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AGENTS DE CONTRASTE POUR RAYONS X.
La présente invention, concerne des agents de contraste pour rayons X et leur fabrication, en particulier de nouveaux acides 3-acylamino 2.4.6- tri-iodo benzoïques dont le groupe N-acylique provient d'un acide carboxylique polybasique ainsi que des sels, esters et amides de tels acides.
En faisant réagir l'acide 2.4.6-tri-iodo 3-amino benzoïque avec des halogénures d'acides carboxyliques polybasiques, en particulier d'acides bibasiques comme l'acide carbonique ou les acides dicarboxyliques ou encore avec des halogénures de tels acides partiellement estérifiés ou partiellement amidifiés, le groupement d'amide portant ou non des substituants sur l'atome d'azote, on obtient des composés qui, lorsqu'on part d'acides bibasiques,répondent à la formule générale :
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dans laquelle :
n désigne 0, 1, 2, 3 ..... jusque 20, r " O, 2, 4, 6 ,,,,, jusqu'à. 20, 2n-r devant être supérieur ou égal à 0, si n désigne un nombre pair, et devant être supérieur ou égal à 2, si n désigne un nombre impair, x " 0 ou 1 et
R " le groupe
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un groupe hydroxylique, un groupe hydroxy-alcoylique ou un groupement d'amide sans substituant ou avec un ou deux substituants.
Lorsqu'on utilise un acide à plus de deux groupes carboxyliques, un atome d'hydrogène du groupe CnH2n-r doit être remplacé dans la formule 1 par -COR pour chaque groupe carboxylique supplémentaire.-
La demanderesse a trouvé que ces substances étaient de bons agents de contraste pour rayons X ; il est particulièrement intéressant de trouver, dans les corps de la classe qui fait l'objet de l'invention, des représen- tants des trois catégories les plus importantes d'agents de contraste;
cer- tains dérivés, de préférence ceux qui ne comportent qu'une fois le reste de l'acide tri-iodo amino benzoique sont avant tout de bons agents de con- traste pour les reins, étant donné leur mode d'élimination alors que d'au- tres, de préférence ceux qui possèdent deux fois le même reste, sont de remarquables agents éminemment non toxiques pour la cholésistographie par suite de leurs propriétés d'élimination différentes et que d'autres enfin, dans la classe faisant l'objet de l'invention, sont particulièrement recom- mandés pour la vasographie en raison de leur propension à former des émul- sions ou des suspensions stables.
En outre, les dérivés d'anilides d'acides ayant un groupement d'ester des représentants inférieurs ou moyens constituent d'importants produits intermédiaires pour la préparation des acides anilido-carboxyli- ques libres que l'on peut obtenir facilement par saponification et qui eux-mêmes sont de bons agents de contraste pour les reins.
Les composés objet de la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de leurs sels, notamment de leurs sels alcalins ou des sels qu'ils donnent avec des bases organiques non toxiques.
La demanderesse a en outre trouvé que les possibilités d'utilisa- tion de N-dérivés des acides 2.4.6-tri-iodo 3-amino benzoïques comme agents de contraste pour rayons X n'étaient pas limitées aux composés répondant à la formule citée en premier lieu car il s'est révélé qu'outre les groupes carboxyliques des chaînes latérales reliées par l'azote ou au lieu de ces groupes, les groupes carboxyliques juxtanucléaires pouvaient subir des mo- difications fonctionnelles.
Par exemple, on peut remplacer -COOH par -COR", R" pouvant avoir de préférence la signification indiquée ci-dessus pour R. Cependant conformément à l'invention le concept de cette modification fonctionnelle ne doit en aucune manière etre aussi étroitement limité mais plu- tòt il doit englober certaines modifications voisines de R que l'on peut traduire par exemple par le choix de certains restes alcoyliques pour les groupes hydroxy-alcoyliques ou les groupes d'amides comportant des substi- tuants; c'est ainsi que l'on peut choisir pour R :-O,CH2.CH2 .NH2 ou
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-O.Cl?.Cll.Nl CH3 ou encore NH.CH.CHZ.OH ou -NH.CH2.CU2.0Ac ou encore CH3
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-NH.CH2.CC)OH ou NXeGHeGOOCH3 ou des groupements analogues.
On peut préparer ces composés à partir de l'acide tri-iodo amino benzoïque, d'une manière tout à fait analogue à celle que l'on utilise pour les composés précédemment cités, selon des procédés connus, l'ordre de succession des réactions exécutées étant en principe indifférent. On effectue d'abord par exemple la transformation fonctionnelle du groupe carboxylique par exemple en groupe carboxy-alcoylique et l'on soumet le groupe d'amine libre du dérivé acide de l'acide tri-iodo amino benzoïque, obtenu ainsi ou de toute autre manière, aux réactions décrites à propos de l'acide carboxylique libre avec les dérivés déjà indiqués d'acides carboxyliques polyba- siques.
De préférence toutefois, on n'effectue la transformation fonctionnelle du groupe carboxylique qu'en second lieu en traitant les produits mentionnés au début du présent mémoire après coup avec des agents qui, d'une manière connue, conviennent à la transformation d'acides carboxyliques
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en leurs esters, amides ou dérivés analogues.
D'une manière particulière- ment avantageuse, on transforme d'abord les acides carboxyliques, par exem- ple par traitement avec des réactifs tels que le chlorure de thionyle, des halogénures de phosphore ou des substances analogues, en halogénures d'aci- des correspondants puis, selon le produit final que l'on veut obtenir, on fait réagir ces halogénures, à volonté, avec des alcools ou amines appro- priés car le groupe carboxylique, par suite d'empêchements stériques, ne se prête que difficilement à une estérification directe. Le cas échéant, on peut ensuite libérer des groupes carboxyliques du radical N-acylique ayant subi des transformations fonctionnelles, par saponification partiel- le.
Iic également, les composés peuvent être utilisés sous la forme de leurs sels non toxiques, dans la mesure où ils contiennent encore des groupes acides susceptibles de former des sels.
La demanderesse a en outre trouvé que la possibilité de substitu- tion d'atomes d'hydrogène des groupes -(CnH2n-r)- n'était pas limitée à la substitution par -COR. On obtient également des agents de contraste pour rayons X utilisables en n'exécutant pas cette substitution desdits atomes d'hydrogène ou en l'exécutant non seulement par le groupe COR mais encore d'autres manières, au moyen par exemple d'hétéro-atomes tels que des atomes d'halogènes notamment d'iode ou de groupes fonctionnels contenant des hétéro-atomes tels que des groupes.hydroxyliques, carbonyliques ou aminés ou encore en faisant subir à COR des modifications fonctionnelles. On peut également former des noyaux hétérogènes au moyen d'atomes polyvalents tels que 0 et S ou de groupes hétérogènes tels que -NH-, par action sur deux atomes de carbone différents.
La préparation de tels composés s'effectue en principe de la même manière que celle des composés précédemment mentionnés. Lorsque le groupe carboxylique du noyau ne doit pas subir de modifications fonctionnelles, on fait réagir le groupe d'amine de l'acide tri-iodo amino benzoïque avec les dérivés d'acides correspondants, par exemple avec des halogénures d'acides, des anhydrides, des halogénures d'acides partiellement estérifiés ou des halogénures d'acides partiellement amidifiés portant ou non des substituants sur l'atome d'azote, dérivant des acides carboxyliques polybasiques ayant subi les substitutions voulues avec des halogènes ou les groupes fonctionnels mentionnés ci-dessus.
Le cas échéant, les substituants primitifs des acides carboxyliques polybasiques peuvent n'être transformés qu'après l'acylation du groupe aminé en les substituants désirés, ce que l'on peut faire par exemple en libérant après coup par saponification ménagée un groupe hydroxylique qui avait tout d'abord été protégé par acétylation ou en procédant de manière analogue. Si le. groupe carboxylique du noyau doit subir une modification fonctionnelle, on exécute celle-ci de préférence après l'acylation du groupe d'amine., avantageusement en passant par l'halogénure d'acide. Toutefois, le processus inverse, c'est-à-dire l'acylation sur l'azote de dérivés de l'acide tri-iodo amino benzoïque déjà préparés, ayant subi de la manière voulue la transformation du groupe carboxylique, est possible.
Dans toutes ces réactions, il peut être indiqué de protéger d'une manière connue les groupes sensibles, par exemple d'estérifier provisoirement les groupes hydroxyliques libres lors de la préparation de l'halogénure d'acide, par une réaction intermédiaire.
Enfin, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait aussi obtenir des composés utilisables en interrompant une ou plusieurs fois la chas-ne carbonée des groupes CnH2n-r par des hétéro-atomes polyvalents tels que des atomes d'oxygène et de soufre ou par des groupes hétérogènes tels que -NH ou -NR', R' désignant un radical organique arbitraire, ceci en plus de l'introduction de substituants ou au lieu de cette introduction.
On peut obtenir des composés de ce genre par des procédés connus, par exemple, par réaction de l'acide tri-iodo-amino benzoïque (ou de ses dérivés obtenus par modification fonctionnelle du groupe carboxylique) avec des dérivés appropriés d'acides carboxyliques polybasiques dont la chaîne
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carbonée est interrompue de la manière voulue par des hétéro-atomes, tels que l'acide diglycolique HOOC.CH2.O.CH2.COOH, l'acide thio-diglycoliqué
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HOOC.CHZ.S.CH.C00H, l'acide di-thio-diglycolique HOOC.CH2S.S.CH2.COOH, l'a- cide pipérazyl-N-N'-diacétique
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HOIDC.GH2.N C,12 Ce '* N.Cl?.COOH autres acides anaHOQG.GH.N' /N.cIf.cOOH et autres acides ana- ". ¯2 ¯2"'/ logues.
EXEMPLE 1 :
On fait bouillir à reflux, pendant 5 heures, 50 g d'acide 2.4.
6-tri-iodo 3-amino benzoïque dans 500 cm3 de benzène avec 10 g de chlorure de malcnyle. Après refroidissement, on essore à la trompe le résidu obte- nu, on le dissout dans de la lessive de soude caustique et on le précipite avec de l'acide chlorhydrique étendu. On fait recristalliser dans du mé- thanol la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) brute de l'acide malonique.
On en recueille 32,2 g. Elle fond à 255 avec décomposition.
EXEMPLE 2 : On chauffe, pendant 12 heures au bain-marie bouillant, 36 g de chlorure d'acide succinique dans 400 OM3 de toluène avec 112,5 g d'acide tri-iodo amino benzoïque. Après refroidissement, on essore à la trompe le précipité qui s'est formé, on le dissout dans de la lessive de soude caus- tique et on le précipite avec de l'acide sulfureux. On fait d'abord bouil- lir la di-(3-carboxy 2,4.6-tri-iodo anilide) brute de l'acide succinique avec du méthanol pour la purifier puis on recueille le sel de pyridine re- lativement peu soluble par dissolution et précipitation dans la pyridine sèche que l'on additionne d'acide chlorhydrique étendu. On recueille 46,2 g de produit pur qui fond à 306-308 avec décomposition.
EXEMPLE 3 :
On chauffe au bain-marie bouillant, pendant 8 heures, 50 g d'aci- de tri-iodo amino benzoïque avec 50 cm3 de chlorure d'éthanoyloate d'éthyle.
Après refroidissement, on essore à la trompe le précipité qui s'est formé et l'on obtient le 2.4.6-tri-iodo 3-carboxy-phénylamido oxalate d'éthyle pur, par recristallisation dans le chloroforme. On recueille 48,7 g de pro- duit qui fond à 235-236 avec décomposition.
Pour le saponifier, on laisse reposer la nuit durant 19 g de l'es- ter mentionné ci-dessus, dans 200 cm3 d'une lessive de soude caustique bi- normale et l'on précipite l'acide avec de l'acide chlorhydrique étendu. On fait recristalliser l'acide 2.4.6-tri-iodo 3-carboxy-phényl-amido oxalique brut dans l'alcool. On en recueille 12,5 g. Il fond à une température de 216-219 avec décomposition, EXEMPLE 4 :
On fait bouillir à reflux, pendant 12 heures, 50 g d'acide 2.4.6- tri-iodo 3-àmino benzoique dans 200 cm3 de benzène avec 4,1 g de chlorure d'oxalyle; après refroidissement, on fait bouillir le résidu obtenu, d'a- bord avec environ 500 cm3 d'éther puis avec environ 500 cm3 de méthanol.
On dissout la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) brute de l'acide oxali- que dans de la lessive de soude caustique, pour la purifier, on la filtre avec du charbon et on la précipite avec de l'acide chlorhydrique étendu.
On en recueille 42,6 g ; elle fond à 350-351 avec décomposition.
EXEMPLE 5 :
On dissout 125 g d'acide 2.4.6-trik-iodo 3-amino benzoique dans 250 cm3 de chlorobenzène et on y ajoute goutte à goutte 15 g de dichlorure
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d'acide adipique entre 110 et 130 . Lorsque le dégagement d'acide chlorby- drique a cessé, c'est-à-dire au bout d'environ 2 à 3 heures, on essore à la trompe, à chaud, la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) brute de l'a- cide adipique, on la lave avec du chlorobenzène, on la fait bouillir avec du méthanol et on la dissout, pour la purifier, dans la quantité de lessi- ve méthanolique de soude caustique nécessaire à la neutralisation ; onla filtre avec du charbon et on la précipite avec de l'acide chlorhydrique é- tendu. On en recueille 82,3 g; elle fond à 306-308 avec décomposition.
EXEMPLE 6 :
On fait bouillir à reflux, pendant 20 heures, 88 g d'acide 2.4.6- tri-iodo 3-amino benzoïque dans 200 cm3 de benzène avec 12 g de chlorure de subéryle. Après refroidissement, on fait d'abord bouillir le résidu ob- tenu avec de l'éther puis on le dissout dans de la lessive de soude causti- que, on le filtre avec du charbon et on le précipite avec de l'acide chlor- hydrique étendu. Après recristallisation dans le méthanol, on recueille
55,4 g de di-(3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide subérique, qui fond à 244-246 avec décomposition.
EXEMPLE 7 :
On fait bouillir à reflux, pendant 15 heures, 80 g d'acide 2.4.6- tri-iodo 3-amino benzoïque dans 200 cm3 de benzène avec 11,7 grammes de di- chlorure d'azélayle. Après refroidissement, on fait bouillir le résidu ob- tenu avec de l'éther, on le dissout dans une lessive de soude caustique, on le filtre avec du charbon et on le précipite avec de l'acide chlorhydri- que étendu. Après recristallisation, on recueille 62,4 g de di-(3-carboxy
2.4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide azélaïque qui fond à 238-239 avec décomposition.
EXEMPLE 8 :
On dissout à chaud 52 g d'acide tri-iodo amino benzoïque dans 320 cm3 de chlorobenzène anhydre et l'on chasse par distillation environ 60 cm3 de solvant. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, en faisant bouillir à reflux et en agitant, 22 g de chlorure d'hexanoyloate d'éthyle et l'on continue à chauffer pendant 3 heures. On essore à la trompe, à chaud, le précipité formé, on le lave avec du chlorobenzène, on le met en suspension dans de l'éther de pétrole, on le lave deux fois et on l'essore à siccité.
On recueille 58 g de 3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide de l'adipate acide d'éthyle fondant à 175-177 . On peut purifier encore ce composé en le dissolvant dans une solution de bicarbonate de sodium et en le reprécipitant à l'aide d'acide chlorhydrique. On dissout 50 g de l'ester brut obtenu comme décrit ci-dessus, dans 170 cm3 de solution normale de soude caustique et l'on chauffe, pendant 1 heure 1/2, à 60 . Après refroidissement, on précipite à l'aide d'acide chlorhydrique étendu, et, après essorage à la trompe, on lave le précipité avec aussi peu d'eau que possible jusqu'à ce qu'il soit exempt de chlore. On recueille 46,2 g de mono-(3-carboxy 2.4.6-triiodo anilide) de l'acide adipique, fondant à une température de 252 à 257 .
EXEMPLE 9 :
A 150 g d'acide triiodo-amino benzoïque dissous dans 750 cm3 de chlorobenzène sec, on ajoute 50 cm3 d'une solution à 20% de phosgène dans le toluène et l'on fait bouillir, pendant 12 heures, à reflux; on essore à la trompe à chaud le précipité formé, on le traite avec de l'éther, on le dissout dans une lessive méthanolique de soude caustique et on le précipite au moyen d'acide chlorhydrique. La N.N'-di-3-carboxy 2.4.6-tri-iodo phényl) -urée fond à 265-267 .
EXEMPLE 10 :
A 103 g d'acide tri-iodo-amino benzoïque dissous à chaud dans 600 cm3 de chlorobenzène sec, on ajoute goutte à goutte, durant une demi-
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heure, 11,7 g de trichlorure d'acide tri-carballylique dilués avec 30 em3 de chlorobenzène sec, puis, au bout de 50 minutes, on porte-à l'ébullition.
Après refroidissement, on filtre à la trompe le précipité formé et on le dissout dans une solution normale de soude caustique. On traite la solution avec du noir animal, on la filtre et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le pH soit égal à 1. On extrait deux fois à l'éther le précipité qui se forme, pour éliminer la matière de départ. Il reste une poudre légèrement jaunâtre qui fond à 234-237 avec décomposition et qui est constituée par la di-(3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) de l'acide tricarballylique.
EXEHPLE 11 :
On dissout 5,7 g de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique dans 25 cm3 de chlorobenzène et on y ajoute 50 cm3 de chlorure de thionyle. On chauffe la solution au bain-marie bouillant jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'acide chlorhydrique. On chasse alors l'excès de chlorure de thionyle par distillation et à la di-(3-chloro-carbonyl 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique restée en solution dans le chlorobenzène, on ajoute 10 cm3 de méthanol et l'on chauffe à reflux. Après distillation du solvant dans le vide, il reste la di-(2.4.6-trio-iodo 3-carbométhoxy anilide) de 1.'acide adipique que l'on peut faire recristalliser dans le métha- nol. Elle fond à une température de 98 à 103 avec décomposition.
On en recueille 3,6 g.
EXEMPIE 12 :
On dissout à chaud, en agitant, 103 g d'acide tri-iodo-amino ben- zoique dans 250 cm3 de chlorobenzène et l'on chasse par distillation, sous vide peu poussé, à une température de 80 à 100 , environ 100 cm3 de chlorobenzène contenant de l'eau.. On refroidit le résidu de distillation à 25 et on y ajoute 170 cm3 de chlorure d'oxalyle. Le mélange de réaction s'échauffe d'abord de lui-même, on le chauffe ensuite graduellement à reflux jusqu'à 95 , jusqu'à ce que la solution devienne presque limpide. On chasse alors le chlorure d'oxalyle en excès et la majeure partie du chlorobenzène, par distillation sous vide léger.
On dissout le résidu de distillation dans un litre d'éther absolu et on le distille, mélangé à 60 g de di-éthylamine, sur du sodium; on y ajoute 200 cm3 d'éther absolu et l'on chauffe pendant une demi-heure au reflux. On essore à la trompe le précipité formé et on le lave à l'éther. On recueille 119 g. Après dissolution dans la soude caustique et précipitation dans l'acide chlorhydrique,on recueille 76 g de produit fondant à 224-225 avec décomposition. On peut purifier encore en passant par le sel de sodium du composé que l'on relargue de sa solution
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aqueuse à l'aide de c-lilorure de sodium.
La N.N-di-éthyl-N'-(3-carboxy 2.4.6- tri-iodophényl)-diamide de l'acide oxalique, libérée du sel de sodium à l'aide d'acide chlcrhydrique étendu, fond à 240-241 avec décomposition.
EXEMPLE 13 :
On chauffe, à 130 , 300 cm3 de chlorobenzène anhydre avec 110g de chlorure d'adipyle et on y ajoute peu à peu 155 g d'acide tri-iodo-amino benzoïque soigneusement séché. Après refroidissement, on extrait le mélange avec une solution demi-normale de soude caustique. On épuise à l'éther la couche aqueuse alcaline, on la débarrasse complètement de l'éther et on l'introduit dans de l'acide chlorhydrique en excès (1 : 3). Le précipité formé est essentiellement constitué par de la mono-(3-carboxy 2.4.6-tri- iodo anilide) de l'acide adipique et contient un peu de la di-anilide correspondante. On sépare ces deux produits de réaction par dissolutions dans la soude caustique et précipitations par l'acide chlorhydrique répétées, la dianilide précipitant la première.
Après deux dissolutions et précipitations, la mono- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique a un point de fusion de 245-247 que l'on peut élever le cas échéant, en répétant le même procédé de purification, à la valeur finale de 252 à 257 .
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EXEMPLE 14 :
On dissout 100 g d'acide 2.4.6-tri-iodo-amino benzoïque dans
750 cm3 d'éther absolu; on y ajoute un mélange de 30 g d'isocyanate de phényle et 750 cm3 d'éther absolu et l'on chauffe à reflux pendant 7 heures.
On filtre à la trompe le précipité formé, on le lave à l'éther et on le dissout dans la soude caustique puis on le précipite à l'acide chlorhydri- que. Il fond à 245 avec décomposition. On recueille 104 g de N-phényl-N'- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo phényl)-urée.
EXEMPLE 15 :
On dissout 15,75 g d'acide 2.4.6-tri-iodo-3-amino benzoïque dans
60 cm3 de chlorobenzène chaud et, lentement, en maintenant le mélange à une légère ébullition, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,41 g de di-chlorure d'acideÓ -dibromo-adipique dans 20 cm3 de chlorobenzène.
Apres environ 5 heures, le dégagement d'acide chlorhydrique a cessé et l'on essore à la trompe la di-(3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) brute de l'a- cide Óss -dibromo adipique. On la traite encore plusieurs fois avec de l'éther pour la purifier et on la fait recristalliser dans le méthanol. Elle fond à 251-253 avec décomposition. On en recueille 9,5 g.
EXEMPLE 16 :
On dissout à chaud 213 g d'acide tri-iodo-amino benzoïque dans
850 cm3 de chlorobenzène sec et on y ajoute goutte à goutte,à l'ébullition,
50 g de dichlorure d'acide anhydro-méthylène citrique. On essore à la trom- pe à chaud le précipité formé et on le fait bouillir plusieurs fois avec de l'éther. On dissout le produit brut (105 g) dans une solution saturée d'urée dans le méthanol. On acidifie légèrement et l'on clarifie la solu- tion trouble avec de l'acide chlorhydrique (1 : 5). En ajoutant suffisam- ment d'eau à la solution limpide, on obtient la di-(3-carboxy 2.4.6-tri- iodo anilide) de l'acide anhydro-méthylène citrique, qui se présente sous la forme d'une poudre incolore fondant à 250-252 .
EXEMPLE 17 :
On verse 5,6 g de dichlorure d'acide thio-diglycolique, goutte à goutte, dans une solution bouillante de 50 g d'acide 2. 4.6-tri-iodo-3- amino benzoïque dans 100 cm3 de chlorobenzène. Au bout d'environ 3 heures, le dégagement d'acide chlorhydrique a cessé. On essore à la trompe la di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) brute de l'acide thio-diglycolique pré- cipitée et on la lave à l'éther. Pour le purifier, on dissout ce composé dans une solution normale de soude caustique, on le filtre sur du charbon et on le précipite avec de l'acide chlorhydrique. Il fond à 263-265 avec décomposition; on en recueille 26,3 g.
EXEMPLE 18 :
On dissout à chaud 54 g d'acide 2.4.6-tri-iodo-amino benzoïque dans 250 cm3 de chlorobenzène sec; on y ajoute, goutte à goutte, 8,5 g de dichlorure d'acide diglycolique et l'on chauffe une demi-heure encore au reflux. On essore à la trompe le précipité formé et on le lave avec un peu de chlorobenzène puis avec beaucoup d'éther de pétrole. On purifie le pro- duit brut par dissolution dans une solution de soude caustique et précipi- tation par l'acide chlorhydrique. La di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide diglycolique fond à 290-292 avec décomposition. On en re- cueille 22,5 g.
EXEMPLE 19 :
A 20 g d'acide 3-chloro-acétylamino 2.4.6-tri-iodo benzoïque, on ajoute une solution de 14,5 g de pipérazine dans 140 cm3 d'alcool, on laisse reposer 24 heures à la température du local, puis on chauffe 2 heu- res au bain-marie bouillant. On essore à la trompe le précipité formé de
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di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide pipérazine N.N'-di-acéti- que et on le traite avec de l'acide chlorhydrique étendu, puis du méthanol.
Elle se présente sous la forme d'une poudre incolore fondant à 218-220 .
EXEMPLE 20:
On introduit en agitant, à la température ordinaire, 40 g de di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide adipique dans un mélange de 17,1 cm3 de solution aqueuse pure et 4,1 fois normale d'hydroxyde de li- thium et de 45 cm3 d'eau bi-distillée. Après que tout l'acide a été ajouté,, on porte le volume total immédiatement à 80 cm3 avec de l'eau bi-distillée et l'on continue d'agiter jusqu'à dissolution complète.
Pour clarifier, on peut agiter cette solution le cas échéant avec une petite quantité de kieselguhr (calciné et lavé à l'acide) puis la fil- trer.
La solution incolore, limpide et neutre du sel de lithium, ainsi obtenue contient 500 mg de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique ou 334 mg d'iode lié organiquement par cm3. Cette solution, mise en ampoules,peut être stérilisée à chaud d'une manière usuelle; elle ne se décompose d'ailleurs pas et donne une solution d'injection pour diagnos- tics aux rayons X qui ne produit pas d'excitation.
EXEMPLE 21 :
On introduit, en agitant, à la température du local, 80 g de di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide adipique, finement pul- vérisée, dans 150 cm3 d'eau bi-distillée. Ensuite, en continuant d'agiter, on introduit graduellement dans la suspension 5,2 g de carbonate de lithium très pur et finement pulvérisé, puis, dès la dernière addition, on porte le volume total à 200,0 cm3 avec de l'eau bi-distillée.
Après une agitation de quelques heures, l'acide est pratiquement passé en solution et le dégagement d'anhydride carbonique est terminé. On traite ensuite la solution de la manière décrite dans l'exemple 1.
Cette solution contient 400 mg de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique ou encore 267 mg d'iode lié organiquement, par cm3.
EXEMPLE 22 :
A une solution de sel de lithium qui contient environ 40% en vo- lume de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique et qui a été préparée selon l'un des exemples 20 ou 21, on ajoute 5 fois son volume d'alcool iso-propylique. On chauffe cette solution au bain-marie bouillant en agitant jusqu'à ce que, brusquement, des micro-cristaux de sel de lithium précipitent, que l'on essore à la trompe immédiatement.
On lave ce sel sur un entonnoir filtre avec de l'alcool isopro- pylique puis on le sèche dans le vide à 100 . Le sel neutre de lithium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique fond à une température de 308 à 312 avec décomposition. Il se dissout à environ 50 % en volume dans l'eau à la température ordinaire : le pH de la solution est de 7.
EXEMPLE 23 :
On introduit peu à peu, en agitant, 35 g de di-(3-carboxy 2.4.6- tri-iodo anilide) de l'acide adipique dans une solution de 3,9 g d'éthanol- amine pure dans 130 cm3 d'eau distillée. On amène cette solution, qui n'est pas tout à fait limpide, à 160 cm3, au moyen d'eau distillée, on agite pen- dant 2 heures encore puis on la filtre pour la clarifier.-Au bout de 3 jours, 26 g de sel se séparent du produit de filtration. On 'essore à la trompe le sel d'éthanol-ammonium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'a- cide adipique et on le lave avec de l'iso-propanol. Il fond à 271-272 avec
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décomposition.
Il donne avec l'eau des solutions neutres pour diagnostics aux rayons X non excitantes et susceptibles d'être stérilisées à chaud.
EXEMPLE 24 :
On introduit peu à peu, en agitant, 28,5 g de di-(3-carboxy 2.4.6- tri-iodo anilide) de l'acide adipique dans une solution de 5,25 g de di-é- thanol-amine pure dans 120 cm3 d'eau distillée. On amène le volume de la solution obtenue à 143 cm3 avec de l'eau distillée et, le cas échéant, on filtre, puis on laisse reposer 3 jours à la température du local. On esso- re à la trompe le précipité formé, on le lave avec de l'iso-propanol et on le sèche dans le vide à 40 . On recueille ainsi 18 g de sel de di-éthanol- ammonium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iode anilide) de l'acide adipique.
Ce sel se décompose à 178 . On l'utilise de la manière décrite dans l'exem- ple 23.
EXEMPLE 25 :
On introduit peu à peu, en agitant, 28,5 g de di-(3-carboxy 2.4.6- tri-iodo anilide) de l'acide adipique dans une solution de 7,6 g de tri-é- thanol-amine à 98 % dans 30 cm3 d'eau, puis on amène le volume de la solu- tion à 57 cm3 avec de l'eau distillée. On évapore à siccité la solution obtenue, le cas échéant, après filtration, dans un dessiccateur à vide, sur de l'hydroxyde de potassium solide, on met en suspension le résidu dans de l'isopropanol, on essore à la trompe et on lave encore une fois avec de l'iso-propanol. On recueille ainsi 31,5 g de sel de tri-éthanol-ammo- nium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique, qui se décompose entre 200 et 205 .
Ce sel est plus soluble dans l'eau que ceux que l'on obtient selon les exemples 23 et 24; il donne également des solu- tions d'agents de contraste pour rayons X neutres, non excitantes et sus- ceptibles d'être stérilisées à chaud.
EXEMPLE 26 :
On introduit, dans une solution à 40% en volume du sel de lithium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique, une quantité équivalente de chlorhydrate de glucose-amine. De la solution, tout d'abord limpide, se sépare, peu à peu, un précipité blanc qu'après essorage à la trompe on met en suspension dans un peu d'alcool. On essore à la trompe encore une fois et on lave le précipité avec aussi peu d'alcool que possible pour le débarrasser des ions de chlore. On sèche à la température du local le sel de glucose-ammonium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique ainsi obtenu sur de l'anhydride phosphorique. Il présente un point de décomposition peu net à environ 250 . La solution aqueuse de ce sel ne produit également aucune excitation et convient à l'injection.
EXEMPLE 27 :
On dissout 4,2 g de lysidine dans 190 cm3 d'eau distillée et, grar duellement, en agitant, on ajoute 28,5 g de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique. On amène le volume de la solution obtenue à 142 cm3 avec de l'eau distillée et, le cas échéant, on filtre. En évaporant l'eau dans un dessiccateur à vide et en séchant le résidu sur le l'anhydride phosphorique à 60 , on obtient 32 g de sel de lysidinium de la di-(3carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique. On l'utilise comme décrit dans l'exemple 23.
EXEMPLE 28 :
On malaxe, en une bouillie homogène, 57 g de di-(2)carboxy 2.4.6tri-iodo anilide) de l'acide adipique finement pulvérisée et 50 cm3 d'eau distillée, pendant 8 heures, dans un broyeur oscillant. A cette masse, on ajoute 50 cm3 de solution aqueuse bi-normale de pipérazine puis on complète à 143 cm3 avec de l'eau distillée et l'on malaxe encore le produit pendant 8 heures dans le broyeur oscillant. On obtient ainsi une suspension colloï-
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dale stable et extrêmement fine du sel de pipérazine de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique qui contient, par cm3, 400 mg d'iode lié organiquement.
Cette suspension colloïdale a une réaction neutre; elle n'est ni excitante, ni hypertonique; on peut la stériliser à chaud d'une manière usuelle et la diluer à volonté avec de l'eau distillée ou une solution physiologique de chlorure de sodium sans qu'il se produise de floculation. Le cas échéant, on peut encore y ajouter des solutions de colloïdes protecteurs et des mouillants tels que la "Tylose", ou le "Tween 80".
Elle convient à la radiographie aux rayons X des cavités du corps et notam- ment aussi à la vasographie.
EXEMPLE 29 :
A une solution de 4,92 g d'acide citrique dans l'eau très pure et de 3,02 g de pipérazine-(très pure et anhydre) dans l'eau distillée, complétée à 80 cm3, on ajoute, en une fois, 123 cm3 d'une solution aqueuse de 41,5 g de sel de sodium neutre de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique, dans un émulsionneur très efficace, par exemple un "Multimix". La suspension colloïdale extrêmement fine du sel de pipérazinium de la di-(3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique que l'on obtient ainsi est neutre et pratiquement isotonique. Elle contient 20 % en volume d'agent de contraste (rapporté à l'acide libre) et convient aux mêmes applications que le produit de l'exemple 28.
EXEMPLE 30 :
On dissout, en agitant, 0,5 g de Tylose dans 48 cm3 d'eau distillée, on ajoute, en agitant, 20,8 g du sel neutre de sodium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique et l'on complète le volume à 60 cm3 au moyen d'eau distillée. A la solution qui n'est pas limpide, on ajoute, en une fois, 40 cm3 d'une solution aqueuse de 1,5 g de pipérazine (très pure et anhydre) ainsi qu'une solution de 2,46 g d'acide citrique dans l'eau très pure et 0,5 g de Tylose, en agitant énergiquement, dans un Multimix. La suspension colloïdale ainsi obtenue est extrêmement fine et stable. On peut l'utiliser de la manière décrite dans les exemples28 et 29, toutefois plutôt pour la bronchographie et la salpingographie, étant donné sa viscosité élevée.
EXEMPLE 31 :
On traite 57 g de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique finement pulvérisée et 50 cm3 d'eau distillée, pendant 8 heures, dans un broyeur oscillant. On y ajoute 50 cm3 de solution aqueuse binormale de pipérazine et l'on continue le broyage pendant 8 heures encore.
On sèche la suspension obtenue dans un dessiccateur à vide sur de l'anhy- dride phosphorique et l'on sèche le résidu dans le vide, à 60 , sur de l'anhydride phosphorique. On obtient ainsi 61 g de sel de pipérazinium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique qui se décompose à 281-282 . Ce sel a une forte tendance à passer de manière réversible en suspension colloïdale stable dès qu'on le met en suspension dans l'eau.
TABLEAU DES FORMULES DES COMPOSES DECRITS DANS LES EXEMPLES 1 à 19.
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EMI13.1
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Les numéros des formules correspondent à ceux des exemples.
Les autres exemples se rapportent à des sels des composés cités ci-dessus.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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X-RAY CONTRAST AGENTS.
The present invention relates to X-ray contrast agents and their manufacture, in particular to novel 3-acylamino 2.4.6-tri-iodo benzoic acids, the N-acyl group of which originates from a polybasic carboxylic acid as well as salts, esters and amides of such acids.
By reacting 2.4.6-tri-iodo 3-amino benzoic acid with halides of polybasic carboxylic acids, in particular of bibasic acids such as carbonic acid or dicarboxylic acids or with halides of such acids partially esterified or partially amidated, the amide group bearing or not having substituents on the nitrogen atom, compounds are obtained which, when starting from bibasic acids, correspond to the general formula:
EMI1.1
in which :
n denotes 0, 1, 2, 3 ..... up to 20, r "O, 2, 4, 6 ,,,,, up to. 20, 2n-r must be greater than or equal to 0, if n denotes an even number, and must be greater than or equal to 2, if n denotes an odd number, x "0 or 1 and
R "the group
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EMI2.1
a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group or an amide group without a substituent or with one or two substituents.
When using an acid with more than two carboxylic groups, one hydrogen atom of the group CnH2n-r must be replaced in formula 1 by -COR for each additional carboxylic group.
The Applicant has found that these substances are good contrast agents for X-rays; it is particularly interesting to find, in the bodies of the class which is the object of the invention, representatives of the three most important categories of contrast agents;
certain derivatives, preferably those which only contain the remainder of the tri-iodoamino benzoic acid once, are above all good contrast agents for the kidneys, given their mode of elimination while d others, preferably those which have twice the same residue, are outstanding eminently non-toxic agents for cholesistography on account of their different eliminating properties, and finally others in the class under study. the invention are particularly recommended for vasography because of their propensity to form stable emulsions or suspensions.
In addition, the anilide derivatives of acids having an ester group of lower or middle representatives are important intermediates for the preparation of free anilido-carboxylic acids which are readily obtainable by saponification and which themselves are good contrast agents for the kidneys.
The compounds which are the subject of the present invention can be used in the form of their salts, in particular of their alkali metal salts or of the salts which they give with non-toxic organic bases.
The Applicant has furthermore found that the possibilities of using N-derivatives of 2,4.6-tri-iodo 3-amino benzoic acids as X-ray contrast agents were not limited to the compounds corresponding to the cited formula. in the first place because it has been found that in addition to the carboxylic groups of the nitrogen-linked side chains or instead of these groups, the juxtanuclear carboxylic groups can undergo functional changes.
For example, -COOH can be replaced by -COR ", R" preferably having the meaning given above for R. However according to the invention the concept of this functional modification should in no way be so narrowly limited but rather it must include certain modifications similar to R which can be translated, for example, by the choice of certain alkyl radicals for the hydroxyalkyl groups or the amide groups comprising substituents; this is how we can choose for R: -O, CH2.CH2 .NH2 or
EMI2.2
-O.Cl?.Cll.Nl CH3 or NH.CH.CHZ.OH or -NH.CH2.CU2.0Ac or even CH3
EMI2.3
-NH.CH2.CC) OH or NXeGHeGOOCH3 or similar groups.
These compounds can be prepared from tri-iodoamino benzoic acid, in a manner entirely analogous to that which is used for the compounds mentioned above, according to known processes, the order of succession of reactions executed being in principle indifferent. First, for example, the functional conversion of the carboxylic group, for example into a carboxyalkyl group, is carried out, and the free amine group of the acid derivative of tri-iodoamino benzoic acid, thus obtained or of any other manner, with the reactions described in connection with the free carboxylic acid with the already indicated derivatives of polybasic carboxylic acids.
Preferably, however, the functional conversion of the carboxylic group is effected only secondly by treating the products mentioned at the beginning of this specification afterwards with agents which in known manner are suitable for the conversion of carboxylic acids.
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in their esters, amides or analogous derivatives.
Particularly advantageously, the carboxylic acids are first converted, for example by treatment with reagents such as thionyl chloride, phosphorus halides or the like, into acid halides. corresponding then, depending on the final product to be obtained, these halides are reacted, at will, with appropriate alcohols or amines because the carboxylic group, due to steric hindrances, does not lend itself easily to a direct esterification. If appropriate, carboxylic groups can then be liberated from the N-acyl radical which has undergone functional transformations, by partial saponification.
Also, the compounds can be used in the form of their non-toxic salts, as long as they still contain acid groups capable of forming salts.
The Applicant has further found that the possibility of substitution of hydrogen atoms of the groups - (CnH2n-r) - was not limited to the substitution by -COR. X-ray contrast agents are also obtained which can be used by not carrying out this substitution of said hydrogen atoms or by carrying it out not only through the COR group but also in other ways, for example by means of hetero atoms. such as halogen atoms in particular iodine or functional groups containing heteroatoms such as hydroxyl, carbonyl or amine groups or else by subjecting COR to functional modifications. Heterogeneous rings can also be formed by means of polyvalent atoms such as O and S or of heterogeneous groups such as -NH-, by action on two different carbon atoms.
The preparation of such compounds is carried out in principle in the same way as that of the compounds mentioned above. When the carboxylic group of the nucleus is not to undergo functional changes, the amine group of tri-iodoamino benzoic acid is reacted with the corresponding acid derivatives, for example with acid halides, anhydrides , halides of partially esterified acids or halides of partially amidified acids bearing or not substituents on the nitrogen atom, derived from polybasic carboxylic acids having undergone the desired substitutions with halogens or the functional groups mentioned above .
If appropriate, the original substituents of the polybasic carboxylic acids can be converted only after acylation of the amino group into the desired substituents, which can be done, for example, by releasing afterwards by gentle saponification a hydroxyl group which was first protected by acetylation or the like. If the. The carboxylic group of the ring must undergo functional modification, this is preferably carried out after acylation of the amine group, preferably via the acid halide. However, the reverse process, ie the acylation on nitrogen of already prepared tri-iodoamino benzoic acid derivatives, which have undergone the desired conversion of the carboxylic group, is possible.
In all these reactions, it may be advisable to protect the sensitive groups in a known manner, for example temporarily esterifying the free hydroxyl groups during the preparation of the acid halide, by an intermediate reaction.
Finally, the Applicant has found that it is also possible to obtain compounds which can be used by interrupting one or more times the carbonaceous chain of the CnH2n-r groups by polyvalent hetero atoms such as oxygen and sulfur atoms or by heterogeneous groups such as -NH or -NR ', R' denoting an arbitrary organic radical, this in addition to the introduction of substituents or instead of this introduction.
Compounds of this kind can be obtained by known methods, for example, by reaction of tri-iodo-amino benzoic acid (or its derivatives obtained by functional modification of the carboxylic group) with suitable derivatives of polybasic carboxylic acids. whose chain
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carbonaceous is interrupted as desired by hetero atoms, such as diglycolic acid HOOC.CH2.O.CH2.COOH, thio-diglycolic acid
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HOOC.CHZ.S.CH.C00H, di-thio-diglycolic acid HOOC.CH2S.S.CH2.COOH, piperazyl-N-N'-diacetic acid
EMI4.2
HOIDC.GH2.N C, 12 Ce '* N.Cl?.COOH other acids anaHOQG.GH.N' /N.cIf.cOOH and other acids ana- ". ¯2 ¯2" '/ logues.
EXAMPLE 1:
50 g of acid 2.4 are boiled under reflux for 5 hours.
6-tri-iodo 3-amino benzoic acid in 500 cm3 of benzene with 10 g of malcnyl chloride. After cooling, the residue obtained is filtered off with suction, dissolved in sodium hydroxide solution and precipitated with extended hydrochloric acid. The crude di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of malonic acid is recrystallized from methanol.
32.2 g are collected. It melts at 255 with decomposition.
EXAMPLE 2 36 g of succinic acid chloride in 400 OM3 of toluene are heated for 12 hours in a boiling water bath with 112.5 g of tri-iodoamino benzoic acid. After cooling, the precipitate which has formed is filtered off with suction, dissolved in caustic soda lye and precipitated with sulfurous acid. The crude di- (3-carboxy 2,4.6-tri-iodo anilide) of succinic acid is first boiled with methanol to purify it and then the relatively sparingly soluble pyridine salt is collected by dissolution. and precipitation in dry pyridine with the addition of extended hydrochloric acid. 46.2 g of pure product are collected which melts at 306-308 with decomposition.
EXAMPLE 3:
50 g of tri-iodoamino benzoic acid are heated in a boiling water bath for 8 hours with 50 cm3 of ethyl ethanoyloate chloride.
After cooling, the precipitate which has formed is filtered off with suction and pure ethyl 2.4.6-tri-iodo-3-carboxy-phenylamido oxalate is obtained by recrystallization from chloroform. 48.7 g of product are collected which melts at 235-236 with decomposition.
To saponify it, 19 g of the above-mentioned ester are left to stand overnight in 200 cm3 of a bi-normal caustic soda solution and the acid is precipitated with hydrochloric acid. extended. The crude 2.4.6-tri-iodo 3-carboxy-phenyl-amido oxalic acid is recrystallized from alcohol. 12.5 g are collected. It melts at a temperature of 216-219 with decomposition, EXAMPLE 4:
50 g of 2.4.6-tri-iodo 3-amino benzoic acid in 200 cm3 of benzene are boiled under reflux for 12 hours with 4.1 g of oxalyl chloride; after cooling, the resulting residue is boiled, first with about 500 cm3 of ether and then with about 500 cm3 of methanol.
The crude di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of oxalic acid is dissolved in sodium hydroxide solution to purify it, filtered with charcoal and precipitated with sodium hydroxide. extended hydrochloric acid.
42.6 g are collected; it melts at 350-351 with decomposition.
EXAMPLE 5:
125 g of 2.4.6-trik-iodo 3-amino benzoic acid are dissolved in 250 cm3 of chlorobenzene and 15 g of dichloride are added dropwise thereto.
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of adipic acid between 110 and 130. When the evolution of hydrochloric acid has ceased, that is to say after about 2 to 3 hours, the di- (3-carboxy 2.4.6-tri -iodo anilide) crude from adipic acid, washed with chlorobenzene, boiled with methanol and dissolved, to purify it, in the quantity of methanolic sodium hydroxide solution necessary for the neutralization; it is filtered with charcoal and precipitated with extended hydrochloric acid. 82.3 g are collected; it melts at 306-308 with decomposition.
EXAMPLE 6:
88 g of 2,4.6-tri-iodo 3-amino benzoic acid in 200 cm3 of benzene are boiled under reflux for 20 hours with 12 g of suberyl chloride. After cooling, the residue obtained is first boiled with ether and then dissolved in caustic soda lye, filtered with charcoal and precipitated with chlorinated acid. extensive hydric. After recrystallization from methanol, collected
55.4 g of pure suberic acid di- (3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide), which melts at 244-246 with decomposition.
EXAMPLE 7:
80 g of 2.4.6-tri-iodo 3-amino benzoic acid are boiled under reflux for 15 hours in 200 cm3 of benzene with 11.7 grams of azelayl dichloride. After cooling, the residue obtained is boiled with ether, dissolved in caustic soda, filtered with charcoal and precipitated with extended hydrochloric acid. After recrystallization, 62.4 g of di- (3-carboxy
2.4.6-tri-iodo anilide) pure azelaic acid which melts at 238-239 with decomposition.
EXAMPLE 8:
52 g of tri-iodoamino benzoic acid are dissolved hot in 320 cm3 of anhydrous chlorobenzene and about 60 cm3 of solvent are distilled off. Then, 22 g of ethyl hexanoyloate chloride are added dropwise, boiling under reflux with stirring, and heating is continued for 3 hours. The precipitate formed is suction-filtered, washed, washed with chlorobenzene, suspended in petroleum ether, washed twice and drained to dryness.
58 g of 3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide of ethyl acid adipate, mp 175-177, are collected. This compound can be further purified by dissolving it in sodium bicarbonate solution and reprecipitating it with hydrochloric acid. 50 g of the crude ester obtained as described above are dissolved in 170 cm3 of normal caustic soda solution and the mixture is heated for 1 1/2 hours at 60. After cooling, the precipitate is precipitated with the aid of extended hydrochloric acid, and, after suction filtering, the precipitate is washed with as little water as possible until it is free of chlorine. 46.2 g of mono- (3-carboxy 2.4.6-triiodo anilide) adipic acid are collected, melting at 252 to 257.
EXAMPLE 9:
To 150 g of triiodo-amino benzoic acid dissolved in 750 cm3 of dry chlorobenzene, 50 cm3 of a 20% solution of phosgene in toluene are added and the mixture is boiled for 12 hours at reflux; the precipitate formed is filtered off with hot suction, treated with ether, dissolved in a methanolic sodium hydroxide solution and precipitated with hydrochloric acid. N.N'-di-3-carboxy 2.4.6-tri-iodo phenyl) -urea melts at 265-267.
EXAMPLE 10:
To 103 g of tri-iodo-amino benzoic acid dissolved hot in 600 cm3 of dry chlorobenzene, is added dropwise, for half a
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hour, 11.7 g of tri-carballylic acid trichloride diluted with 30 em3 of dry chlorobenzene, then, after 50 minutes, it is brought to the boil.
After cooling, the precipitate formed is filtered off with suction and dissolved in a normal solution of caustic soda. The solution is treated with animal charcoal, filtered and acidified with hydrochloric acid until the pH is 1. The precipitate which forms is extracted twice with ether to obtain remove the starting material. A slightly yellowish powder remains which melts at 234-237 with decomposition and which consists of the di- (3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) of tricarballylic acid.
EXAMPLE 11:
5.7 g of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) adipic acid are dissolved in 25 cm3 of chlorobenzene and 50 cm3 of thionyl chloride are added thereto. The solution is heated in a boiling water bath until no more hydrochloric acid is released. The excess thionyl chloride is then removed by distillation and to di- (3-chloro-carbonyl 2.4.6-tri-iodo anilide) adipic acid which has remained in solution in chlorobenzene, 10 cm3 of methanol are added. and heated to reflux. After distilling off the solvent in vacuo, adipic acid di- (2.4.6-trio-iodo 3-carbomethoxy anilide) remains, which can be recrystallized from methanol. It melts at a temperature of 98 to 103 with decomposition.
3.6 g are collected.
EXEMPY 12:
103 g of tri-iodo-amino benzoic acid are dissolved hot, with stirring, in 250 cm3 of chlorobenzene and the mixture is distilled off, under a low vacuum, at a temperature of 80 to 100, approximately 100 cm3. of chlorobenzene containing water. The distillation residue is cooled to 25 and 170 cm3 of oxalyl chloride is added thereto. The reaction mixture first warms up on its own, then it is gradually heated under reflux to 95, until the solution becomes almost clear. The excess oxalyl chloride and most of the chlorobenzene are then removed by distillation under a slight vacuum.
The distillation residue is dissolved in one liter of absolute ether and distilled, mixed with 60 g of di-ethylamine, over sodium; 200 cm3 of absolute ether are added thereto and the mixture is heated for half an hour under reflux. The precipitate formed is filtered off with suction and washed with ether. 119 g are collected. After dissolution in caustic soda and precipitation in hydrochloric acid, 76 g of product, melting point 224-225, are collected with decomposition. We can further purify by passing through the sodium salt of the compound which is released from its solution
EMI6.1
aqueous using sodium c-liloride.
NN-di-ethyl-N '- (3-carboxy 2.4.6- tri-iodophenyl) -diamide of oxalic acid, freed from the sodium salt using extended hydrochloric acid, melts at 240-241 with decomposition.
EXAMPLE 13:
Heated to 130, 300 cm3 of anhydrous chlorobenzene with 110 g of adipyl chloride and 155 g of carefully dried tri-iodo-amino benzoic acid are added thereto little by little. After cooling, the mixture is extracted with a semi-normal solution of caustic soda. The alkaline aqueous layer is depleted with ether, completely freed from ether and introduced into excess hydrochloric acid (1: 3). The precipitate formed is essentially constituted by mono- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid and contains a little of the corresponding di-anilide. These two reaction products are separated by dissolutions in caustic soda and repeated precipitation with hydrochloric acid, the dianilide precipitating first.
After two dissolutions and precipitations, the mono- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid has a melting point of 245-247 which can be raised if necessary by repeating the same purification process, to the final value of 252 to 257.
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EXAMPLE 14:
100 g of 2.4.6-tri-iodo-amino benzoic acid are dissolved in
750 cm3 of absolute ether; a mixture of 30 g of phenyl isocyanate and 750 cm3 of absolute ether is added thereto and the mixture is heated under reflux for 7 hours.
The precipitate formed is filtered off with suction, washed with ether and dissolved in caustic soda, then precipitated with hydrochloric acid. It melts at 245 with decomposition. 104 g of N-phenyl-N'- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo phenyl) -urea are collected.
EXAMPLE 15:
15.75 g of 2.4.6-tri-iodo-3-amino benzoic acid are dissolved in
60 cm3 of hot chlorobenzene and, slowly, keeping the mixture at a slight boil, a solution of 3.41 g of Ó -dibromo-adipic acid dichloride in 20 cm3 of chlorobenzene is added dropwise.
After about 5 hours, the evolution of hydrochloric acid ceased and the crude di- (3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) from Óss -dibromo adipic acid is suction-filtered. It is treated several more times with ether to purify it and recrystallized from methanol. It melts at 251-253 with decomposition. 9.5 g are collected.
EXAMPLE 16:
213 g of tri-iodo-amino benzoic acid are dissolved in hot
850 cm3 of dry chlorobenzene and added dropwise, at the boiling point,
50 g of citric anhydro-methylene acid dichloride. The precipitate formed is filtered off with hot suction and boiled several times with ether. The crude product (105 g) is dissolved in a saturated solution of urea in methanol. The mixture is slightly acidified and the cloudy solution is clarified with hydrochloric acid (1: 5). By adding sufficient water to the clear solution, the di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of anhydromethylene citric acid, which is in the form of a powder, is obtained. colorless, melting at 250-252.
EXAMPLE 17:
5.6 g of thio-diglycolic acid dichloride is poured dropwise into a boiling solution of 50 g of 2. 4.6-tri-iodo-3-amino benzoic acid in 100 cm3 of chlorobenzene. After about 3 hours the evolution of hydrochloric acid ceased. The crude di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of the precipitated thiodiglycolic acid is filtered off with suction and washed with ether. To purify it, this compound is dissolved in a normal solution of caustic soda, filtered through charcoal and precipitated with hydrochloric acid. It melts at 263-265 with decomposition; 26.3 g are collected.
EXAMPLE 18:
54 g of 2.4.6-tri-iodo-amino benzoic acid are dissolved hot in 250 cm3 of dry chlorobenzene; 8.5 g of diglycolic acid dichloride are added dropwise thereto and the mixture is heated for another half hour under reflux. The precipitate formed is filtered off with suction and washed with a little chlorobenzene and then with a lot of petroleum ether. The crude product is purified by dissolution in caustic soda solution and precipitation with hydrochloric acid. Pure di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of diglycolic acid melts at 290-292 with decomposition. 22.5 g are collected.
EXAMPLE 19:
To 20 g of 3-chloro-acetylamino 2.4.6-tri-iodo benzoic acid, a solution of 14.5 g of piperazine in 140 cm3 of alcohol is added, it is left to stand for 24 hours at room temperature, then it is heated for 2 hours in a boiling water bath. The precipitate formed from
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di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) piperazine N. N'-di-acetic acid and treated with extended hydrochloric acid followed by methanol.
It is in the form of a colorless powder melting at 218-220.
EXAMPLE 20:
40 g of pure di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid are introduced with stirring, at room temperature, in a mixture of 17.1 cm3 of pure aqueous solution and 4.1 normal times of lithium hydroxide and 45 cm3 of bi-distilled water. After all the acid has been added, the total volume is immediately brought up to 80 cm3 with double-distilled water and stirring is continued until complete dissolution.
To clarify, this solution can be stirred if necessary with a small amount of kieselguhr (calcined and washed with acid) and then filtered.
The colorless, clear and neutral solution of the lithium salt thus obtained contains 500 mg of adipic acid di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) or 334 mg of organically bound iodine per cm 3. This solution, placed in ampoules, can be sterilized hot in the usual manner; moreover, it does not decompose and gives an injection solution for X-ray diagnostics which does not produce excitation.
EXAMPLE 21:
Is introduced, while stirring, at room temperature, 80 g of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) pure adipic acid, finely pulverized, in 150 cm3 of bi- water. distilled. Then, with continued stirring, 5.2 g of very pure and finely pulverized lithium carbonate are gradually introduced into the suspension, then, from the last addition, the total volume is brought to 200.0 cm3 with water. bi-distilled.
After stirring for a few hours, the acid has practically gone into solution and the evolution of carbon dioxide is complete. The solution is then treated as described in Example 1.
This solution contains 400 mg of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) adipic acid or 267 mg of organically bound iodine, per cm3.
EXAMPLE 22:
To a lithium salt solution which contains about 40% by volume of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid and which has been prepared according to one of Examples 20 or 21, 5 times its volume of isopropyl alcohol is added. This solution is heated in a boiling water bath with stirring until, suddenly, micro-crystals of lithium salt precipitate, which is immediately filtered off.
This salt is washed on a filter funnel with isopropyl alcohol and then dried in vacuum at 100. The neutral lithium salt of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid melts at a temperature of 308 to 312 with decomposition. It dissolves about 50% by volume in water at room temperature: the pH of the solution is 7.
EXAMPLE 23:
Is introduced little by little, with stirring, 35 g of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) adipic acid in a solution of 3.9 g of pure ethanol-amine in 130 cm3 of 'distilled water. This solution, which is not entirely clear, is brought to 160 cm3 by means of distilled water, stirred for a further 2 hours and then filtered to clarify it. After 3 days, 26 g of salt separate from the filtration product. The ethanol-ammonium salt of the di- (3-carboxy 2,4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid is suction-filtered off and washed with iso-propanol. It melts at 271-272 with
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decomposition.
With water, it gives neutral solutions for X-ray diagnostics that are not exciting and can be sterilized by heat.
EXAMPLE 24:
28.5 g of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid are introduced little by little, with stirring, in a solution of 5.25 g of di-ethanol-amine. pure in 120 cm3 of distilled water. The volume of the solution obtained is brought to 143 cm 3 with distilled water and, if necessary, it is filtered, then it is left to stand for 3 days at room temperature. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with iso-propanol and dried in a vacuum at 40 ° C. 18 g of di-ethanol-ammonium salt of the di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodine anilide) of adipic acid are thus collected.
This salt breaks down at 178. It is used as described in Example 23.
EXAMPLE 25:
28.5 g of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid are gradually introduced, with stirring, into a solution of 7.6 g of tri-ethanol-amine. to 98% in 30 cm3 of water, then the volume of the solution is brought to 57 cm3 with distilled water. The solution obtained is evaporated to dryness, if necessary, after filtration, in a vacuum desiccator, over solid potassium hydroxide, the residue is suspended in isopropanol, filtered off with suction and washed. again with iso-propanol. In this way, 31.5 g of the tri-ethanol-ammonium salt of the di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid are collected, which decomposes between 200 and 205.
This salt is more soluble in water than those obtained according to Examples 23 and 24; it also provides neutral, non-exciting and heat sterilizable X-ray contrast agent solutions.
EXAMPLE 26:
An equivalent amount of glucose-amine hydrochloride is introduced into a 40% by volume solution of the lithium salt of the di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid. From the solution, which is first of all clear, gradually separates a white precipitate which, after suction filtering, is suspended in a little alcohol. It is suction filtered again and the precipitate is washed with as little alcohol as possible to get rid of the chlorine ions. The glucose-ammonium salt of the di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid thus obtained is dried at room temperature over phosphoric anhydride. It has an inconspicuous decay point at around 250. The aqueous solution of this salt also produces no excitation and is suitable for injection.
EXAMPLE 27:
4.2 g of lysidine are dissolved in 190 cm3 of distilled water and, grar dually, with stirring, 28.5 g of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid are added. . The volume of the solution obtained is brought to 142 cm3 with distilled water and, if necessary, filtered. By evaporating the water in a vacuum desiccator and drying the residue over phosphorus pentoxide at 60, 32 g of lysidinium salt of the di- (3carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of the adipic acid. It is used as described in Example 23.
EXAMPLE 28:
57 g of di- (2) carboxy 2.4.6 tri-iodo anilide) finely pulverized adipic acid and 50 cm 3 of distilled water are kneaded into a homogeneous slurry for 8 hours in an oscillating mill. To this mass, 50 cm3 of bi-normal aqueous solution of piperazine are added, then the mixture is made up to 143 cm3 with distilled water and the product is still kneaded for 8 hours in the oscillating mill. A colloid suspension is thus obtained.
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Stable and extremely fine dale of the piperazine salt of adipic acid di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) which contains, per cm3, 400 mg of organically bound iodine.
This colloidal suspension has a neutral reaction; it is neither exciting nor hypertonic; it can be heat sterilized in the usual manner and diluted as desired with distilled water or physiological sodium chloride solution without any flocculation taking place. If necessary, it is also possible to add solutions of protective colloids and wetting agents such as "Tylose" or "Tween 80".
It is suitable for X-ray radiography of body cavities and in particular also for vasography.
EXAMPLE 29:
To a solution of 4.92 g of citric acid in very pure water and 3.02 g of piperazine- (very pure and anhydrous) in distilled water, made up to 80 cm3, is added, all at once , 123 cm3 of an aqueous solution of 41.5 g of neutral sodium salt of the di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid, in a highly efficient emulsifier, for example a "Multimix". The extremely fine colloidal suspension of the piperazinium salt of the di- (3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid thus obtained is neutral and practically isotonic. It contains 20% by volume of contrast agent (based on the free acid) and is suitable for the same applications as the product of Example 28.
EXAMPLE 30:
0.5 g of Tylose is dissolved, with stirring, in 48 cm3 of distilled water, 20.8 g of the neutral sodium salt of di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo) are added, with stirring. anilide) of adipic acid and the volume is made up to 60 cm3 with distilled water. 40 cm3 of an aqueous solution of 1.5 g of piperazine (very pure and anhydrous) as well as a solution of 2.46 g of acid are added to the solution which is not clear. citric acid in very pure water and 0.5 g of Tylose, stirring vigorously, in a Multimix. The colloidal suspension thus obtained is extremely fine and stable. It can be used as described in Examples 28 and 29, however more for bronchography and salpingography, given its high viscosity.
EXAMPLE 31:
57 g of finely pulverized adipic acid di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) and 50 cm3 of distilled water are treated for 8 hours in an oscillating mill. 50 cm3 of binormal aqueous piperazine solution are added thereto and grinding is continued for a further 8 hours.
The resulting suspension was dried in a vacuum desiccator over phosphoric anhydride and the residue was dried in vacuum at 60 over phosphorus pentoxide. 61 g of the piperazinium salt of the di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) of adipic acid are thus obtained, which decomposes at 281-282. This salt has a strong tendency to pass reversibly into a stable colloidal suspension as soon as it is suspended in water.
TABLE OF FORMULAS OF THE COMPOUNDS DESCRIBED IN EXAMPLES 1 to 19.
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<Desc / Clms Page number 13>
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<Desc / Clms Page number 14>
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The numbers of the formulas correspond to those of the examples.
The other examples relate to salts of the compounds mentioned above.
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