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LES LABORATOIRES DAUSSE, Société Anonyme, résidant à PARIS.
NOUVEAUX DERIVES DE LA MORPHINE ET LEUR FABRICATION.
La morphine (formule 1) possède, en position 3, un groupement phénolique susceptible, par alcoylation., de conduire à des éthers-oxydes dont la codéine (formule 2) est l'un des plus connus.
L'alcoylation directe de la morphine par les halogénures d'alcoyles simples tels que l'iodure de méthyle, s'effectue avec de mau- vais rendements dus surtout à la présence de l'azote tertiaire en position 16 qui fixe, indépendamment les halogénures d'alcoyles simples pour condui- re aux ammoniums quaternaires correspondants (formule 3 dans laquelle R dé- signe un radical alcoylique et x un atome d'halogène Aussi utilise-t-on pratiquement l'hydroxy triméthylaniline C6H5 - N (CH3)3 pour obtenir la codéine.
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La présente invention a pour objet, en premier lieu, une nou- velle classe d'éthers-oxydes de la morphine, en l'espèce ceux qui répon- dent à la formule générale 4, dans laquelle R1 et R2 désignent des radicaux organiques pouvant être reliés de façon à former un cycle avec N et R un radical d' hydrocarbure acyclique à chaîne droite ou.ramifiée, R3 étant, de préférence, de la foriu., (CET ) et n désignant un nombre entier au moins égal à un.
Pour l'obtention de ces dérivés,on peut, selon l'invention, faire agir directement un halogénure R1(R2) - N - R3 - X sur la morphine, X désignant un atome d'halogène.
Bien que les radicaux R1, R2, R ne soient astreints qu'à la limitation imposée par la définition donnée plus haut, la préférence
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est donnée, en pratique, pour des raisons d'économie évidente, aux grou- pements IL (IL) - N-R@ qui proviennent de composés facilement accessibles dans 1'industrie; ce seront donc, plus particulièrement, des groupements de 13 -tertio-amino-éthyle ; des groupements typiques, à cet égard, sont ceux de : ss -diméthylamino-éthyle,
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j9 -di-éthylamino-éthyle, mprpholyl-éthyle et ss -pipéridyl-éthyle.
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Au lieu de partir de l'halogénure R1(R) - N-R.--X, notamment du chlorure, on peut également partir d'un halogène-hydrate de cet halogé- nure R1(R2) - N - R3 - X, X H par exemple du chlorhydrate.
On opère, dans les deux cas, en solution alcaline, la quantité d'alcali étant calculée pour neutraliser exactement l'hydracide halogène, existant ou prenant nais- sance au cours de l'éthérification.
Il est avantageux de réaliser cette opération soit dans le vide, soit en présence d'un gaz inerte, en vue d'éviter la transformation de la morphine en oxydimorphine par action de l'oxygène de l'air sur la morphine en solution alcaline. Dans ces conditions, l'alcoylation s'effec- tue avec de bons rendements de l'ordre de 80 à 85%.
Il est possible d'améliorer les rendements qui peuvent alors être portés aux environs de 90%, en faisant réagir la morphine sous forme de sel de sodium avec l'halogénure de tertio-amino- alcoyle, la réaction étant conduite dans de l'alcool absolu.
Pour la mise en oeuvre de cette variante, il suffit de dissou- dre la morphine dans une solution éthanolique de sodium, d'introduire dans cette solution l'halogénure de tertio-amino alcoyle, de chauffer le mélan- ge avec rétrogadation puis, une fois la réaction terminée, de chasser le solvant et puis de purifier l'éther brut de morphine.
Les éthers-oxydes de morphine qui font l'objet de l'invention et dérivent d'amino- alcanes inférieurs disubstitués à l'azote sont des substances de consistance sirupeuse ou cireuse qui cristallisent diffici- lement. Elles sont peu colorées si elles ont été préparées à l'abri de l'air et colorées en rouge brun si elles ont été préparées en présence d'oxygène. En outre, elles sont très solubles dans l'eau et sont solubles à l'acétone à chaud, ce qui les différencie de la morphine qui est très peu soluble dans ces solvants. Enfin, les substances considérées donnent des solutions aqueuses à caractère nettement basique, qu'il n'est toutefois pas possible de titrer avec précision par acidimétrie en présence d'indica- teurs colorés.
La grande solubilité dans l'eau et le caractère plus basique de ces composés, en comparaison de la morphine, permettent l'obtention de nombreux sels solubles dans l'eau avec divers acides. En particulier, l'on peut ainsi solubiliser des acides peu solubles, en vue de leur admi- nistration à des fins thérapeutiques, sous la forme de combinaison avec les éthers-oxydes définis plus haut et, dès lors, assurer des actions com- plémentaires ou des actions de synergie d'un grand intérêt médical.
De tels sels, qui font également l'objet de la présente in- vention,peuvent être produits par l'action directe des acides sur les éthers-oxydes de morphine, dans la proportion calculée; pour les isoler, on peut évaporer ou atomiser les solutions aqueuses ainsi formées. On peut également produire ces sels soit par double décomposition, en mi- lieu alcoolique , entre un halogène-hydrate de l'éther-oxyde de morphine et un sel soluble dans l'alcool de l'acide choisi.
Les produits faisant l'objet de l'invention exercent une ac-
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tion inhibitrice sur le centre respiratoire bulbaire et sur le centre de la toux, et, pour cette raison, ils sont utilisables comme médicaments des dyspnées, en particulier de la toux. L'action thérapeutique se trouve renforcée pour certains sels, notamment les phényl acétates. La toxicité des produits est faible, souvent inférieure à celle de la codéine pour une activité au moins égale; à cet égard, le composé morpholyléthylé est trois fois moins toxique que la codéine.
Dans la mesure où ils doivent être utilisés comme remèdes, les produits décrits dans le présent mémoire ne font pas partie de l'in- vention.
Les exemples suivants non limitatifs illustreront l'invention et la façon de la mettre en oeuvre, les parties étant en poids, sauf men- tion spéciale.
EXEMPLE 1 : Ether-oxyde ss -diméthylamino-éthylique de la morphine.
On dissout 6 parties en poids de morphine dans 20 parties d'eau tenant en solution 1,6 partie de soude, en faisant tomber la solu- tion de soude sur la morphine contenue dans un récipient dans lequel on a fait le vide ou que l'on a rempli de gaz inerte. Lorsque la morphine est passée en solution, on ajoute 4 parties de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-éthyle dissous dans 10 parties d'eau. On chauffe la so- lution au bain-marie pendant 2 heures et demie à 3 heures en évitant l'ac- cès de l'air. On évapore alors la'solution à siccité dans le vide, on lave le résidu à l'éther pur puis on le reprend par de l'acétone qui dis- sout seulement le composé cherché.
Par évaporation de l'acétone, on ob- tient la diméthylamino-éthyl-morphine sous la forme d'une masse cireuse très soluble dans l'eau et faiblement colorée en jaune si la réaction a été conduite à l'abri de l'oxygène.
Le rendement est de 70 à 80%.
EXEMPLE 2 :
Ether-oxyde ss -diétbylamino-étbylique de la morphine.
On opère comme précédemment en remplaçant les 4 parties de chlorhydrate de chlorure de diméthylamino-éthyle par 4,25 parties de chlorhydrate de chlorure de diéthylamino-éthyle.
Le rendement est de 65 à 70%.
EXEMPLE 3 :
Ether-oxydess -morpholyl-éthylique de la morphine.
On traite 5 parties de morphine délayée dans 10 parties d'eau par 4,2 parties de chlorhydrate de chlorure de morpholyl-éthyle dissous dans 20 parties d'eau, en présence de 17 parties (en volume) d'une solution de soude binormale , la réaction étant effectuée dans un appareil dans le- quel on a fait le vide.
On chauffe le mélange réactionnel sous le vide pendant une heure au bain-marie bouillant. Après refroidissement, on précipite la morphine n'ayant pas réagi par un courant de gaz carbonique.
Après élimination de la morphine par filtration, on évapore à siccité la solution aqueuse et l'on sépare la morpholyl-éthyl-morphine des sels minéraux qui l'accompagnent par extraction au moyen d'acétone ou d'alcool.
Le rendement est de 60 à 70%.
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EXEMPLE 4 :
Sels de /1 -morpholyl-éthyl-morphine.
A une solution de 12 parties enpoids de ss-morpholyl-éthyl- morphine dans 60 parties en poids d'alcool absolu, on ajoute une solution de 5 parties en poids d'acide phosphorique cristallisé dans 20 parties en poids d'alcool absolu. Il se forme un précipité blanc caillebotté que l'on isole et qui renferme une molécule de morpholyl-éthyl-morphine pour deux molécules d'acide phosphorique.
Si l'on ajoute à une solution aqueuse ou alcoolique de /3 - morpholyl-éthyl-morphine de l'acide phénylacétique en quantité équimolé- culaire par rapport à la base et si l'on évapore le solvant, on obtient le phénylacétate de cette base.
Le chlorhydrate peut être préparé de la même manière.
EXEMPLE 5 :
Ether-oxyde ss -pipéridyl-éthylique de la morphine.
On opère exactement comme dans l'exemple 3 en utilisant du chlorhydrate de chlorure de ss -pipéridyl-éthyle au lieu de chlorhy- drate de chlorure dess -morpholyl-éthyle et en adoptant sensiblement les mêmes proportions.
@ On obtient ainsi, avec un rendement un peu moindre, l'éther- oxyde ss -pipéridyl-éthylique de la morphine.
De la même façon que dans l'exemple 4, on peut préparer des sels similaires à partir de cette base.
Le phénylacétate offre un intérêt particulier, en ce sens qu'il est supérieur au chlorhydrate par son action anti-spasmodique sur la fibre lisse, qui est précieuse, en particulier au niveau des muscles bronchiques pour le traitement des toux aspasmodiques et au niveau de l'in- testin car le phényl-acétate n'y exerce pas, comme la codéine, des effets de contracture. Cet avantage s'obtient d'ailleurs, également, avec les phénylacétates des autres tertio-amino-alcoyl-morphines faisant l'objet de la présente invention.
Quant au phosphate, il se fixe plus rapidement que les bases elles-mêmes sur les centres nerveux qui sont le siège de l'action des ba- ses en question.
L'invention comprend enfin les dérivés d'ammonium quaternai- res des tertio-amino-alcoyl-morphines, notamment les di-iodométhylates.
On peut les obtenir par exemple en ajoutant un léger excès d'iodure de mé- thyle à une solution alcoolique de la base il se produit un précipité de di-iodométhylate que l'on sépare. Le di-iodométhylate de la ss -morpho- lyl-éthyl-morphine définie plus haut fond à 240 .
EXEMPLE 6 :
On dissout 0,031 kg de sodium coupé en morceaux dans 2,400 1 d'alcool absolu et l'on ajoute, en agitant, 0,239 kg de morphine préalable- ment séchée sous vide à 60 pendant 24 heures. La dissolution de la mor- phine dans l'alcoolate de sodium se fait à froid très rapidement (en 2 à 3 minutes) .
A la solution ainsi.préparée de morphinate de sodium dans l'al- cool absolu on ajoute en une seule fois 0,217 kg de chlorure de morpholi- nyl-éthyle. On chauffe le mélange au bain-marie pendant une heure avec re- flux. Le chlorure de sodium formé est essoré et lavé par 0,200 1 d'alcool absolu à 60 . Le filtrat est concentré sous vide et l'on récupère ainsi
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2 litres d'alcool absolu (75% environ de la quantité de solvant utilisé).
Le résidu de l'évaporation à siccité de l'alcool consitue l'éther morpholinyl éthylique brut. On le dissout dans 0,400 1 d'eau dis- tillée. On chauffe pendant 15 minutes, à 60 , la solution ainsi obtenue avec 0,006 kg de noir animal et l'on filtre rapidement à chaud. La solu- tion obtenue est refroidie à une température n'excédant pas 5 . Avec une forte agitation mécanique, on ajoute lentement 0,100 1 de solution aqueuse 10 fois normale de soude caustique, ce qui détermine la précipitation de l'éther-oxyde de sa solution aqueuse sous la forme de cristaux blancs qui se prennent en masse. Après avoir maintenu pendant 10 minutes à une tempé- rature inférieure à 5 , on essore et on lave avec 0,300 1 d'eau glacée.
L'éther-oxyde obtenu est séché sous vide à 25-30 .
On recueille ainsi ' à l'état cristallisé, 0,294 kg d'éther morpholinyl éthylique de morphine qui présente un point de fusion de 91 ; le rendement est de 90% du rendement théorique.
Un peut préparer, de la manière suivante, à partir de son chlorhydrate, le chlorure de morpholinyl éthyle utilisé comme matière première.:
On dissout 0,420 kg de chlorhydrate de chlorure de morpholi- nyl éthyle dans 0,250 1 d'eau, on ajoute 0,100 1 d'éther et l'on traite la solution obtenue par 0,225 1 de bolution aqueuse 10 fois normale de soude caustique, on décante la couche éthérée et l'on répète deux fois l'extraction par 0,100 1 d'éther; les solutions éthérées sont réunies puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et l'éther est distillé. On obtient 0,238 kg de chlorure de morpholinyl éthyle, ce qui correspond à un rendement de 84%. Le volume d'éther récupéré est de 0,250 1 soit 80% environ du solvant utilisé.
De la même façon, à partir du chlorure de tertio-amino alcoyle convenable, on peut préparer les autres éthers-oxydes mention- nés ci-dessus.
REVENDICATIONS.
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1. A titre de produits industriels nouveaux sauf pour leur utilisation comme remèdes : a) les éthers-oxydes de la morphine qui répondent à la formule générale 4, dans laquelle IL et IL désignent des radicaux organiques pouvant tre reliés de façon à former un cycle avec N et Il 3 un radical d'hydrocarbure acyclique à chaîne droite ou ramifiée, IL étant, de préférence, de la forme (CH ) et n désignant un nombre entier au moins égal à un : b) les sels des composés tertio-aminés spécifiés sous a),
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en particulier les chlorhydrates, phosphates et phénylacéta$!¯. c) les dérivés d'ammonium quaternaires en particulier les di-iodo-méthylates des composés tertio-aminés spécifiés sous a).
2. Un procédé de préparation des éthers-oxydes spécifiés
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sous a) de 1, suivant lequel on fait réagir un halogénure 11. (R.2) - N-R -X (X désignant un halogène) avec la morphine.
3. Une variante du procédé spécifié sous 2, suivant laquelle on fait réagir avec la morphine un halogène-hydrate de l'halogénure R1(R2)N - IL - X en présence d'alcali en quantité calculée pour la neutralisation de l'acide halogène-hydrique X H, la réaction étant conduite de préférence dans le vide ou dans une atmosphère inerte.
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LES LABORATOIRES DAUSSE, Société Anonyme, residing in PARIS.
NEW DERIVATIVES OF MORPHINE AND THEIR MANUFACTURE.
Morphine (formula 1) has, in position 3, a phenolic group capable, by alkylation., Of leading to ethers-oxides of which codeine (formula 2) is one of the best known.
The direct alkylation of morphine by simple alkyl halides such as methyl iodide is carried out with poor yields due above all to the presence of tertiary nitrogen in position 16 which independently fixes the halides of simple alkyls to lead to the corresponding quaternary ammoniums (formula 3 in which R denotes an alkyl radical and x a halogen atom Also is practically used hydroxy trimethylaniline C6H5 - N (CH3) 3 for get codeine.
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The subject of the present invention is, firstly, a new class of ethers-oxides of morphine, in this case those which correspond to general formula 4, in which R1 and R2 denote organic radicals which may be linked so as to form a ring with N and R being a straight chain or branched acyclic hydrocarbon radical, R3 preferably being foriu., (CET) and n denoting an integer at least equal to one .
To obtain these derivatives, it is possible, according to the invention, to cause a halide R1 (R2) - N - R3 - X to act directly on the morphine, X denoting a halogen atom.
Although the radicals R1, R2, R are only subject to the limitation imposed by the definition given above, the preference
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is given, in practice, for obvious reasons of economy, to the groups IL (IL) - N-R @ which originate from compounds easily accessible in the industry; they will therefore, more particularly, be 13 -tertio-amino-ethyl groups; typical groups, in this regard, are those of: ss -dimethylamino-ethyl,
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j9 -di-ethylamino-ethyl, mprpholyl-ethyl and ss -piperidyl-ethyl.
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Instead of starting from the halide R1 (R) - NR - X, in particular the chloride, it is also possible to start from a halogen hydrate of this halide R1 (R2) - N - R3 - X, XH for example hydrochloride.
In both cases, the operation is carried out in an alkaline solution, the quantity of alkali being calculated to exactly neutralize the halogenated hydracid, existing or arising during the etherification.
It is advantageous to carry out this operation either in a vacuum or in the presence of an inert gas, in order to avoid the transformation of morphine into oxidimorphine by the action of oxygen in the air on the morphine in alkaline solution. Under these conditions, the alkylation takes place with good yields of the order of 80 to 85%.
It is possible to improve the yields, which can then be brought to around 90%, by reacting the morphine in the form of the sodium salt with the tert-amino-alkyl halide, the reaction being carried out in alcohol. absolute.
For the implementation of this variant, it suffices to dissolve the morphine in an ethanolic sodium solution, to introduce into this solution the tert-amino alkyl halide, to heat the mixture with retrogadation then, a once the reaction is complete, to remove the solvent and then to purify the crude morphine ether.
The morphine ethers-oxides which are the subject of the invention and are derived from nitrogen-disubstituted lower amino alkanes are substances of syrupy or waxy consistency which crystallize with difficulty. They are slightly colored if they have been prepared in the absence of air and colored red-brown if they have been prepared in the presence of oxygen. In addition, they are very soluble in water and are soluble in acetone when hot, which differentiates them from morphine which is very slightly soluble in these solvents. Finally, the substances considered give aqueous solutions of a distinctly basic character, which, however, it is not possible to titrate with precision by acidimetry in the presence of color indicators.
The high solubility in water and the more basic character of these compounds, in comparison with morphine, allow numerous salts soluble in water with various acids to be obtained. In particular, it is thus possible to dissolve poorly soluble acids, with a view to their administration for therapeutic purposes, in the form of combination with the ethers-oxides defined above and, therefore, to ensure complementary actions. or synergistic actions of great medical interest.
Such salts, which are also the subject of the present invention, can be produced by the direct action of acids on the ethers-oxides of morphine, in the calculated proportion; to isolate them, the aqueous solutions thus formed can be evaporated or atomized. These salts can also be produced either by double decomposition, in an alcoholic medium, between a halogen hydrate of morphine ether oxide and an alcohol soluble salt of the selected acid.
The products forming the subject of the invention exert an effect
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inhibitory action on the bulbar respiratory center and on the cough center, and, for this reason, they can be used as medicaments for dyspnea, in particular cough. The therapeutic action is enhanced for certain salts, in particular the phenyl acetates. The toxicity of the products is low, often lower than that of codeine for at least equal activity; in this regard, the morpholylethyl compound is three times less toxic than codeine.
Insofar as they are to be used as remedies, the products described herein do not form part of the invention.
The following non-limiting examples will illustrate the invention and the manner of carrying it out, the parts being by weight, unless otherwise specified.
EXAMPLE 1 Ss -dimethylamino-ethyl ether-oxide of morphine.
Six parts by weight of morphine are dissolved in 20 parts of water holding 1.6 parts of soda in solution, by dropping the soda solution onto the morphine contained in a receptacle in which the vacuum has been made or letting the soda fall. 'we filled with inert gas. When the morphine has gone into solution, 4 parts of dimethylamino-ethyl chloride hydrochloride dissolved in 10 parts of water are added. The solution is heated in a water bath for 2½ to 3 hours with no access of air. The solution is then evaporated to dryness in a vacuum, the residue is washed with pure ether and then taken up in acetone which only dissolves the desired compound.
By evaporation of acetone, dimethylamino-ethyl-morphine is obtained in the form of a waxy mass which is very soluble in water and weakly colored yellow if the reaction has been carried out in the absence of oxygen. .
The yield is 70 to 80%.
EXAMPLE 2:
Morphine ss -dietbylamino-ethyl ether-oxide.
The procedure is as above, replacing the 4 parts of dimethylamino-ethyl chloride hydrochloride with 4.25 parts of diethylamino-ethyl chloride hydrochloride.
The yield is 65 to 70%.
EXAMPLE 3:
Morphine ether-oxides-morpholyl-ethyl.
5 parts of morphine diluted in 10 parts of water are treated with 4.2 parts of morpholyl-ethyl chloride hydrochloride dissolved in 20 parts of water, in the presence of 17 parts (by volume) of a binormal sodium hydroxide solution. , the reaction being carried out in an apparatus in which a vacuum has been made.
The reaction mixture is heated under vacuum for one hour in a boiling water bath. After cooling, the unreacted morphine is precipitated by a stream of carbon dioxide.
After removal of the morphine by filtration, the aqueous solution is evaporated to dryness and the morpholyl-ethyl-morphine is separated from the mineral salts which accompany it by extraction with acetone or alcohol.
The yield is 60 to 70%.
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EXAMPLE 4:
Salts of / 1 -morpholyl-ethyl-morphine.
To a solution of 12 parts by weight of ss-morpholyl-ethylmorphine in 60 parts by weight of absolute alcohol is added a solution of 5 parts by weight of crystallized phosphoric acid in 20 parts by weight of absolute alcohol. A white, curdled precipitate is formed which is isolated and which contains one molecule of morpholyl-ethyl-morphine for two molecules of phosphoric acid.
If one adds to an aqueous or alcoholic solution of / 3 - morpholyl-ethyl-morphine phenylacetic acid in an equimolecular amount relative to the base and if the solvent is evaporated, the phenylacetate of this is obtained. based.
The hydrochloride can be prepared in the same way.
EXAMPLE 5:
Morphine ss -piperidyl ethyl ether.
The procedure is exactly as in Example 3 using ss -piperidyl-ethyl chloride hydrochloride instead of des -morpholyl-ethyl chloride hydrochloride and adopting substantially the same proportions.
@ In this way, with a slightly lower yield, the ss -piperidyl-ethyl ether-oxide of morphine is obtained.
In the same way as in Example 4, similar salts can be prepared from this base.
Phenylacetate is of particular interest, in that it is superior to hydrochloride by its anti-spasmodic action on the smooth fiber, which is valuable, in particular in the bronchial muscles for the treatment of aspasmodic coughs and in the 'intestine because phenylacetate does not exert contracture effects there, like codeine. This advantage is also obtained with the phenylacetates of the other tert-amino-alkyl-morphines which are the subject of the present invention.
As for the phosphate, it is fixed more rapidly than the bases themselves on the nervous centers which are the seat of the action of the bases in question.
The invention finally comprises the quaternary ammonium derivatives of tert-amino-alkyl-morphines, in particular the di-iodomethylates.
They can be obtained, for example, by adding a slight excess of methyl iodide to an alcoholic solution of the base, a precipitate of di-iodomethoxide is produced which is separated off. The ss -morpholyl-ethyl-morphine di-iodomethoxide defined above melts at 240.
EXAMPLE 6:
0.031 kg of sodium cut into pieces is dissolved in 2.400 l of absolute alcohol and 0.239 kg of morphine previously dried under vacuum at 60 for 24 hours is added with stirring. The dissolution of morphine in sodium alcoholate takes place in the cold very quickly (in 2 to 3 minutes).
To the solution thus prepared of sodium morphinate in absolute alcohol, 0.217 kg of morpholinyl ethyl chloride is added all at once. The mixture is heated in a water bath for one hour with reflux. The sodium chloride formed is drained and washed with 0.200 1 of absolute alcohol at 60. The filtrate is concentrated in vacuo and thus recovered
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2 liters of absolute alcohol (approximately 75% of the amount of solvent used).
The residue from evaporation to dryness of the alcohol is crude morpholinyl ethyl ether. It is dissolved in 0.400 L of distilled water. The solution thus obtained is heated for 15 minutes at 60 with 0.006 kg of animal charcoal and is quickly filtered hot. The solution obtained is cooled to a temperature not exceeding 5. With strong mechanical stirring, 0.100 1 of 10 times normal aqueous solution of caustic soda is slowly added, which determines the precipitation of the ether-oxide from its aqueous solution in the form of white crystals which solidify. After keeping for 10 minutes at a temperature below 5, the mixture is filtered off and washed with 0.300 l of ice-water.
The ether oxide obtained is dried under vacuum at 25-30.
Is thus collected 'in the crystalline state, 0.294 kg of morpholinyl ethyl ether of morphine which has a melting point of 91; the yield is 90% of the theoretical yield.
A can prepare, from its hydrochloride, morpholinyl ethyl chloride used as raw material as follows:
0.420 kg of morpholinyl ethyl chloride hydrochloride is dissolved in 0.250 1 of water, 0.100 1 of ether is added and the resulting solution is treated with 0.225 1 of 10 times normal aqueous solution of caustic soda, decanted. the ethereal layer and the extraction is repeated twice with 0.100 l of ether; the ethereal solutions are combined and then dried over anhydrous sodium sulfate and the ether is distilled off. 0.238 kg of morpholinyl ethyl chloride is obtained, which corresponds to a yield of 84%. The volume of ether recovered is 0.250 l, ie approximately 80% of the solvent used.
Likewise, from the suitable tert-amino alkyl chloride, the other ether oxides mentioned above can be prepared.
CLAIMS.
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1. As new industrial products, except for their use as remedies: a) morphine ethers-oxides which correspond to general formula 4, in which IL and IL denote organic radicals which can be linked so as to form a cycle with N and II 3 an acyclic hydrocarbon radical with a straight or branched chain, IL preferably being of the form (CH) and n denoting an integer at least equal to one: b) salts of tert-amino compounds specified under a),
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in particular hydrochlorides, phosphates and phenylaceta $! ¯. c) quaternary ammonium derivatives, in particular the di-iodomethylates of the tert-amino compounds specified under a).
2. A process for the preparation of the specified ethers oxides
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under a) of 1, according to which a halide 11. (R.2) - N-R -X (X denoting a halogen) is reacted with morphine.
3. A variant of the process specified under 2, according to which a halogen hydrate of the halide R1 (R2) N - IL - X is reacted with morphine in the presence of alkali in an amount calculated for the neutralization of the acid. halogen-hydric XH, the reaction preferably being carried out in a vacuum or in an inert atmosphere.
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