BE550319A

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Publication number: BE550319A
Authority: BE
Priority date: 1953-11-13
Also published as: DE963876C; FR1174704A

Description

       

   <EMI ID=1.1>   <EMI ID=2.1> 

  
milieu fixant les acides, des composés du phosphore pentavalent contenant de l'halogène, répondant à la formule générale:

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
alcoyle,, aryle, aralcoyle et cycloalcoyle- ou des radicaux hétérocycliques comprenant plus de trois éléments nucléaires, qui peuvent être identiques ou différents et qui peuvent être

  
 <EMI ID=5.1> 

  
intermédiaire d'oxygène, d'azote ou de soufre, et dans laquelle le symbole X remplace de l'oxygène ou du soufre et

  
 <EMI ID=6.1> 

  
phore formés, de formule:

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
alcoyle inférieur.

  
Comme composés monohalogénés entrent en ligne de compte dans

  
 <EMI ID=9.1>  tels que le diéthyl-chlorophosphate ou le dibutyl-chlorophosphate, ou bien des esters mixtes et des esters de phénols.

  
Entrent également en considération des amides des acides

  
 <EMI ID=10.1> 

  
diamide de l'acide chlorophosphorique et'la N,N'-bis-penta= méthylène-diamide de l'acide chlorophosphorique ou des ; dérivés phosphoriques correspondants d'autres amines et de composés cycliques , tels que ceux de la pyrrolidine, de la morphbline ou de l'hexyméthylène-imine. De plus, on peut :aussi partir. d'ester-amides d'acides halogénophosphoriques, par exemple de l'ester éthylique de l'acide diéthylamidochlorophosphorique ou d'amides mixtes. De manière analogue on peut aussi utiliser les esters et amides d'acides halogénophosphoniques, Gomme par exemple le chlorure d'acide éthoxy-phénylphosphonique ou le chlorure d'acide diéthyl-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
"acides phénylphosphoniques substitués, d'acides phospho, niques aliphatiques ou cycloaliphatiques. Finalement, on peut aussi employer pour la réaction les halogénures correspondants de l'acide thiophosphorique et de l'acide thiophosphonique,.comme par exemple le chlorure de l'acide diéthylthiophosphorique et d'autres halogénures d'esters, la N,N,-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
homologues et les dérivés halogéno-thiophosphoriques correspondants de bases" cycliques, tels que ceux de la pyrrolidine,  <EMI ID=13.1> 

  
line, ou des diamides, diesters ou amido-esters d'acides halogéno-thiophosphoriques, ainsi que par exemple les chlo-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
esters et amides correspondants d'autres acides halogénothiophosphoniques, dans lesquels le phosphore est lié à des restes aromatiques, aliphatiques ou cycloaliphatiques. Comme composés halogénés s'emploient, conformément à l'invention, de préférence les chlorures et les bromures des dérivés phosphoriques correspondants.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
pour 1 mol du composé de phosphore contenant de l'halogène.

  
On peut exécuter la réaction des composés de phosphore mono-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
chlorure de carbone, éther ou dioxane, etc., et en l'occurence on utilisera comme agents fixant les acides, de préférence des bases tertiaires comme la triéthylamine, la diméthylaniline et la pyridine et .leurs homologues, en quan-

  
 <EMI ID=17.1>  ammoniaque et des amines primaires ou secondaires. Les bases peuvent en même temps aussi servir de solvants. Quelques-uns des composés halogéno-phosphoriques peuvent aussi être mis en réaction dans un milieu alcoolique ou aqueux, et. dans ce cas entrent en ligne de compte comme agents fixant les acides, en plus de ceux indiqués ci-dessus, aussi des hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins. On peut exécuter la réaction dans la même solution qui a servi à préparer le composé halogênophosphorique, sans avoir à isoler ce dernier. Dans ce

  
 <EMI ID=18.1> 

  
simultanément avec cette addition, au moins encore 1 mol d'  une base.

  
lorsque la réaction a 'été exécutée en solution aqueuse le produit est séparé de la solution aqueuse réactionnelle au moyen d'un solvant organique, de préférence -par extraction. Autrement, on le sépare des autres produits r&#65533;actionnels, en particulier des hydrates halogénés ou halogénures des agents fixant les acides, par filtration ou essorage, ou bien on précipite ceux-ci, après concentration, avec un solvant approprié. Les monoéthylène-imides sont ensuite isolés par évaporation du solvant et éventuellement purifiés par distillation dans le haut vide.

  
Les dérivés des acides phosphoriques ou des acides phosphoniques se dissolvent ou se mélangent la.plupart du temps bien avec de l'eau, et des solvants contenant des groupes hydroxyles, ainsi qu'avec les solvants organiques usuels"

  
 <EMI ID=19.1> 

  
hydrocarbures, des éthers et, par exemple ,. la diméthylformamide, mais non pas avec de l'eau et souvent pas non plus avec des alcools.

  
Dans les expériences sur l'animal on a constaté que quelquesuns des,composés conformes à l'invention possèdent la propriété d'inhiber la croissance pathogène des cellules.

Exemple 1 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
mélange encore durant une demi-heure à 25[deg.]C et on sépare par succion le chlorhydrate de triéthylamine. On fait évaporer le filtrat dans le vide et on essore de nouveau par succion. Par distillation dans le haut vide on obtient un liquide

  
 <EMI ID=21.1> 

  
ment 144 g). 

  
_Exemple 2: 

  
Par réaction de 40 g d'éthylène-imine, 100 g de triéthylamine

  
 <EMI ID=22.1> 

  
point d'ébullition de 88[deg.]0/0,03, le mode opératoire étant le même que celui de l'exemple 1. Ce composé possède des propriétés de solubilité; semblables à celles du produit obtenu

  
 <EMI ID=23.1> 

Exemple 30 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
29 g d'éthylène-imine, 71 g de triéthylamine et 500 cc de benzène, en'agitant. En achevant le traitement de la manière <EMI ID=25.1> 

  
fois l'addition achevée, on ajoute 100 ce de benzène, on agite le mélange encore durant une demi-heure, on sépare les deux couches, on extrait la couche aqueuse à deux. reprises par agitation avec du benzène et on sèche les extraits benzéniques réunis sur du sulfate de sodium. Après évaporation dans le vide, on obtient l'ester diéthylique de l'acide diméthylène-amido-thiophosphorique sous la forme d'un liquide

  
 <EMI ID=26.1> 

  
100 g).

  
On obtient le même produit si, au lieu dé la solution de carbonate de soude, on utilise une solution de 25 g d'

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ammoniaque aqueuse diluée. 

Exemple 5:

  
 <EMI ID=28.1> 

  
succion le chlorure de sodium formé et on fait évaporer le filtrat dans le vide. Par distillation dans le haut vide, on

  
 <EMI ID=29.1>  

  
 <EMI ID=30.1> 

  
aminé et 400 cc d'éther absolu. Après avoir agité le mélange pendant plusieurs heures, on achevé le traitement comme décrit à l'exemple 1 et on obtient la triamide de l'acide

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
l'exemple 1, on obtient la triamide de l'acide N-diméthylène-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
de 110[deg.]C sous 0,01 mm Hg. (Rendement: 105 g).

Exemple 8 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
tion de 115,5 g de chlorure d'acide diéthylamido-phénylthiophosphonique. dans 200 ce de benzène. Après avoir achevé  <EMI ID=35.1> 

  
le point d'ébullition de 122 - 126o0 sous 0,03 mm Hg.
(Rendement: 10 g).

Exemple 9 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
amine et 300 ce de benzène. Après avoir achevé le traitement comme décrit à l'exemple 1 , on obtient l'amide de l'acide

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de benzène on ajoute goutte à goutte à 20[deg.]C, en agitant,
135,5 g de chlorure d'acide diéthylamido-phénylphosphonique dans 200 ce de benzène. Après avoir achevé le traitement comme indiqué à 1.'exemple 1, on obtient la diamide de l'acide

  
 <EMI ID=38.1> 

  
ébullition de 106 - 108[deg.]C sous 0,01 mm Hg, miscible avec une quantité abondante d'eau et bien soluble dans le propylèneglycol. (Rendement: 111 g).



   <EMI ID = 1.1> <EMI ID = 2.1>

  
Acid-binding medium of halogen-containing pentavalent phosphorus compounds having the general formula:

  

 <EMI ID = 3.1>


  
 <EMI ID = 4.1>

  
alkyl, aryl, aralkyl and cycloalkyl- or heterocyclic radicals comprising more than three nuclear elements, which may be the same or different and which may be

  
 <EMI ID = 5.1>

  
intermediate of oxygen, nitrogen or sulfur, and in which the symbol X replaces oxygen or sulfur and

  
 <EMI ID = 6.1>

  
phore formed, of formula:

  

 <EMI ID = 7.1>


  
 <EMI ID = 8.1>

  
lower alkyl.

  
As monohalogen compounds are taken into account in

  
 <EMI ID = 9.1> such as diethyl-chlorophosphate or dibutyl-chlorophosphate, or mixed esters and esters of phenols.

  
Also taken into consideration are amides of acids

  
 <EMI ID = 10.1>

  
chlorophosphoric acid diamide and N, N'-bis-penta = chlorophosphoric acid methylene diamide or; corresponding phosphoric derivatives of other amines and cyclic compounds, such as those of pyrrolidine, morphbline or hexymethylene imine. In addition, we can: also leave. halogenophosphoric acid ester-amides, for example diethylamidochlorophosphoric acid ethyl ester or mixed amides. In an analogous manner, it is also possible to use esters and amides of halogenophosphonic acids, for example, ethoxy-phenylphosphonic acid chloride or diethyl-acid chloride.

  
 <EMI ID = 11.1>

  
"Substituted phenylphosphonic acids, phospho, aliphatic or cycloaliphatic acids. Finally, the corresponding halides of thiophosphoric acid and thiophosphonic acid, such as, for example, chloride of diethylthiophosphoric acid, can also be used for the reaction. and other ester halides, N, N, -

  
 <EMI ID = 12.1>

  
homologs and the corresponding halo-thiophosphoric derivatives of "cyclic bases, such as those of pyrrolidine, <EMI ID = 13.1>

  
line, or diamides, diesters or amido-esters of halo-thiophosphoric acids, as well as for example chlo-

  
 <EMI ID = 14.1>

  
corresponding esters and amides of other halothiophosphonic acids, in which the phosphorus is bound to aromatic, aliphatic or cycloaliphatic residues. As halogenated compounds are employed, in accordance with the invention, preferably chlorides and bromides of the corresponding phosphoric derivatives.

  
 <EMI ID = 15.1>

  
per 1 mol of the halogen-containing phosphorus compound.

  
The reaction of mono- phosphorus compounds can be carried out.

  
 <EMI ID = 16.1>

  
carbon chloride, ether or dioxane, etc., and in this case, as acid-binding agents, tertiary bases such as triethylamine, dimethylaniline and pyridine and their homologs, in quanti-

  
 <EMI ID = 17.1> ammonia and primary or secondary amines. The bases can also serve as solvents at the same time. Some of the halo-phosphoric compounds can also be reacted in an alcoholic or aqueous medium, and. in this case, in addition to those indicated above, also alkali metal hydroxides or carbonates are taken into account as acid-binding agents. The reaction can be carried out in the same solution which was used to prepare the halogenophosphorus compound, without having to isolate the latter. In this

  
 <EMI ID = 18.1>

  
simultaneously with this addition, at least a further 1 mol of a base.

  
when the reaction has been carried out in aqueous solution the product is separated from the aqueous reaction solution by means of an organic solvent, preferably by extraction. Otherwise, it is separated from the other reactive products, in particular the halogenated hydrates or halides of the acid-binding agents, by filtration or dewatering, or else they are precipitated, after concentration, with a suitable solvent. The monoethylene imides are then isolated by evaporation of the solvent and optionally purified by distillation in a high vacuum.

  
The derivatives of phosphoric acids or phosphonic acids dissolve or mix mostly well with water, and solvents containing hydroxyl groups, as well as with usual organic solvents "

  
 <EMI ID = 19.1>

  
hydrocarbons, ethers and, for example,. dimethylformamide, but not with water and often not with alcohols either.

  
In animal experiments it has been found that some of the compounds according to the invention possess the property of inhibiting the pathogenic growth of cells.

Example 1

  
 <EMI ID = 20.1>

  
mix again for half an hour at 25 [deg.] C and the triethylamine hydrochloride is separated by suction. The filtrate is evaporated in vacuo and again filtered off with suction. By high vacuum distillation a liquid is obtained

  
 <EMI ID = 21.1>

  
ment 144 g).

  
_Example 2:

  
By reaction of 40 g of ethylene imine, 100 g of triethylamine

  
 <EMI ID = 22.1>

  
boiling point of 88 [deg.] 0 / 0.03, the procedure being the same as that of Example 1. This compound has solubility properties; similar to those of the product obtained

  
 <EMI ID = 23.1>

Example 30

  
 <EMI ID = 24.1>

  
29 g of ethylene-imine, 71 g of triethylamine and 500 cc of benzene, with stirring. By completing processing in the manner <EMI ID = 25.1>

  
Once the addition is complete, 100 cc of benzene are added, the mixture is stirred for a further half hour, the two layers are separated, the aqueous layer is extracted in pairs. taken up by stirring with benzene and the combined benzene extracts are dried over sodium sulfate. After evaporation in a vacuum, the diethyl ester of dimethylene-amido-thiophosphoric acid is obtained in the form of a liquid.

  
 <EMI ID = 26.1>

  
100 g).

  
The same product is obtained if, instead of the sodium carbonate solution, a solution of 25 g of sodium hydroxide is used.

  
 <EMI ID = 27.1>

  
dilute aqueous ammonia.

Example 5:

  
 <EMI ID = 28.1>

  
the sodium chloride formed is sucked off and the filtrate is evaporated in vacuo. By high vacuum distillation, we

  
 <EMI ID = 29.1>

  
 <EMI ID = 30.1>

  
amine and 400 cc of absolute ether. After stirring the mixture for several hours, the treatment is completed as described in Example 1 and the acid triamide is obtained.

  
 <EMI ID = 31.1>

  
 <EMI ID = 32.1>

  
Example 1, N-dimethylene- acid triamide is obtained

  
 <EMI ID = 33.1>

  
of 110 [deg.] C at 0.01 mm Hg. (Yield: 105 g).

Example 8

  
 <EMI ID = 34.1>

  
tion of 115.5 g of diethylamido-phenylthiophosphonic acid chloride. in 200 cc of benzene. After completing <EMI ID = 35.1>

  
the boiling point of 122 - 126o0 under 0.03 mm Hg.
(Yield: 10 g).

Example 9

  
 <EMI ID = 36.1>

  
amine and 300 cc of benzene. After completing the treatment as described in Example 1, the amide of the acid is obtained.

  
 <EMI ID = 37.1>

  
of benzene is added dropwise at 20 [deg.] C, with stirring,
135.5 g of diethylamido-phenylphosphonic acid chloride in 200 cc of benzene. After completing the treatment as indicated in Example 1, the diamide of the acid is obtained.

  
 <EMI ID = 38.1>

  
boiling at 106-108 [deg.] C at 0.01 mm Hg, miscible with an abundant quantity of water and well soluble in propylene glycol. (Yield: 111 g).

Claims

150 g of phenylphosphonic acid dichlorux in solution

in 400 cc: of anhydrous carbon tetrachloride, add

mixture of 37.5 g of absolute alcohol and 81 g of triethylamine.

Then the mixture is heated to +10 [deg.] C and a

carbon chloride. After having removed the triethylamine hydrochloride with suction and after evaporating the filtrate in

dimethylene amido-phenylphospho- acid ethyl ester

Claims:

next: <EMI ID = 46.1>

in which the symbols R and R 'denote alkyl, aryl, aralkyl and cycloalkyl radicals or heterocyclic radicals comprising more than three nuclear elements, which may be the same or different and which may be linked to the phosphorus atom either directly or through oxygen, nitrogen or sulfur, and in

or bromine, and the phosphorus monoalkylene imides thus formed are isolated, of formula:

<EMI ID = 49.1> 3 [deg.] Process according to claims 1 [deg.] And 2 [deg.], Characterized in that the starting products are halides of diamidophosphoric or diamidothiophosphoric acids

at least one alkyl, aryl, aralkyl or cycloalkyl group or together with an alkylenic chain, optionally interrupted by a heteroatom, a heterocyclic ring comprising more than three members.