salts of these penicillin esters with amino alcohols which, like the iodides, are poorly soluble in water, but which, unlike iodides, do not have toxic properties. harmful for clinical use.
<Desc / Clms Page number 2>
The salts produced by the process according to the invention are of the following general formula:
EMI2.1
in which Pen COO denotes penicillin with the hydrogen atom removed from the carboxylic group, R denotes an alkylene group containing from 2 to 8 carbon atoms in straight or branched chain, R1 and R2 denote alkyl groups having no more than 12 carbon atoms each, or groups which together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring, and R3 denotes a hydrogen atom or an amino group.
The process according to the invention essentially consists in that an aqueous solution of a water soluble salt of the penicillin ester is mixed with an aqueous solution of a water soluble salt of the penicillin ester. p-aminobenzenesulfonic acid or p-phenylhydrazinosulfonic acid, or the ester and one of these acids, both dissolved in an organic solvent in which the desired salt is poorly soluble, are reacted with one another the other by mixing the two solutions, after which, in both cases, the precipitate formed is separated from the solvent.
It has been found that when the alkylene contains from 2 to 4 carbon atoms in a straight chain, the total number of carbon atoms in the alkylene group not exceeding 6, compounds of comparatively greater therapeutic value are obtained. to other compounds produced according to the invention.
Compounds produced according to the invention which are of particular interest with regard to antibiotic properties and the ability to provide high accumulation in the lungs are those in which the alkylene group is unsubstituted ethylene, although compounds in which the alkylene group is unsubstituted propylene, or ethylene or propylene substituted with methyl or ethyl groups, are almost as good as those in which the alkylene is ethylene, and are also compounds preferred of the invention.
Although the preferred esters are the benzyl-penicillin (penicillin G) esters and these esters are more particularly involved here, the penicillin residue in the compound may, if desired, be that of any other penicillin, for example penicillin 0, K, F, dihydro-F and K, as well as mixtures of various penicillins, for example a mixture obtained by submerged culture.
In many cases, it is advantageous to combine the preparation of the desired salt with the production of the ester, especially if the ester or its soluble salt is difficult to isolate. In particular, the preparation of the desired salt is combined with the production of the corresponding ester if the alcoholic part of this ester is of relatively high molecular weight or of complicated structure. For example, less complicated and lower molecular weight esters can be prepared by reacting a penicillin salt and a free alkyl amine halide corresponding to the desired ester.
In this case, soluble salts are usually readily obtained, which can be reacted with a soluble sulfanilate to form a salt according to the invention. In other cases, penicillin anhydride, or a mixture of penicillin anhydrides, with, for example, acetic acid or
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
nonoethylcarbonic acid, are reacted with the annoalcohol corresponding to the desired ester, and the sulfanilate is prepared., without isolating the ester. Details of the various methods used in a suitable and appropriate manner to prepare the salts of the invention will appear from the following examples.
Biological tests were carried out with some of the sulfanilates according to the invention, a comparison being made with the procaine salt of benzylpenicillin. The results appear from the following table and show the content of penicillin in the blood and lungs, one hour after sub-injection. skin of the compounds in question.
250,000 international units were easily suspended in 1 cc of water, and the suspension was used as an injection in rats weighing 200 g. One hour after the injection, the animals were sacrificed, and the concentration of penicillin in the lungs and in blood was determined by the agar-agaro capsule method. The figures in the table give the concentrations in international units per cc of blood and per gram of lung.
BOARD.
EMI3.2
<tb>
<tb>
Compound <SEP> Concentration <SEP> Concentration
<tb> in <SEP> the <SEP> blood, <SEP> in <SEP> the <SEP> pouu.i. <SEP> by <SEP> cc <SEP> Donations, <SEP> u.i.
<tb>
EMI3.3
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 2m iro Benzylpenicillin Diethylaminoethyl ester-sulfanilate 9.1 20 Benzylpenicillin dibutylaninoethyl ester-sulfanilate 2.0 4.8 Methyldodecyla Benzylpenicillin dinoethyl ester-sulfanilate 1.4 2.5 Benzylpenicillin-sulfanilate-ester 0.1 3.8 Benzylpenicillin-ethyl ester-sulfanilate 0.1 3.8 Benzylpenicillin-ethyl ester-sulfanilate 0.1 benzy3.pQn.cil..ne ester-sulfanilate 0.9 1.2
EMI3.4
<tb>
<tb> Benzylpenicillin <SEP> procaine <SEP> <SEP> salt <SEP> <SEP> 3.4 <SEP> 2.5
<tb>
Example
EMI3.5
Sus .s, t of de 1 estar of bf'lnzYIDénici11ineo 2.2 gr of dimetaylauinoethyl ester of benzylpenicillin hydrochloride are dissolved in 25 cc of water, and 5 cc of a 1-molar solution of p8Jlinobenzene sulfonate is added. sodium.
The sulfanilate of dimethylaninoethyl ester of benzylpenicillin precipitates and is removed by filtration the yield being 2.3 g and the melting point of 17l -172 Co The sulfanilates of the benzylpenicillin esters of N-aethylN-ethylaaoethanol (melting point: .1 ,, 16 G), diethylaa% oethanol (melting point: 16 ml5 $ C), diothyland-nopropanol, l-diethylaDino-2,2-dimethylpropanol, diethylaJlin0 = 4-lIethylbutanol, pyrrolidinoethanol (point melting point-. -nul631-16410), piperidioethanol (melting point 176: 3.79 C), 4-methyipiperazinaethanoi (melting point - 1 $ l $ C),
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
and marpholinoethanal (melting point: 173 -175 C) can be prepared in an analogous manner.
Example2
EMI4.2
Sulfan ... Iate of djan = pò = laâa -é 1 ester of benzvlpenicillino A suspension of 14.8 gr of potassium penicillin and 6.6 gr of di-n-propylaDinoethyl chloride in 80 cc of acetone is boiled with reflux for 3 hours. After cooling, precipitated potassium chloride is removed by filtration. 7.6 gr of sulfanilic acid and 40 cc of methanol are added to the filtrate, after which the sulfanilate is precipitated by adding 125 cc of ethero The yield is 12.9 gr and the melting point is 78 -80 C .
Di-n-butyl-aminoethyl ester of penicillin sulfanilate
EMI4.3
(melting point: 104 -106 c) can be prepared in an analogous manner.
Example Sulfanilate of dihexwlam3noethI ester of benz: vl "Denicillino 7.4 g of potassium benzylpenillin are suspended in 40 cc of acetone, and a solution of 5 g of dihexylaainoethyl chloride in 20 cc of benzene is added, after which the mixture is boiled under reflux for 16 hours. After cooling, precipitated potassium chloride is removed by filtration, and 3.8 g of sulfanilic acid and 80 cc of methanol are added to the filtrate. A clear solution is formed, from which the sulfanilate is precipitated by adding 150 cc of ether. The salt is removed by filtration and washed with 1-acetone. The yield is 10.0 g, and the melting point is 140 C.
The sulfanilates of dioctylaminoethyl ester of benzylpenicilline (melting point: 154 -156 C), of methyldodecylaminoethyl ester of ben-
EMI4.4
zy1penicillin (melting point: 13%, 1 C) and didodecylaminoethyl ester of benzy1penicillin (melting point: 238-250 C) can be prepared in an analogous manner. Example 4
EMI4.5
Sulfanilate of 8-diithylMMILno22lyl ester of benz: v1Denicillin .. 7.4 g of potassium benzylpenicillinate are suspended in 100 cc of methylene chloride. 2.2 g of ethyl chloroformate and two drops of pyridine are added to the cooled and stirred suspension.
EMI4.6
After 30 minutes, 4.0 g of 8-diethyl-aninoactanol-1 are added to the mixture.
After a further period of 15 minutes, the reaction mixture was extracted once with 100 cc of saturated sodium bicarbonate solution, and then the methylene chloride solution was dried over MgSO4.
To the dry suspension, 100 cc of methanol and 3.5 g of anhydrous sulfanilic acid are added, and the mixture is shaken vigorously. A quantity of undissolved sulfanilic acid is removed by filtration and, on addition of ether to the filtrate, the 8-diethyl sulfanilate.
EMI4.7
ainooctyl ester of benzylpenisillin precipitates. After recrystallization from methanol-isopropanol, it has a melting point of 198 -201 C. Example 5
EMI4.8
Ph 'n h d z.n ul cna de fJ -diath: vlaminoeth: v1 penicillin ester.
A solution of 4.6 g of sodium phenylhydrazinc-p-sulonate ester in 75 ml of water is added slowly, during stirring, to a cold solution of 9.4 g of ss -diethyla- penicillinate hydrochloride.
<Desc / Clms Page number 5>
minoethyl in 25 ml of water, and the mixture is refrigerated overnight.
An oil which crystallizes on standing thus separates from the mixture. The crystalline solid is removed by filtration, and repeatedly recrystallized from a mixture of methanol and water o The product consists of white crystalline needles having a melting point of 202 -202.5 Co Example 6
Benzylpenicillin dimethylaminoethyl ester phenylhydrazino-p-sulfonate.
To a solution of 2.21 gr (1/200 mol) of dimethylaminoethyl ester of benzylpenicillin hydrochloride in 5 cc of water is added 10 cc of a 0.5-molar solution of sodium phenylhydrazino-p-sulfonate in some water.
The crystalline precipitate is removed by filtration and recrystallized starting from methanol-isopropanol. The yield is 1.0 gr with a melting point of 214-215 C.
In an analogous manner, the phenylhydrazino-p-sulfonate of morpholinoethyl ester of benzylpenicillin is obtained with a melting point of 200 C.
CLAIMS.
1. A process for the production of penicillin ester salts, salts having the following general formula:
EMI5.1