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formée par SIMES, Società Italiana Medicinal e Sintetici, S. p. A. pour : "Esters d'épinine, leurs sels, leur préparation et compo- sitions pharmaceutiques en contenant" Priorité d'une demande de brevet en Italie déposée le 22 juillet 1982, sous le nO 22515 A/82.
Inventeurs : Cesare CASAGRANDE Vittorio VECCHIETTI
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"Esters d'épinine, leurs sels, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant"
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L'invention est relative à de nouveaux esters d'épinine et à leurs sels acceptables en pharmacie.
Les composés de l'invention présentent une activité intéressante dans la thérapeutique des maladies cardiovasculaires, lorsqu'on les administre par voie orale.
L'invention se rapporte en outre à la préparation des nouveaux composés, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques en contenant.
Les nouveaux esters de l'invention répondent plus particulièrement à la formule suivante :
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dans laquelle R est un radical cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, OR-ou NR.. R-, où à leur tour, R3 représente un radical alkyle, et R, et R sont identiques ou différents et représentent H ou un radical alkyle, ou bien, avec l'atome N auquel ils sont reliés, ils forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal,
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pourvu toutefois que R ne soit pas un noyau de pyridine.
On peut préparer les composés de l'invention en faisant réagir de l'épinine, éventuellement protégée en N par un groupe protecteur approprié, avec un acide de formule RCOOH, dans laquelle R a la signification donnée précédemment, en présence d'un agent condensant, ou avec un dérivé réactif d'un acide, tel qu'un halogénure, un anhydride ou un ester activé.
On peut éviter l'acylation simultanée indésirable du groupe amino, qui existe dans le fragment d'épinine, en réalisant la réaction dans un milieu fortement acide afin que ce groupe amino soit totalement protoné.
Des acides appropriés sont les acides minéraux, comme les acides halogénhydriques, et les acides organiques, comme l'acide trifluoracétique ou l'acide méthanesulfonique, ou un excès du même acide que celui utilisé pour estérifier l'épinine.
L'acylation indésirable du groupe amino peut aussi être évitée par un groupe protecteur approprié, tel que par exemple le groupe carbobenzyloxy, que l'on peut aisément séparer lorsque l'estérification des groupes hydroxy de phénol est terminée.
Lorsque l'estérification est réalisée avec l'acide RCOOH en présence d'un agent condensant, tel que, par exemple, du dicyclohexylcarbodiimide, la réaction est menée à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange de réaction.
Lorsqu'on utilise un excès approprié de l'acide RCOOH, il agit également comme diluant et
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comme agent protonant du groupe amino.
Comme agent estérifiant, on peut utiliser aussi un halogénure de l'acide RCOOH, de préférence un chlorure ou un bromure, en traitant à une température comprise entre-15 C et la température d'ébullition du mélange de réaction. La réaction peut être favorisée par l'addition de composés basiques appropriés qui lientl'acide halogénhydrique formé, par exemple des carbonates et des bicarbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux ou des bases organiques, comme la pyridine, la diméthylamine, la triéthylamine et la diméthylaminopyridine ; évi- demment, la base n'est pas ajoutée lorsque la protonation du groupe amino de l'épinine se fait dans un milieu acide mais uniquement lorsque le groupe amino d'épinine est protégé par un groupe protecteur approprié ;
on peut utiliser les bases organiques volatiles, comme la pyridine, en excès, et elles agissent alors aussi comme solvants.
D'autres agents d'estérification que l'on peut utiliser suivant l'invention sont les anhydrides simples et mixtes ou les esters activés de l'acide RCOOH.
Dans ce cas, l'estérification est de préférence réalisée à une température comprise entre - 15 C et la température de reflux du mélange de réaction. L'estérification avec les agents mentionnés ci-dessus (esters, anhydrides, et halogénures d'acide) peut être réalisée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure, plus particulièrement un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure
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de méthylène, un éther acyclique ou cyclique, tel que l'éther éthylique, du tétrahydrofuranne et du dioxane, un ester, tel que l'acétate d'éthyle, ou un amide, tel que le diméthylformamide.
Un autre but de l'invention est de prévoir les sels des composés de formule I avec des acides organiques ou inorganiques, acceptables en pharmacie, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide citrique ou l'acide tartrique.
Les essais in vivo et in vitro sur animaux ont montré que les nouveaux composés de la formule I et leurs sels présentent une activité diurétique, avec une activité vasodilatatrice sélective sur les appareils circulatoires vitaux, tels que les artères rénales, mésentériques et coronaires, et une activité inotrope positive. Ils sont par conséquent intéressants dans les thérapeutiques de la décompensation cardiaque, de l'insuffisance rénale, de l'hypertension, des syndromes pathologiques caractérisés par une rétension d'eau et de sel, et des syndromes pathologiques caractérisés par la perfusion insuffisante des organes vitaux.
Les composés de l'invention sont actifs également lorsqu'on les administre par voie orale.
Un autre but de l'invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins l'un des composés répondant à la formule I et/ou au moins un sel acceptable en pharmacie, avec des véhicules solides ou liquides, organiques ou inorganiques, acceptables en pharmacie.
Les compositions pharmaceutiques peuvent
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être sous une forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de capsules, de poudres, de granules, de suppositoires, de crayons médicamenteux, ou sous une forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions, d'émulsions, ou encore sous une forme semi-solide, par exemple sous forme de crèmes et d'onguents.
On peut préparer aussi ces compositions de manière que la libération du principe actif soit prolongée après l'administration. Ces compositions peuvent contenir les véhicules habituels et peuvent englober des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels régulateurs de la pression osmotique, des tampons, des matières colorantes ou des agents aromatisants. On peut préparer ces compositions suivant les procédés connus et bien entendu elles peuvent contenir d'autres agents thérapeutiques.
Les Exemples suivants illustrent plus complètement encore la présente invention sans pour au-
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tant la limiter d'une manière quelconque.
Exemple 1 On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 4 heures, une solution de 11,1 g (76 mmoles) de chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique et de 4,4 g (21, 6 mmoles) de chlorhydrate d'épinine dans 30 ml d'acide trifluoracétique.
Après évaporation, on traite le reste avec du chlorure de méthylène, on lave avec du NaHC03 lM, on sèche sur du NaSO., on filtre et on évapore. Le
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reste dissous dans de l'acétate d'éthyle est traité avec un excès d'une solution de HCl dans de l'éther éthylique.
Le mélange est évaporé jusqu'à siccité et le reste est crystallisé dans de l'acétate d'éthyle/ éthanol. On obtient de la sorte le chlorhydrate de 3, 4-0-dicyclohexanecarboxyl-épinine d'un point de fusion de 138-140 C, avec un rendement de 79 %.
Exemple 2
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente du chlorure d'acide cyclopentanecarboxylique, on obtient
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le chlorhydrate de 3, 4-0-dicyclopentanecarboxyl- épinine d'un point de fusion de 147-149 C (à partir d'acétate d'éthyle).
Exemple 3
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure d'acide cyclobutanecarboxylique, on obtient
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le chlorhydrate de 3, 4-0-dicyclobutanecarboxyl-épinine, d'un point de fusion de 160-162 C (à partir d'acétate d'éthyle/athanol).
Exemple 4
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente du chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique, on obtient
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le chlorhydrate de 3, 4-0-dicyclopropanecarboxylépinine d'un point de fusion de 165-167 C (à partir d'acétate
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d'éthyle/éthanol).
Exemple 5
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en maintenant la température à 800C pendant 15 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de benzoyle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-dibenzoyl-épinine d'un point de fusion de 156-158 C (à partir d'acétate d'éthyle/éthanol).
Exemple 6
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en maintenant la température à 70 C pendant une heure et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de p-méthoxybenzoyle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-di-p-méthoxybenzoyl-épinine d'un point de fusion de 154-156 C (à partir d'acétate d'éthyle/ éthanol).
Exemple 7
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en maintenant la température à 800C pendant 2 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure d'acide p-toluènecarboxylique, on obtient le chlorhydrate de 3,4-0-di-p-tolyl-épinine d'un point de fusion de 178-180 C (à partir d'acétate d'éthyle/éthanol).
Exemple 8
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure
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de phénylacétyle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-di- (phénylacétyl)-épinine d'un point de fusion de 187-1890C (à partir d'acétate d'éthyle).
Exemple 9
En suivant le prccédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de cinnamoyle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-0- di-cinnamoyl-épinine d'un point de fusion de 125-127 C (à partir d'acétate d'éthyle).
Exemple 10
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en réduisant la durée de réaction à 3 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 3-phénylpropionyle, on obtient le chlorhydrate
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de 3, 4-0-di- d'un point de fusion de 110-1120C (à partir d'acétate d'éthyle).
Exemple 11
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 4-phénylbutyryle, on obtient le chlorhydrate
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de 3, 4-0-di- d'un point de fusion de 113-115 C (à partir d'acétate d'éthyle).
Exemple 12
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 2-phénylisobutyryle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-di- (2-phénylisobutyryl)-épinine d'un point
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de fusion de 94-960C (à partir d'acétate d'éthyle).
Exemple 13
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 2-benzylisobutyryle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-O-di-(2-benzylisobutyryl)-épinine d'un point de fusion de 194-196 C (à partir d'acétate d'éthyle).
Exemple 14
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en augmentant la durée de réaction à 5 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente du chlorure d'acide alpha-thiophènecarboxylique, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-O-di-(alpha-thiophènecarboxyl)- épinine d'un point de fusion de 142-1440C (à partir d'acétate d'éthyle/éthanol).
Exemple 15
On maintient à 80 C pendant 12 heures, une solution de 12 g (39,8 mmoles) de N-carbobenzoxy- épinine et de 16 g (148 mmoles) de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 200 ml de pyridine. On évapore le mélange jusqu'à siccité et on traite le reste avec du CH2Cl2, on lave à l'eau, puis avec du HCl 1N et ensuite avec du BAHCO IN, puis à nouveau à l'eau jusqu'à neutralisation. Le mélange est séché sur du Na SO., filtré et évaporé.
La purification est réalisée par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant, CHCl) ; la 3, 4-0-di- (diméthylcarba- moyl)-N-carbobenzoxy-épinine se sépare (rendement de 37 %) sous une forme huileuse chromatographiquement
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pure (chromatographie en couches minces sur gel de silice, solvant de CH d'éthyle 45/5, détection avec 12'spectre de masse : M à 433 m/e).
Exemple 16 En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 15 mais en remplaçant le chlorure de diméthylcarbamoyle par une quantité équivalente de chlorure de diéthylcarbamoyl, on obtient la 3, 4-0-di (diéthylcarbamoyl)N-carbobenzoxy-épinine sous une forme huileuse chromatographiquement pure (chromatographie en couches minces sur gel de silice ; solvant : CH-Cl-/acétate d'éthyle 95/5 ; détection avec 12 ; spectre de masse M+ à 499 Exemple 17 On hydrogène 3, 5 g (7, 8 mmoles) de la 3, 4O-di-(diméthylcarbamoyl)-N-carbobenzoxy-épinine obtenue comme décrit dans l'Exemple 15, à la pression atmosphérique et à la température ambiante en une heure en présence de 1 g de palladium à 10 % sur charbon dans 100 ml d'acide acétique. Après filtration et évaporation, le reste est isolé et purifié comme décrit dans l'Exemple 1.
On obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-di- (diméthylcarbamoyl)-épinine d'un point de fusion de 135-137 C (à partir d'acétate d'éthyle). Rendement 55 %.
Exemple 18 En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 17 mais en remplaçant la 3, 4-0-di- N-carbobenzoxy-épinine par une quantité équivalente de 3, 4-0-di-
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obtenue comme décrit dans l'Exemple 16, on obtient la 3, 4-O-di-(diéthylcarbamoyl)-épinine sous forme huileuse chromatographiquement pure (chromatographie en couches minces sur gel de silice ; solvant : H20/ acide acétique/butanol/acétone/toluène : 1/1/1/1/1 ; détection avec 12 ; spectre de masse : M à 365 m/e).
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formed by SIMES, Società Italiana Medicinal e Sintetici, S. p. A. for: "Epinine esters, their salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them" Priority of a patent application in Italy filed on July 22, 1982, under the number 22515 A / 82.
Inventors: Cesare CASAGRANDE Vittorio VECCHIETTI
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"Epinine esters, their salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them"
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The invention relates to new epinine esters and their pharmaceutically acceptable salts.
The compounds of the invention exhibit an interesting activity in the therapy of cardiovascular diseases, when administered orally.
The invention also relates to the preparation of the new compounds, as well as to the pharmaceutical compositions containing them.
The new esters of the invention more particularly correspond to the following formula:
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in which R is a cycloalkyl radical, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heterocyclic, OR- or NR .. R-, where, in turn, R3 represents an alkyl radical, and R, and R are identical or different and represent H or an alkyl radical, or else, with the N atom to which they are linked, they form a pentagonal or hexagonal heterocyclic ring,
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provided, however, that R is not a pyridine nucleus.
The compounds of the invention can be prepared by reacting epinin, optionally protected at N by an appropriate protective group, with an acid of formula RCOOH, in which R has the meaning given above, in the presence of a condensing agent , or with a reactive derivative of an acid, such as a halide, an anhydride or an activated ester.
The undesirable simultaneous acylation of the amino group, which exists in the epinine moiety, can be avoided by carrying out the reaction in a strongly acidic medium so that this amino group is fully protonated.
Suitable acids are mineral acids, such as hydrohalic acids, and organic acids, such as trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid, or an excess of the same acid as that used to esterify epinin.
Unwanted acylation of the amino group can also be avoided by an appropriate protecting group, such as, for example, the carbobenzyloxy group, which can be readily separated when the esterification of the phenol hydroxy groups is complete.
When the esterification is carried out with RCOOH acid in the presence of a condensing agent, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide, the reaction is carried out at a temperature between 0 C and the reflux temperature of the reaction mixture.
When an appropriate excess of RCOOH acid is used, it also acts as a diluent and
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as a protonant of the amino group.
As the esterifying agent, an halide of RCOOH acid, preferably a chloride or a bromide, can also be used, treating at a temperature of between −15 ° C. and the boiling point of the reaction mixture. The reaction can be promoted by the addition of suitable basic compounds which bind the hydrohalic acid formed, for example carbonates and bicarbonates of alkali metals and alkaline earth metals or organic bases, such as pyridine, dimethylamine, triethylamine and dimethylaminopyridine; obviously, the base is not added when the protonation of the amino group of epinine takes place in an acid medium but only when the amino group of epinine is protected by an appropriate protective group;
volatile organic bases, such as pyridine, can be used in excess, and they also act as solvents.
Other esterifying agents which can be used according to the invention are simple and mixed anhydrides or activated esters of RCOOH acid.
In this case, the esterification is preferably carried out at a temperature between −15 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture. The esterification with the agents mentioned above (esters, anhydrides, and acid halides) can be carried out in an inert organic solvent, such as a hydrocarbon, more particularly a halogenated hydrocarbon, such as chloride.
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methylene, an acyclic or cyclic ether, such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, an ester, such as ethyl acetate, or an amide, such as dimethylformamide.
Another object of the invention is to provide the salts of the compounds of formula I with organic or inorganic acids, acceptable in pharmacy, such as methanesulfonic acid, citric acid or tartaric acid.
In vivo and in vitro tests on animals have shown that the new compounds of formula I and their salts exhibit diuretic activity, with selective vasodilatory activity on vital circulatory systems, such as the renal, mesenteric and coronary arteries, and a positive inotropic activity. They are therefore of interest in the therapy of cardiac decompensation, renal failure, hypertension, pathological syndromes characterized by water and salt retention, and pathological syndromes characterized by insufficient perfusion of vital organs. .
The compounds of the invention are also active when administered orally.
Another object of the invention is to provide pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one of the compounds corresponding to formula I and / or at least one pharmaceutically acceptable salt, with solid or liquid, organic vehicles or inorganic, acceptable in pharmacies.
The pharmaceutical compositions can
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be in a solid form, for example in the form of tablets, dragees, capsules, powders, granules, suppositories, pencils, or in a liquid form, for example in the form of solutions, suspensions, emulsions, or in a semi-solid form, for example in the form of creams and ointments.
These compositions can also be prepared so that the release of the active ingredient is prolonged after administration. These compositions can contain the usual vehicles and can include auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts regulating the osmotic pressure, buffers, coloring matters or flavoring agents. These compositions can be prepared according to known methods and of course they can contain other therapeutic agents.
The following Examples further illustrate the present invention even more without
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both limit it in some way.
Example 1 A solution of 11.1 g (76 mmol) of cyclohexanecarboxylic acid chloride and 4.4 g (21.6 mmol) of epinine hydrochloride in 30 is maintained under stirring at room temperature for 4 hours. ml of trifluoroacetic acid.
After evaporation, the remainder is treated with methylene chloride, washed with 1M NaHCO 3, dried over NaSO 4, filtered and evaporated. The
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remains dissolved in ethyl acetate is treated with an excess of a solution of HCl in ethyl ether.
The mixture is evaporated to dryness and the rest is crystallized from ethyl acetate / ethanol. 3,4-0-dicyclohexanecarboxyl-epinine hydrochloride is thus obtained with a melting point of 138-140 C, with a yield of 79%.
Example 2
By following the process described in Example 1, but by replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride by an equivalent amount of the cyclopentanecarboxylic acid chloride, one obtains
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3,4-0-dicyclopentanecarboxylepinine hydrochloride with a melting point of 147-149 C (from ethyl acetate).
Example 3
By following the process described in Example 1, but replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride by an equivalent amount of cyclobutanecarboxylic acid chloride, one obtains
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3,4-0-dicyclobutanecarboxyl-epinine hydrochloride, with a melting point of 160-162 C (from ethyl acetate / athanol).
Example 4
By following the process described in Example 1, but by replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride by an equivalent amount of the cyclopropanecarboxylic acid chloride, one obtains
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3,4-0-dicyclopropanecarboxylepinine hydrochloride with a melting point of 165-167 C (from acetate
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ethyl / ethanol).
Example 5
Following the process described in Example 1, but maintaining the temperature at 800C for 15 hours and replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride with an equivalent amount of benzoyl chloride, the hydrochloride of 3,4-0- is obtained. dibenzoyl-epinine with a melting point of 156-158 C (from ethyl acetate / ethanol).
Example 6
Following the process described in Example 1 but maintaining the temperature at 70 ° C. for one hour and replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride with an equivalent amount of p-methoxybenzoyl chloride, the hydrochloride of 3, 4 is obtained. 0-di-p-methoxybenzoyl-epinine with a melting point of 154-156 C (from ethyl acetate / ethanol).
Example 7
Following the process described in Example 1 but maintaining the temperature at 800C for 2 hours and replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride with an equivalent amount of p-toluenecarboxylic acid chloride, 3,4 hydrochloride is obtained -0-di-p-tolyl-epinine with a melting point of 178-180 C (from ethyl acetate / ethanol).
Example 8
Following the process described in Example 1 but replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride by an equivalent amount of chloride
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of phenylacetyl, 3,4-0-di- (phenylacetyl) epinine hydrochloride is obtained with a melting point of 187-1890C (from ethyl acetate).
Example 9
Following the procedure described in Example 1, but replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride with an equivalent amount of cinnamoyl chloride, 3,4-di-cinnamoyl-epinine hydrochloride is obtained with a melting point. 125-127 C (from ethyl acetate).
Example 10
By following the process described in Example 1 but by reducing the reaction time to 3 hours and by replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride with an equivalent amount of 3-phenylpropionyl chloride, the hydrochloride is obtained
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3, 4-0-di- with a melting point of 110-1120C (from ethyl acetate).
Example 11
By following the process described in Example 1 but replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride by an equivalent amount of 4-phenylbutyryl chloride, the hydrochloride is obtained
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3, 4-0-di- with a melting point of 113-115 C (from ethyl acetate).
Example 12
Following the process described in Example 1, but replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride with an equivalent amount of 2-phenylisobutyryl chloride, 3,4-0-di- (2-phenylisobutyryl) -epinine hydrochloride is obtained. of a point
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94-960C (from ethyl acetate).
Example 13
Following the process described in Example 1, but replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride with an equivalent amount of 2-benzylisobutyryl chloride, 3,4-O-di- (2-benzylisobutyryl) -epinine hydrochloride is obtained. from a melting point of 194-196 C (from ethyl acetate).
Example 14
Following the process described in Example 1 but increasing the reaction time to 5 hours and replacing the cyclohexanecarboxylic acid chloride with an equivalent amount of the alpha-thiophenecarboxylic acid chloride, the hydrochloride of 3,4 is obtained. -O-di- (alpha-thiophenecarboxyl) - epinine with a melting point of 142-1440C (from ethyl acetate / ethanol).
Example 15
A solution of 12 g (39.8 mmol) of N-carbobenzoxyepinine and 16 g (148 mmol) of dimethylcarbamoyl chloride in 200 ml of pyridine is kept at 80 ° C. for 12 hours. The mixture is evaporated to dryness and the rest is treated with CH2Cl2, washed with water, then with 1N HCl and then with BAHCO IN, then again with water until neutralization. The mixture is dried over Na SO 4, filtered and evaporated.
The purification is carried out by chromatography on a column of silica gel (eluent, CHCl); 3,4-0-di- (dimethylcarba- moyl) -N-carbobenzoxy-epinine separates (37% yield) in an oily form chromatographically
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pure (thin layer chromatography on silica gel, ethyl CH solvent 45/5, detection with 12 'mass spectrum: M at 433 m / e).
EXAMPLE 16 Following the process described in Example 15, but replacing the dimethylcarbamoyl chloride with an equivalent amount of diethylcarbamoyl chloride, 3,4-0-di (diethylcarbamoyl) N-carbobenzoxy-epinine is obtained in an oily form. chromatographically pure (thin layer chromatography on silica gel; solvent: CH-Cl- / ethyl acetate 95/5; detection with 12; mass spectrum M + at 499 Example 17 Hydrogen 3.5 g (7.8 mmol ) of 3,4O-di- (dimethylcarbamoyl) -N-carbobenzoxyepinine obtained as described in Example 15, at atmospheric pressure and at room temperature in one hour in the presence of 1 g of 10% palladium on carbon in 100 ml of acetic acid After filtration and evaporation, the rest is isolated and purified as described in Example 1.
3,4-0-di- (dimethylcarbamoyl) -epinine hydrochloride is obtained with a melting point of 135-137 ° C. (from ethyl acetate). Yield 55%.
Example 18 Following the process described in Example 17 but replacing 3,4-0-di-N-carbobenzoxy-epinine with an equivalent amount of 3,4-0-di-
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obtained as described in Example 16, 3,4-O-di- (diethylcarbamoyl) -epinine is obtained in oily chromatographically pure form (thin layer chromatography on silica gel; solvent: H2O / acetic acid / butanol / acetone / toluene: 1/1/1/1/1; detection with 12; mass spectrum: M at 365 m / e).