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Nouveaux composés basiques et leur préparation.
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t* invention m pour objet (le nouveaux dérivés du. diberuo- cycloheptadiène répondan t à la formule générale 1
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çh#tnt allqlène droite contenant 1 ou 2 atomes de carbone, . l\ tt t'epï'sntent. des restes elles$ it2 pouvant également foimer w cycle pentagone ou hexagonal avec 1\3 au avec le reste alkylène J1k ou avec RI., ainsi que les sels de ces c<MpasJa.
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.
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L$Invention a également pour objet in procédé de prépara- tion de ces nouveaux copos6s Selon ce procède on réduit un dérivé,
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du dibenzocycloheptadiène répondant à la formule générale II
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dans laquelle Bx, Ruz R 3 et Alk ont les significations indices ci-dessus, X représente le groupe hydroxyle et Y un atome d'hYdrO- .
±èz4,e, ou X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire ! Les dérives d1alkyl1no...cithY11qes ou 'pyrJ"Ol.1d1no- éthyliques du -hydrot;y'di6enzaL, d,%yc.ohepta,,â.,diène et les dérivés diraLkylami,no-et,.ylidéniçues ou pyrrolidino-'éthylideni"' eues du dibenzo/.d¯7cyclohepts.7diène sont des exemples de. corps
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de départ répondant à la formule II.
Comme corps de départ répondant à la formule II on peut
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en outre envisager les dérives du 5-hydroxy-dibenzoLâ'.VcYclohep ..
,l',t,7diè:a qui contiennent, en position 5 du squelette du 5- hYdro-dlbenzo..cycloheptdlène, 'un reste l-aHtyl-piperldyl"(2)- étliyle, un reste 1-al.s,,-pyxra.iriy.-(2-é*iy.e, un reste 1-elkyl- pi.pÉridyl-(3-:aéthy,p, un reste l-all{yl-pyrrolidyl-(3)"methyle ou un reste l-alkyl-pyrrolioyle'-(3')< Latin on peut aussi utiliser aes dérivés du dibetotd 7- CycloheptaLï.k7dlène qui contiennent un reste l-ûlkyl-pipérl<iyl'-{2 - éthylidène, un reste 1-11-P1ro11dyl-(2)-éthY11dène un reste 1-s.l.yl-pipérid;l..3i-métnyléne, un reste l-alkyl-pyrrolidyl"(3)- méthylùnç ou ut. rest 1-l1-Pyrfo11dYldène(;).
PfeRfi les oorpe " ûépfcït 14efit1otUlcis. lil.tYl repr i&ewte 4 chaque fois un reste e7.y.e contenant 1 à 4 to..aes de carbone* COr:ti1e par exemple les restes Ë !
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méthyle, éthyle, propyle et isopropyle.
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L'invention comprend oébl..1lent la prépa.l'i:;. tion de sels
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des nouveaux composés basiques* Ces sels sont par exemple forcés
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avec des acides minéraux, cqnwe l'acide chlorhydrique, l'acide b;ro4Ydr1que ou l'acide sulfurique, ou avec des acides organiques ! cotaae l'acide oxalique, l'acide l'acide Jl.e.lé1que l'acide tattrlquè,.ltc1de métane-sulronique,.l'acide naphtalène- #1 $¯disulfonlque etc..
Le procédé de l'invention est par exemple réalisé de la u4nlêre suivante : on chauffe pendant plusieurs heures (envlrçn 5 à 40 heures) un dérivé dU ;-hYd:roXf.d1ben0-cyclheptad1ùne de for- mule 14 (X Oâx :t ::;; il), comue par exemple le 5-hydroxy¯5-| 2* ±"l aétiiyl-pipéridyl-(g )7-éthyl | -dibenz<&.dûycohepta..di ou le 5-hydroxy-S-(2'pyrrolidinoethyl)'-dibenzo'.<tycycloï)epta -1.41diène, en présence d'acide iodhydrique et de phosphore rouge
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Après avoir ajouté de leau on sépare le précipité par filtration
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et on le trait. par d...lu.li. 11u4..t un .ol.t Cr'tA14... comme par exemple le chlorure de tnethylènet Après élimination du , Dhosphare on isole de Iù phase organique le produit final cherché, de manière usuelle, tet on le purifie de préférence en le transfor-
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ment en un gel convenable.
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Une autre forme de réalisation du présent procédé con<- siste à soumettre -n réduction catalytique un dérivé du dibenzo- cycloheptadiene de foraule II dans laquelle X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire, comme par exemple le 5- f 21... l"éthyl-pipéridyl-(2")J-ethylidenedibenzo'a.dJcyclohepta* /""l,4.J7diène Coane catalyseurs conviennent par exemple le platiné ou le nickel de Rane.1. L'hydrogénation peut être effectuée à la température ambiante ou à une te.npé.rature légèrement élevée, sous lil pression normale ou sous pression élev 'e.
Co*ue solvants on peut utiliser -des alcools aliphatiques
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inférieurs ou le dicxanne, mais de préférence l'acide acétique gla-
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cial. Lorsque l'b$orpt1on d'hydrogène est terminée on élimine le
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catalyseur par filtration.. A partir du filtrat on isole et purifie
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le produit final ;eV des méthodes contues,, de préférence sous forma
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d'un sel convenable.
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Les substances de départ de formule II dans lesquelles Interne d'azote du reste basique est séparé de l'atome de carbone
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en position 5 du aibenzú-cycloheptaà1tne par 2 atomes de carbone, ! conne c'est le cas par exemple pour le $'-hydroxy-'5-(2'-pyrroli-' 1 dino-éthyl)-, le 5-hYdroxy-5...(2'-d1:JléthylhJ1lno-éthy.1.)-, le 5- hydroxy-5 l'-snthyl-pyxrolidyl-(3'..- le 5-(2'diét,byl.amina- éthylidène)- ou le 5-,1-éthy3-p;rxrtilidy.idène-( i3âensr t "4h.:"k.'.J....
M'.' -a.d-!cycloheptaL-l.4Jdiène, peuvent se préparer 'exemple de la manière suivante à la suspension d'un aaidure alcalin, par
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exemple d'E1.:Ilidure de sodium ou doamidure de potassium dans de 1'e.oniac liquide, on ajoute un composé répondant à la formule III
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dans laquelle Ri a la a3miicut,rn indiqua ci-dessus$ et Il 1rt t représentent des restes alcyles, R2 pouvant également former un cycle pentagonal avec R3 ou avec R1, dissous dans un solvant conve'
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nable, par exemple une solution de N-acétylpyrrolidine, de N.I- distethylacetsmide ou de N-caéthri-pyrraliâone-(2) dans du tétrahydro- turapnee et ensuite on ajoute la dibenzo,a,d"Jeye,phepta,"",.1,",'r diène-5-one dissoute dans le même solvant.
Pour achever la réaction on maintient le mélange pendant encore 1 à 2 heures à la tempéra-
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ture d'ébullition de 1$a=onîad, puis.on le verse dans une solu- tion de chlorure d'ammonium dans de l'ammoniac liquide.
Les composés obtenus, qui répondent à la formule gêné- rale IV
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sont ensuite réduits avec l'hydture de 11 tni:.un' et d'aluminium dans
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'; # du trahydrafuranne ; . il.'--"..'/ Dans les choses 5-hydroxyliques obtenus on peut, si on le désire., ordèr le. double liaison eaèfflent d'une molécule d'eau t pour cela on ctiautfe les composés, éventuellement dissous dans de 3.8CdB .EtC.' glacial,, avec des acides forts, par
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exemple avec de l'acide chlorhydrique concentré.
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Les corps de départ de formée Il dans lesquels l'atome ; d'azote du noyau hétérocyclique est séparé d9 l'atome de carbone en position 5 du dibenzo-cycloneptadiëne par 3 atomes de carbone, cOffl*e| par exemple le 5-hyçiroxy-5- "-m'thyl-pipridyl-..,'chy- . -hydroxy--fl'mt;rrl-P'xrcolidyl-3'.., -mét''rl ou 3'{ . "".thyMpipériâyl-...rtéthylid'ene)-dibenzoa.d""cyclshep /*l 4diène, peuvent se préparer de la ataniere suivante : on fait / réagir une dibenzo a, d".oycuhe,;"..4,.èns--ane 4.ve un compose organowagnesien répondant à la oru7.e t
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,daM9 laquelle A.1:' représente une chaîne aliène droite contenant .2" atomes de a,rta,s Ii! et R3 représentât des restes ailles, BA pouvant également former un cycle pentagonal ou hexagonal avec .;
1(J ou avec le reste aliène Al.tl.'.', et Bal représente le chlore, le 'brome ou I*'io4e, par des méthodes connues., et on hydrolyse le pro" duit réactionnel pour Obtenir les dérivés du 5-hydrOxY...èiibZO,:" - c}'clohept;ad1ène répondant à la formule VI
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.Sema les dérivés obtenus du 5-hYdro.x;y-d1belUo-cycloheptad1ène on 1% .. - peut éventuellement, uns qu'on 1-la déjà indiqué, créer la double . - 1
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liaison par enlèvent d'une moléqu7.e .i'eau.. .
Les nouveaux composés L%Ont i cristallin. ou huileux température ambielte* 3:1 s'ait dt GOmpoaés b sl u"qUl'7r* J. acide¯,$ minéraux ou organiques, forcent des sels stables et cristal Usésà la température ambiante,
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Les nouveaux dérivés du dibenzo-cycloheptadjbne de for inule 1 ont d'intéressantes propriétés ptarmacodynaalques. 1 distinguent en particulier par une forte action 3nhibitrie vfa-- vis de 1$histamU&e. action qui a ceci de particulier 9u'el..e n'est pas accompagnée de phénomènes secondaires gênants, tels que séche-
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resse de la bouche ou fatîgue.
Les nouveaux composés doivent donc trouer des applications en thérapeutique comme antlhistamintquît-gie les exemple suivants illustrent la présenta invention sans aucunement en limiter la portée, Les points de fusion sont donnés non corrigés.
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XPLE 1.- 5- 2.. .n-ntty7..pipéridyl(2)""Jéthyl -d3bens* ¯ a. dcyc7,.ohepta ,, ¯ 1, 4,.,diène.
On'chauffe à reflux pendant 6 heures 10 g de 5-nydW ¯ 2s "h¯m,éryl-piriéridyl-z)"ÎétxtY'. -âibenzo,a*d""cYc.o heptal.4""7dtène (point de fusion s 116-118) avec 100 uil décide iodhydrique (d = 1,7) décoloré par un peu d'acide hypophosphorsuz et 10 g de phosphore rouge, Apre, avoir ajouté 250 ml d'eau on sépare le précipité résineux par décantation. On délaye ce demie* avec une lessive de soude caustique diluée et du chlorure de méthy-
Une, et on élimine le phosphore par filtration, On sépare ensuite la couche de chlorure de méthylène et, après l'avoir sécjée sur carbonate de potassium, on l'évaporé. On triture le résidu avec de l'hexane :
des flocons incolores restent alors à l'état non dissous.
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Ou les sépare par flitratlon et on 4f&pw U t'1.'t neuvtôu sous pre8Si6tt réduite. OU n3.ssaut entité le résidu huileux dans de l'acétone et on envoie dans la solution, en refroidissant, un courant de gaz chlorhydrique (pH 4), ce qui fait cristalliser le chlorhydrate. On le recristallise dans un mélange d'isopropanol
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et d'éther. Il fond à'199-2029C (avec décomposition).
.Le 5-hydi"oxy<*$- jf2'" léthyl-.pipéridyl-(2")J. éthyl ?-dibenzqa.dJcyclohept&/*l,4jaine utilisé comme corps de départ Be prépare de la panière suivante, on recouvre 2,8 g d*un alliage cuivre-magnésium activé (selon Uilman) avec 15 ml de tétra- hydrofuranne et on ajoute 0,4 tal de bromure d'éthylène Dès, que la réaction s'est déclenchée on ajoute goutte à $butte, en 20 In1nutes.
.une solution de 16,2 $ de chlorure de l-méthyl-pipéridy.l*{2)-étiiyle dans 2<y Ni de Âpres avoir chauffé à l'ébullitIon à reflux pendant 2 heures on ajoute, à 50 C, t!ne solution de lQe4 g de d1benoL-.cyclohepta (point de fusion 34-35"C) dans 10 ml de tétrehydrofuranne. On chauffe ensuite encore une fois à l'ébul11t;f,Qn pendant 1 heure. Après quoi .on verse la solution refroidie dans 300 mi d'une solution à 10 de chlorure d'ammonium. On s6pal'e) pâtr filtration les résidas métalliqiues, on extrait le filtrat à trais reprises avec du chloroforme.. on sèche les extraits eéunîs sur carbonate de potassium et on évapore a solution.
On reprend le résidu huileux dans 200 atl dfêther de pétrole, olh élimine par filtration les flocons résineux, on concentre le filtrat et on le refroidit à .209Ce Lorsqu'on lais- se reposer pendant afoet longtemps 1f solution concentrée, le 5- hydroxy-5- {;p -L'j)'-mé th1'1...piPôrid1.. (2 tf}J -é tbYl} -dlbcnzoL a. d....l . cycloheptaL,1.4Jd1ène cristallise. Il fond à 116-H8 C, - EXEMPLE 2....
. 5.. 2''3.''éthylpipéridyl-(2")J-ethyl-dibenzo L.-a.dJc10heptaL-l.4Jd1ène.
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On hydrogène sous la pression normale, avec du platine,
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et de l'hydrogène, une solution de 1 g de 5* |>2*-/¯l|I-iaétiiyl* p1péridyl- {2")...1...thY11dèn6' J ...dibenzo±'a. dJCycloheptaLl.4J 1ène dans 20 ml diacide acétique glacial, Ces que la quantité calculée d$hydrogène a été ,41t,sorbée, on élimine le catalyseur par filtration
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et on évapore la solution sous réduite* On dissout ensuite
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le résidu dans l'eau on alcalinise 19 solution et on l'extrait à
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l'éther. Après séchage de la solution éthérée sur carbonate de po- tassiua et évaporation du solvant, on dissout le résidu dans l'acé- tone,
on acidifie .La solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré
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et on ensemence, d'où cristallisation du chlorhydrate ciu 5- j±*¯ 'In¯:é'hyl-p.péridyl--(c"-tiy3. d,benzoa.dcycl.oheptt.l,. diène.
On le recristallise dans l'acétone et dans un mélange d'iso- propanol et d'éther. Il fond à 198-202 c (avec décomposition)
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On obtient le corps de départ, c'est-à-dire le >- 2'- L,lt¯méthyl-p.péridyl-(2')",a%¯éthylidènE -dibènzo/"a,d¯7cyciohepta t-i.4¯7diène, en chauffant à 3'éu,lJ.ition à reflux pendant 1 heure une solution de 5-hydroy- ' .n.nt?1y1-pïpc:x,dyl2,.,%- éthyl î-dibenzo/¯a,d¯7cycloheptd/7*l ¯7tiièi:ie (point de fusion ; hb118 C) dans un mélange 5:2 d'aciae acétique alaclal et d'acide chlorhydrique concentre puis en évaporant sous prssio:
réduite en alcalinisant la solution aqueuse du résidu avec une lessive
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de potasse caustique et en l'extrayant à l'éther L'extrait éthéré séché sur carbonate de potassium est débarrassé du solvant par distillation, et l'huile restante est distillée sous une pression de
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00..nm de mercure, Le composé cherché passe alors à une température du bain d'air de 180-20Q"C.. j X.'LI " 3. - 5- 2' L 1.mét3.yl..pyrxolicyh-l'.')",-êthy, t ' ra.
d,3cyelohep ta,l, 4", f dine, On chauffe à reflux pendant 6 heures, sous bonne agita- tion 10 g de 5-hydroxy-5- f2*-/"l -jiiéthyl-pyrrolidyl-(2 }¯7-éthyli -dlbenzoya.djcyclohepta/"i'47diene (point de fusion s H5-ll7"C) avec 100 ra1 d'acide iodhydrique (d =! 107) décoloré par un peu d'aci- de hypophosphoreux et 10 g de phosphore rouget On aboutît ensuite au mélange refroidi 200 ml d'eau et on sépare le précipité par décan- tation, On délaye ce précipité avec une solution diluer de soude caustique et du chlorure de méthylène Après filtration du phosphore non dissous on sépare la couche de chlorure de méthylène et on ex- trait la phase aqueuse encore trois fois avec du chlorure de méthy- lène.
Après séchage des extraits réunis sur carbonate de potassium et évaporation du solvant on dissout le résidu dans de l'éther.
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Lee flocons non dissous sont séparés pitr filtration et la solution
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est à nouveau évaporée. On dissout la base huileuse restante dans
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..de l'isopropanol, on ajoute à la solution 1,5 g d'acide fuwarique j .et on chauffe, Le',f=r4te neutre, qui cristallise au refroidisse- ment, est recristallise deux fois dans 1''ana¯. Il fond à 166- \16?C (avec.décomposition).
... , ' On prépare le corps de départ en ajoutant une solution de 104 g da dans lu fal de tétrakydrofuranne, à 50-r, G,. â une solution de Grignard obtenue à partir de 1 -4 g de tournures de magnésium activées et 8,9 g de chlorure de dans 1$ mi de trs.izyaaa-, furtnne. Pour achever la réaction on chauffe pendant encore 1 heure 1/2 reflux. On verse ensuite la solution refroidie dans 150 ml d'une solution 4 1Q# de chlorure d'ammonium et on extrait au chloro- ro=e* Après séchage de l'extrait chlorofonaique sur sulfate de
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magnésium et évaporation du solvant on recristallise le résidu dans
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l'acétone on obtient ainsi le S-hydroxy-S- î 2*-/, l -aéthyl- pyrrolidyl (2n)J7'-é>thyll -dibenzoif"a.d¯7cyclohepte/*i 4j7diène sous forinte de fines aiguiller fondant à 7,1.5 .I? .
1.'.-' 5<- |/¯l* aéthyl-pyrrolidyl-O*>-7-3iéthyli -dibcMO /"a.dj?rcyclohepta/"l.4j?rdiêne.
A partir du 5-hydroxy-5- jl*-méthyl-pyrrolidyl-'()J7- ctt. cabanca. 3"crc,oheat,"L..",%dna (point de fusion , .31 on obtient de la mena façon qu*a l'exemple 3# le compose. cherche que l'on transforme direc testent en tu=rate neutre.
On tecriatalilse le sel dyrii? 1-lét4znol. Lorsoulon le chauffe il . brunit lentement à partir de 1?5 C et il fond à 185-188 (avec
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décomposition).
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' On prépare le corps de déport en ajoutant une solution de 13,5 g de .1*wl,ia.ilicycloheptt,"s4:.4q7di"-ne dans 15 ail de tétrahydrofuranne, à 40 O.C# à une solution de Urtgnard obtenue a partir de le7 g ûe tournures de magnésium activées par de l'iode et de 10,7 g de chlorure de dans
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20 ml de tétrahydrofuranne. Après quoi on cheuffe le mélange encore une fois à l'ébullition pendant '2 heures. Le mélange réactionnel refroidi est ensuite versé dans 150 ml d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium. On extrait. plusieurs fois à l'éther, on sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on évapore la solu- @ tion.
On recristallise le résidu dans l'acétone : on obtient
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ainsi le 5-hydroxx-5-1'-méthyl-pyrrolidy3.M(3)"", màhyl J-* dibenzo/¯a.d¯7cvclohepta/"l.4.7diène qui fond à 134-135 C EXh1P{.1:. 5.-- 5- {LP-méthyl-Pipér1dYl...(3J)J-1I1éthYl} -dibenzo /fa. âJ7cyclohepta/""l,4j?diène.
A partir du.. 5-liydroxy 5-i±¯'l*-uiéthyl-pipéi'idyJ-(3*)>-7- méthy3 -dlbenzoj,-'a.dCyG2oheptaL 1.4à3.ène (point de fusion ! 1 l60-l61"C) on obtient, en opérant CO:11ùl9 décrit à l'exemple 4 le composé cherché que l'on transformé directement en son chlorhy- âra'te. literistalllsé dans 1-isopropanol, le chlorhydrate fond..1 169-17noce Il est hygroscopique et il absorbe 0,5 .aole d'eau de cristallisation.
On prépare le corps de départ en ± joutant une solution de
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10,4 g de dibenxoL; a,d""cyalohepta 1..""dihne-5-one dans 10 !1:l de tétrahydrcluranne, à 600C# à une solution de Urignard obtenue à partir de 2,8 g d'un alliage aulvre-inaim4-alum activé et de 148 g de chlorure de l-aéthyl-pipéridyl -3¯inéthle dans 35 ml de t6trahyt1ro", furtaine, puis on chauffe le 4lLnge ract1Qnnt;,l pendant 0.001." t 2 heure: à reflux.
On verse ensuite la solution refroidie dans 300 ml d'une solution à 10,â de chlorure d'nonl1 on agite avec du chlore forme, on sépare les résidus métalliques pur filtration et or ex- trait le fjltrat avec du chloroforme. Apres séchage de l'extrait
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chlorofortaique sur sulfate d4- aaenésiua et corporation du solvant on chJ.arofor.n1<;.ue sur sulfate do;: roat;;nésiUJ.' et v;..orfltion solvant. recristallise durs l'ethanol le 5-hydroxl-5- , 3.a-nti3y:l-piprldy7- {3'>J-méthyl }-d1benzOLedJCYC10hêPtrl'"'le4Jdiènt': brut. Il fond, à 160-1610C* 1<.Xl,'i)LI 6.
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5-(2'âithylalraéfih,y)-aïbanxo,à"aycxoheptra ..' -' .1
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. A partir du chlorhydrate du 5-hydroxy-$-(<2''-diaéthyl- 6winoétbyl) diben2a8 dJcycloheptiX*4j?<îiène (point de fusion 231 -232 C, avec daozpositian, on obtient, en opérant cojuge décrit a l'exemple 3, le compose cherché que l'on transforme directement en son broahydrate. recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, le sel fond à 192-194'*# (avec décomposition).
On prépare le corps de départ de la manière suivante,,. si une suspension de 4 g d -midure de sodium pulvérisé dens 100 ml 4$ammoni4c liquide on ajoute goutte à goutte d'abord une solution de 5,2 g de N.N- d,,ât3rlacdta.rids dans 9 ol de titrahydrotxr*=eo, puis une solution d.s i4,, de d.b.enxo,,a.d""aya.ahepta..4."d.rse. 5one (point de fusion ! % 34-35oC) dans 0 ml de tetrahydrofurômie.
On agite ensuite pendant 1 heure à la température d'ebullition de l'ammoniac, puis on verse le mélange r84; .6i'11"c. :3 une iiolu'.4 tion de 535 g de chlorure d'axcaonium dans 100 ml d'MMoniac liquide et on évapore 1* asataoniac. On verse le résidu obtenu dans 203 mil d'eau et, au bout de quelque temps, or. sépare par filtra Mon la substance qui a cristallisé. 4e d3.:attyamide de l'acide 5-hydro,ac, ùiberizcz a.d",cyel4hypta,.J,.,dà.ny:1-(â -ac:tique, lorsqu'il a été recristallise dans 106tlianol,, fond à 103-104"C.
Dans une suspension de ,5 d'hydrure de litniua et c;a7: m.u.it:a dans 100 ml de tétrahydrofuranne on introduit, à 0<'10"C, 14,77 a du composé obtenu,. On aite ensuite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, puis 'pendant 1 heure à reflux. Ap"ès quoi on introduit goutte à goutte en refroi** die san t bien, une solution saturée de sulfate de sodium, jusqu'à ce
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qu'un précipité se dépose.
On sépare ce précipité par filiation et
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on le fait bouillir à deux reprises avoc du Itrahxdrofuranna, t7n
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évapore les filtrats mélangés sous pression réduite,, on dissout le
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résidu dans 30 Ml deèthanol et on acidifie la solution avec.de l'acide chlorhydrique éthéré, ce qui fait cristalliser lmmédiatellènt le chlorhydrate du 5 hydroxr.5-(2'àint.thylQ.mino-'zyl-dtbétxo ,"s.d,%ylohepta,'M.4..Îdière. itecristallisé dans l'éthanol, le se:).
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fond à 231-232 c (avec décomposition).
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;Xï iPi.ï. 7.- âEz'¯Pyrroa.dinc-c:tlxyl)-cibvnzo,w.â""cyc3.ahepta 4,7a 1 è n e.
A partir cxu 5-hydroxy-$-(2'-pyryolidino-étttyl)-dibenzo a.dcyclohept°,L 1..,diène (point de fusion : II'7-.1t8.qC) on obtient, de la même manière qu'à l'exemple 3, le composé cherché
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que l'on transforme directement: en chlorhydrate. ueeristallisé dans l'isopropanol le sel fond à 21Q-212 C et il i4beorbe à l'air une 1/2 mole d'eau de cristallisation.
On prépare le corps de départ de la manière suivante t à une suspension de 4 g d'amidure de sodium pulvérisé dans 20 ml
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d'Ócétyl.1yrro11d1ne on ajoute goutte à. goutte, à 5 C, une solution de 10,4 6 de dâ.benzoa. dcyc:Lohept'..ld.ne-5-cnc (point de fusion ; 34-35 C) dans lu ml de itrhYdrot'Uranne. -On agite à 1<.)'C pendant 20 .minutes, on verse ensuite le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau et on reprend dans ,de L'éther la substance qui a
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précipité, .après trois extr:çtans l'eau, la solution éthérée est séchée sous sulfate de magnésium et évaporée.
On triture ensuite le résidu avec de l'hexane, traitement qui provoque la cristallisa-,
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tion du pyrrolidide de l'acide .5-hydroxy-d.benzp,a. dcyclohpta l.l,diényl-(5),-acét.cue. Recristallisé dans L'lsopropanol, ce corps fond à 97-980C. On poursuit comme décrit dans le dernier paragraphe de l'exemple 6, c'est-à-dire que l'on réduit le composé
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obtenu avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. Après rooristalli- sation dans l'acétone, le 5-hydroaty-5-(2*-pyrrolidino-éthyl)- d.benzos. dcycloxtepta,l.4"d.ine fond à 7..118 C.
SIMPLE 8.- 5'l'néthyl-pYrrol.yl-(3').,dibenzo'a. djcyclohepta Cl.4Jdtène.
De la même façon qu'ti l'exemple 3 on chauffe à reflux pendant 40 heures 5 de 5-.hydz ,Y-5 r.'-m'ty7.-pyrralidy'1-3',..- dibenzoL a.dJcycloh;.ptaLl.4J,1iqne (poli.t de fusion: i 14-I,49 C)
<Desc/Clms Page number 13>
. avec 10 ml d'acide iodhydrique et9 g de phosphore rouge.
On pour- suit les opérations -comme indiqua à l'exemple 3.et on transforme la
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base directement en son chlorhydïkte Recristallise dans l'dthanol le sel fond à.260-263 C (avec décomposition) -,Le
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/¯a dJ7cyclohepta/¯l*4j?rdiène utilisa comme corps de départ se ;; prépare de la manière suivante î à une suspension de 4 e d'aatidure '## -de sodium pulvérisé dans 20 1 de :-I11étb1J."P1fro11done...()' on ajoute goutte à goutte, à 9C, une section de M4 de d1benzoCa.V dans 10 vu. de tétrahydroturanne. On agite' à, 10<'C pendant 20 minutes et on verse ensuite le mélange .. réactionnel dans '20? mil d$eau* La substance qui cristallise lor.qu.
. on agite assez longtemps,- est séparée pa? filtration et recriPtall1..... aee <\ans l'etilanol et 1*4cdtato d'éthyle. On obtient un composé mole "## culaîre qui est constitue de 2 moles de ;-bydroxy...S...Cl'-U1éthl1-2'", : OXO-Pyrro11dyl-{3')J...dlJenzoCa,dJCYClobeptaCl.4Jcu.ène et de 1 Noie de dlbentoCa.djcycloheptECi.4,7,d:
tène-5-one et qui fond à
113-114 C
A 5 C on introduit 6,3 g de ce composé dans une suspen- sion de 1,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tetra-hydrofur&nnCt Puis on agite pendant 1 heure à la température ambiante, on chauffe ensuite à reflux pendant 1 heure, on refroidit et on ajoute lentement goutte à goutte une. solution saturée de sul- fate .de sodium jusqu'à ce qu'il se dépose un précipité facile à fil- trer. On.sépare ce dernier par filtration et on le fait bouillir à
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trois reprises avec du tétrahydrofuranne. Les extraits réunis sont évapores et le résidu est recristallisé dans l'acétone.
Le composa obtenu fond à 148-149*Ce
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B U S U H E,
La présente invention comprend notamment :
1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérives
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
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New basic compounds and their preparation.
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t * invention m for object (the new derivatives of. diberuocycloheptadiene corresponding to the general formula 1
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çh # tnt straight allqlene containing 1 or 2 carbon atoms,. l \ tt bother you. residues they $ it2 can also form a pentagon or hexagonal ring with 1 \ 3 with the alkylene residue J1k or with RI., as well as the salts of these c <MpasJa.
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.
<Desc / Clms Page number 2>
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The invention also relates to a process for the preparation of these new compounds. According to this process, a derivative is reduced,
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dibenzocycloheptadiene of the general formula II
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in which Bx, Ruz R 3 and Alk have the indicative meanings above, X represents the hydroxyl group and Y represents a HYdrO- atom.
± èz4, e, or X and Y together represent an additional bond! The d1alkylno ... cithY11qes or 'pyrJ "Ol.1d1noethyl derivatives of -hydrot; y'di6enzaL, d,% yc.ohepta ,, â., Diene and the diraLkylami, no-et, .ylidéniçues or pyrrolidino- derivatives Examples of dibenzo / .d¯7cyclohepts.7diene ethylideni are. body
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starting point corresponding to formula II.
As the starting body corresponding to formula II we can
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in addition to consider the derivatives of 5-hydroxy-dibenzoLâ'.VcYclohep ..
, l ', t, 7diè: a which contain, in position 5 of the backbone of 5- hYdro-dlbenzo..cycloheptdlene, a residue l-aHtyl-piperldyl "(2) - ethyl, a 1-al.s residue, , -pyxra.iriy .- (2-é * iy.e, a 1-elkyl- pi.peridyl- (3-: aethy, p, a 1-all {yl-pyrrolidyl- (3) "methyl or a 1-alkyl-pyrrolioyl '- (3') <Latin residue can also be used dibetotd 7-CycloheptaLï.k7dlene which contain a 1-ûlkyl-pipérl <iyl '- {2 - ethylidene, a 1- residue 11-P1ro11dyl- (2) -éthY11dene a 1-slyl-piperid residue; l..3i-methylene, a 1-alkyl-pyrrolidyl "(3) - methylùnç or ut. Rest 1-l1-Pyrfo11dYldene (;) .
PfeRfi les oorpe "ûépfcït 14efit1otUlcis. Lil.tYl repeats 4 each time a residue e7.y.e containing 1 to 4 to..aes of carbon * COr: ti1e for example the remains Ë!
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methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
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The invention oébl..1lent the prepa.l'i:;. tion of salts
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new basic compounds * These salts are for example forced
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with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrogen acid or sulfuric acid, or with organic acids! cotaae oxalic acid, Jl.e.lec acid tattrlque acid, .ltc1de metanesulronic, .naphthalene- # 1 $ ¯disulfonlque acid etc.
The process of the invention is for example carried out by the following u4nlêre: heating for several hours (approx. 5 to 40 hours) a derivative dU; -hYd: roXf.d1ben0-cyclheptad1ùne of formula 14 (X Oâx: t: : ;; il), for example 5-hydroxy¯5- | 2 * ± "l aétiiyl-piperidyl- (g) 7-éthyl | -dibenz <&. Duycohepta..di or 5-hydroxy-S- (2'pyrrolidinoethyl) '- dibenzo'. <Tycycloï) epta -1.41diene , in the presence of hydroiodic acid and red phosphorus
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After adding water, the precipitate is separated by filtration.
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and we treat it. by d ... lu.li. 11u4..t a .ol.t Cr'tA14 ... such as for example tnethylenet chloride After removal of the, Dhosphare, the desired end product is isolated from the organic phase, in the usual manner, and it is preferably purified by transform
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ment into a suitable gel.
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Another embodiment of the present process involves subjecting to catalytic reduction a derivative of dibenzo-cycloheptadiene from Foraul II in which X and Y together represent an additional bond, such as for example 5- f 21 ... 1 "ethyl-piperidyl- (2") J-ethylidenedibenzo'a.dJcyclohepta * /""l,4.J7diene Coane catalysts are suitable for example platinum or Rane.1 nickel. The hydrogenation can be carried out at room temperature or at a slightly elevated temperature, under normal pressure or under elevated pressure.
As solvents, aliphatic alcohols can be used
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lower or dicxane, but preferably acetic acid gla-
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cial. When the b $ orpt1on of hydrogen is complete, the
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catalyst by filtration .. From the filtrate is isolated and purified
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the final product; eV continuous methods, preferably in forma
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a suitable salt.
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The starting substances of formula II in which internal nitrogen from the basic residue is separated from the carbon atom
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in position 5 of aibenzú-cycloheptaà1tne by 2 carbon atoms,! As is the case for example for $ '- hydroxy-'5- (2'-pyrroli-' 1 dino-ethyl) -, 5-hYdroxy-5 ... (2'-d1: JlethylhJ1lno-ethy .1.) -, 5- hydroxy-5-snthyl-pyxrolidyl- (3 '..- 5- (2'diét, byl.amina- ethylidene) - or 5-, 1-ethyl-3-p ; rxrtilidy.idène- (i3âensr t "4h.:" k. '. J ....
M '.' -a.d-! cycloheptaL-1.4Jdiene, can be prepared, for example, in the following manner for the suspension of an alkali metal aid, by
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Example E1 .: Sodium ilide or potassium amide in liquid eonia, a compound of formula III is added.
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in which R 1 has the a3miicut, rn indicated above $ and II 1rt t represent alkyl residues, R2 can also form a pentagonal ring with R3 or with R1, dissolved in a suitable solvent.
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nable, for example a solution of N-acetylpyrrolidine, NI-distethylacetsmide or N-caethri-pyrraliâone- (2) in tetrahydro-turapnee and then adding dibenzo, a, d "Jeye, phepta," ",. 1, ", 'r diene-5-one dissolved in the same solvent.
To complete the reaction, the mixture is kept for a further 1 to 2 hours at room temperature.
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1 $ a = onîad boiling point, then poured into a solution of ammonium chloride in liquid ammonia.
The compounds obtained, which correspond to the general formula IV
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are then reduced with the hydture of 11 tni: .un 'and aluminum in
<Desc / Clms Page number 5>
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'; # trahydrafuran; . It .'-- ".. '/ In the 5-hydroxylic things obtained it is possible, if desired., to order the double bond of a water molecule and for this one ctiautfe the compounds, possibly dissolved in of 3.8CdB .EtC. ' glacial, with strong acids, for
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example with concentrated hydrochloric acid.
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The starting bodies of formed II in which the atom; of nitrogen from the heterocyclic ring is separated from the carbon atom in position 5 of the dibenzo-cycloneptadien by 3 carbon atoms, cOffl * e | for example 5-hyçiroxy-5- "-m'thyl-pipridyl - .., 'chy-. -hydroxy - fl'mt; rrl-P'xrcolidyl-3' .., -met''rl or 3 '{. "" .thyMpipériâyl -... rtéthylid'ene) -dibenzoa.d "" cyclshep / * l 4diene, can be prepared in the following manner: one makes / react a dibenzo a, d ".oycuhe ,;" ..4, .èns - ane 4.ve an organowagnesian compound responding to oru7.et
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, daM9 in which A.1: 'represents a straight aliene chain containing .2 "atoms of a, rta, s Ii! and R3 represents leftover residues, BA being able also to form a pentagonal or hexagonal ring with.;
1 (J or with the aliene residue Al.tl. '.', And Bal represents chlorine, bromine or I * 'io4e, by known methods., And the reaction product is hydrolyzed to obtain the derivatives of 5-hydrOxY ... èiibZO ,: "- c} 'clohept; ad1ene of formula VI
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.Sema the derivatives obtained from 5-hYdro.x; y-d1belUo-cycloheptad1ène on 1% .. - can optionally, as long as 1-the already indicated, create the double. - 1
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binding by removing a moléqu7.e .i'eau ...
The new compounds L% Ont i crystalline. or oily at room temperature * 3: 1 if it is GOmpoaés b sl u "qUl'7r * J. acidē, $ mineral or organic, forcing stable salts and crystalline Used at room temperature,
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The new dibenzo-cycloheptadjbne derivatives of formula 1 have interesting ptarmacodynaalques properties. 1 are distinguished in particular by a strong vfa inhibitory action against 1 $ histamU & e. action which has this particular 9u'el..e is not accompanied by annoying secondary phenomena, such as dry
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mouth tightness or tiredness.
The new compounds must therefore find applications in therapy such as antlhistamintquît-gie the following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. The melting points are given uncorrected.
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XPLE 1.- 5- 2 .. .n-ntty7..piperidyl (2) "" Jethyl -d3bens * ¯ a. dcyc7, .ohepta ,, ¯ 1, 4,., diene.
10 g of 5-nydW ¯ 2s "h¯m, eryl-pirieridyl-z)" etxtY 'are refluxed for 6 hours. -âibenzo, a * d "" cYc.o heptal. 4 "" 7dtene (melting point s 116-118) with 100 uil decides hydriodic (d = 1.7) decolorized with a little hypophosphorsuz acid and 10 g of red phosphorus, After having added 250 ml of water, the resinous precipitate is separated by decantation. We dilute this half * with a solution of dilute caustic soda and methyl chloride.
One, and the phosphorus is removed by filtration. The methylene chloride layer is then separated and, after drying over potassium carbonate, it is evaporated. The residue is triturated with hexane:
colorless flakes then remain in the undissolved state.
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Or separate them by flitratlon and we 4f & pw U t'1.'t neuvtôu under reduced pre8Si6tt. OR, the oily residue is siphoned off in acetone and a stream of hydrochloric gas (pH 4) is sent into the solution while cooling, which causes the hydrochloride to crystallize. It is recrystallized from a mixture of isopropanol
<Desc / Clms Page number 7>
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and ether. It melts at 199-2029C (with decomposition).
The 5-hydi "oxy <* $ - jf2 '" ethyl-.piperidyl- (2 ") J. Ethyl? -Dibenzqa.dJcyclohept & / * l, 4jaine used as the starting material Be prepared from the following basket, one covered 2.8 g of an activated copper-magnesium alloy (according to Uilman) with 15 ml of tetrahydrofuran and 0.4 tal of ethylene bromide is added As soon as the reaction has started, one adds dropwise to $ hill, in 20 In1nutes.
.a solution of 16.2 $ of 1-methyl-piperidy.l * {2) -etiiyl chloride in 2 <y Ni after having heated to boiling under reflux for 2 hours is added, at 50 ° C., t A solution of 14 g of d1benoL-.cyclohepta (melting point 34-35 "C) in 10 ml of tetrehydrofuran is then boiled once more for 1 hour. the solution cooled in 300 ml of a solution of ammonium chloride 10. The metal residues are filtered off, the filtrate is extracted three times with chloroform. The extracts obtained are dried over potassium carbonate and evaporated to solution.
The oily residue is taken up in 200 atl of petroleum ether, the resinous flakes are filtered off, the filtrate is concentrated and cooled to .209 C. When the concentrated solution is left standing for a long time and a long time, the 5-hydroxy- 5- {; p -L'j) '- me th1'1 ... piPôrid1 .. (2 tf} J -é tbYl} -dlbcnzoL ad ... l. CycloheptaL, 1.4Jd1ene crystallizes. It melts at 116- H8 C, - EXAMPLE 2 ....
. 5, 2''3. '' Ethylpiperidyl- (2 ") J-ethyl-dibenzo L.-a.dJc10heptaL-1.4Jd1ene.
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It is hydrogenated under normal pressure with platinum,
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and hydrogen, a solution of 1 g of 5 * |> 2 * - / ¯l | I-iaétiiyl * p1peridyl- {2 ") ... 1 ... thY11dèn6 'J ... dibenzo ±' a . dJCycloheptaLl.4J 1ene in 20 ml of glacial acetic diacid. As soon as the calculated quantity of hydrogen has been sorbed, the catalyst is removed by filtration.
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and the solution is evaporated under reduced * It is then dissolved
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the residue in water is basified in solution and extracted with
<Desc / Clms Page number 8>
ether. After drying the ethereal solution over potassium carbonate and evaporation of the solvent, the residue is dissolved in acetone,
The solution is acidified with ethereal hydrochloric acid
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and seeded, from which crystallization of the hydrochloride ciu 5- j ± * ¯ 'In¯: é'hyl-p.peridyl - (c "-tiy3. d, benzoa.dcycl.oheptt.l ,. diene.
It is recrystallized from acetone and from a mixture of isopropanol and ether. It melts at 198-202 c (with decomposition)
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We obtain the starting body, that is to say the> - 2'- L, lt¯methyl-p.peridyl- (2 ') ", a% ¯ethylidènE -dibènzo /" a, d¯7cyciohepta ti .4¯7diene, heating a solution of 5-hydroy- '.n.nt? 1y1-pïpc: x, dyl2,.,% - ethyl î-dibenzo / at reflux for 1 hour. ¯a, d¯7cycloheptd / 7 * l ¯7tiièi: ie (melting point; hb118 C) in a 5: 2 mixture of acetic acetic acid alaclal and hydrochloric acid concentrated then by evaporating under pressure:
reduced by alkalizing the aqueous solution of the residue with a lye
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of caustic potash and extracting it with ether The ethereal extract dried over potassium carbonate is freed from the solvent by distillation, and the remaining oil is distilled under a pressure of
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00..nm of mercury, The desired compound then passes to an air bath temperature of 180-20Q "C .. j X.'LI" 3. - 5- 2 'L 1.met3.yl..pyrxolicyh -l '.') ", - êthy, t 'ra.
d, 3cyelohep ta, l, 4 ", f dine. Was heated under reflux for 6 hours, with good stirring 10 g of 5-hydroxy-5- f2 * - /" 1 -jiiethyl-pyrrolidyl- (2} ¯ 7-ethyli -dlbenzoya.djcyclohepta / "i'47diene (melting point s H5-117" C) with 100 ra1 of hydriodic acid (d =! 107) decolorized with a little hypophosphorous acid and 10 g of red phosphorus The cooled mixture is then 200 ml of water and the precipitate is separated by decantation. This precipitate is diluted with a dilute solution of caustic soda and methylene chloride. After filtration of the undissolved phosphorus, the layer of methylene chloride and the aqueous phase is extracted three more times with methylene chloride.
After drying the combined extracts over potassium carbonate and evaporating off the solvent, the residue is dissolved in ether.
<Desc / Clms Page number 9>
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The undissolved flakes are separated by filtration and the solution.
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is evaporated again. The remaining oily base is dissolved in
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..of isopropanol, 1.5 g of fuwaric acid is added to the solution and the mixture is heated. The neutral salt, which crystallizes on cooling, is recrystallized twice in ana. ¯. It melts at 166- \ 16? C (with.decomposition).
..., 'The starting material is prepared by adding a solution of 104 g in a solution of tetrakydrofuran, at 50-r, G ,. â a Grignard solution obtained from 1 -4 g of activated magnesium turnings and 8.9 g of chloride in 1 $ mi of trs.izyaaa-, furtnne. To complete the reaction, reflux is heated for a further 1 1/2 hour. The cooled solution is then poured into 150 ml of a 41Q # solution of ammonium chloride and extracted with chloro = e * After drying the chlorofona extract over sodium sulfate.
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magnesium and evaporation of the solvent, the residue is recrystallized from
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acetone is thus obtained S-hydroxy-S- î 2 * - /, l -aethyl-pyrrolidyl (2n) J7'-é> thyll -dibenzoif "ad¯7cyclohepte / * i 4j7diene under forinte of fine needle melting at 7.1.5 .I?.
1 .'.- '5 <- | / ¯l * aethyl-pyrrolidyl-O *> - 7-3iethyli -dibcMO /"a.dj?rcyclohepta/"l.4j?rdiene.
From 5-hydroxy-5-jl * -methyl-pyrrolidyl - '() J7-ctt. cabanca. 3 "crc, oheat," L .. ",% dna (melting point, .31 one obtains from the mena so that in example 3 # composes it. Seeks that one transforms direc test into tu = rate neutral.
Do we tecriatalilse the dyrii salt? 1-let4znol. When it is heated it. slowly turns brown from 1? 5 C and melts at 185-188 (with
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decomposition).
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The deport body is prepared by adding a solution of 13.5 g of .1 * wl, ia.ilicycloheptt, "s4: .4q7di" -ne in 15 garlic of tetrahydrofuran, at 40 OC # to a solution of Urtgnard obtained. from 7 g of magnesium turnings activated by iodine and 10.7 g of chloride in
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20 ml of tetrahydrofuran. After which the mixture is heated again at the boil for 2 hours. The cooled reaction mixture is then poured into 150 ml of a 10% solution of ammonium chloride. We extract. several times with ether, the combined extracts are dried over sodium sulfate and the solution evaporated.
The residue is recrystallized from acetone: one obtains
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thus 5-hydroxx-5-1'-methyl-pyrrolidy3.M (3) "", methyl J- * dibenzo / ¯ad¯7cvclohepta / "l.4.7diene which melts at 134-135 C EXh1P {.1: . 5 .-- 5- {LP-methyl-Piper1dYl ... (3J) J-1I1ethYl} -dibenzo / fa. ÂJ7cyclohepta / "" 1,4j? Diene.
From .. 5-liydroxy 5-i ± ¯'l * -uiethyl-pipéi'idyJ- (3 *)> - 7- methyl3 -dlbenzoj, - 'a.dCyG2oheptaL 1.4à3.ene (melting point! 1 160-161 "C) is obtained, by operating CO: 119 described in Example 4, the desired compound which is converted directly into its hydrochloride. literistalllsé in 1-isopropanol, the hydrochloride melts. -17noce It is hygroscopic and it absorbs 0.5 aole of water of crystallization.
The starting body is prepared by ± adding a solution of
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10.4 g of dibenxoL; a, d "" cyalohepta 1 .. "" dihne-5-one in 10! 1: l of tetrahydrcluran, at 600 ° C. to a solution of Urignard obtained from 2.8 g of an alloy of aulvre-inaim4-alum activated and 148 g of 1-aethyl-piperidyl -3¯inethl chloride in 35 ml of t6trahyt1ro ", furtaine, then the 4Lnge ract1Qnnt ;, 1 is heated for 0.001." t 2 hour: at reflux.
The cooled solution is then poured into 300 ml of a 10% solution of non-chlorine chloride, stirred with formed chlorine, the metallic residues are filtered off and the extract is extracted with chloroform. After drying of the extract
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chlorofortaic on sulphate d4- aaenésiua and corporation of the solvent is chJ.arofor.n1 <;. ue on sulphate do ;: roat ;; néiUJ. ' and v; .. solvent orfltion. hard recrystallizes ethanol 5-hydroxl-5-, 3.a-nti3y: l-piprldy7- {3 '> J-methyl} -d1benzOLedJCYC10hêPtrl' "'le4Jdiènt': crude. It melts, at 160-1610C * 1 <.Xl, 'i) LI 6.
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5- (2'âithylalraéfih, y) -aïbanxo, à "aycxoheptra .. '-'. 1
<Desc / Clms Page number 11>
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. From the hydrochloride of 5-hydroxy - $ - (<2 '' - diaethyl-6winoétbyl) diben2a8 dJcycloheptiX * 4j? <Liene (melting point 231-232 C, with daozpositian, one obtains, by operating jointly described in the Example 3, the desired compound which is converted directly into its broahydrate, recrystallized from a mixture of ethanol and ether, the salt melts at 192-194% (with decomposition).
The starting body is prepared as follows ,,. if a suspension of 4 g of sodium halide powdered dens 100 ml 4 $ liquid ammoni4c is added dropwise first a solution of 5.2 g of NN- d ,, ât3rlacdta.rids in 9 ol of titrahydrotxr * = eo , then a ds i4 solution of dbenxo ,, ad "" aya.ahepta..4. "d.rse. 5one (melting point!% 34-35oC) in 0 ml of tetrahydrofuromine.
The mixture is then stirred for 1 hour at the boiling point of ammonia, then the mixture r84 is poured in; .6i'11 "c .: 3 a concentration of 535 g of axcaonium chloride in 100 ml of liquid ammonia and the asataoniac is evaporated. The residue obtained is poured into 203 mil of water and, after some time, or. separates by filter Mon the substance which has crystallized. 4th d3.:attyamide from 5-hydro acid, ac, ùiberizcz ad ", cyel4hypta, .J,., dà.ny: 1- (â -ac: tick, when recrystallized from 106tlianol, melts at 103-104 "C.
Into a suspension of, 5 of litnium hydride and c; a7: midnight: a in 100 ml of tetrahydrofuran is introduced at 0 <10 "C, 14.77 a of the compound obtained. The mixture is then stirred. reaction for 1 hour at room temperature, then for 1 hour at reflux. After which a saturated solution of sodium sulphate is introduced dropwise in cooling ** die well, until
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that a precipitate settles.
This precipitate is separated by filiation and
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it is boiled twice avocado of Itrahxdrofuranna, t7n
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the mixed filtrates are evaporated off under reduced pressure, the
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residue in 30 ml of ethanol and the solution is acidified with ethereal hydrochloric acid, which immediately crystallizes 5 hydroxr. 5- (2'int.thylQ.mino-'zyl-dtbétxo, "sd,% ylohepta, 'M.4..Idière. it crystallized from ethanol, se :).
<Desc / Clms Page number 12>
melts at 231-232 c (with decomposition).
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; Xï iPi.ï. 7.- âEz'¯Pyrroa.dinc-c: tlxyl) -cibvnzo, w.â "" cyc3.ahepta 4,7a 1 è n e.
From cxu 5-hydroxy - $ - (2'-pyryolidino-étttyl) -dibenzo a.dcyclohept °, L 1 .., diene (melting point: II'7-.1t8.qC) one obtains, of the same so that in Example 3, the desired compound
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which is transformed directly: into hydrochloride. When crystallized in isopropanol, the salt melts at 21 ° -212 ° C. and it absorbs in air a 1/2 mole of water of crystallization.
The starting material is prepared as follows t to a suspension of 4 g of sodium amide powdered in 20 ml
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of Ócétyl.1yrro11d1ne is added dropwise to. drop, at 5 ° C., a solution of 10.4 6 of dâ.benzoa. dcyc: Lohept '.. ld.ne-5-cnc (melting point; 34-35 C) in 1 ml of itrhYdrot'Uranne. Stirred at 1 <.) 'C for 20 .minutes, the reaction mixture is then poured into 200 ml of water and the substance which has been taken up in ether
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precipitated, .after three extr: çtans water, the ethereal solution is dried under magnesium sulfate and evaporated.
The residue is then triturated with hexane, treatment which causes crystallization.
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tion of .5-hydroxy-d.benzp acid pyrrolidide, a. dcyclohpta l.l, dienyl- (5), - acetate. Recrystallized from lsopropanol, this body melts at 97-980C. It is continued as described in the last paragraph of Example 6, that is to say that the compound is reduced
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obtained with lithium aluminum hydride. After rooristallization in acetone, 5-hydroaty-5- (2 * -pyrrolidino-ethyl) - d.benzos. dcycloxtepta, l.4 "d.ine melts at 7..118 C.
SINGLE 8.- 5'-methyl-pYrrol.yl- (3 ')., Dibenzo'a. djcyclohepta Cl.4Jdtene.
In the same way as in Example 3, 5-.hydz, Y-5 r .'- m'ty7.-pyrralidy'1-3 ', ..- dibenzoL a are heated under reflux for 40 hours. dJcycloh; .ptaLl.4J, 1iqne (fusion pol.t: i 14-I, 49 C)
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. with 10 ml of hydriodic acid and 9 g of red phosphorus.
We continue the operations -as indicated in example 3 and we transform the
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base directly in its hydrochloride Recrystallized in ethanol the salt melts at 260-263 C (with decomposition) -, The
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/ ¯a dJ7cyclohepta / ¯l * 4j? Rdiene used as a starting body ;; prepare as follows: to a 4 th suspension of sodium aatidide '## -de sprayed in 20 l of: -I11etb1J. "P1fro11done ... ()' is added dropwise, at 9C, a section of M4 of d1benzoCa.V in 10 µl of tetrahydroturan Stir at 10 ° C for 20 minutes and then pour the reaction mixture into 20 µm of water.
. one stirs long enough, - is separated pa? filtration and recriPtall1 ..... aee <\ ans etilanol and 1 * 4cdtato ethyl. A mole compound "## culaîre is obtained which consists of 2 moles of; -bydroxy ... S ... Cl'-U1éthl1-2 '",: OXO-Pyrro11dyl- (3') J ... dlJenzoCa, dJCYClobeptaCl.4Jcu.ene and 1 Noie de dlbentoCa.djcycloheptECi.4,7, d:
ten-5-one and which melts at
113-114 C
At 5 ° C., 6.3 g of this compound are introduced into a suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofur. Then the mixture is stirred for 1 hour at room temperature, the mixture is then stirred. then refluxed for 1 hour, cooled and slowly added dropwise. saturated sodium sulfate solution until an easily filterable precipitate settles. The latter is separated by filtration and boiled at
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three times with tetrahydrofuran. The combined extracts are evaporated and the residue is recrystallized from acetone.
The composa obtained melts at 148-149 * This
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B U S U H E,
The present invention comprises in particular:
1.- As new industrial products, drifts
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