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Le brevet principal conncerne à titre de produits chimiques nouveaux dont certains constituent des produits pharmaceutiques nouveaux, des alcaloïdes et des principes isolés de plantes du genre FUNTUMIA (Apocynacée) et plus parti- culièrement des variétés LATIFOLIA, AFRICANA, ELASTICA.
Dans la présente addition, des précisions seront données au sujet des propriétés de ces produits, ainsi que concernant leur utilisation.
Des espériences complémentaires ont précisé que¯ces principes étaient en réalité au nombre de quatre, dénommés maintenant et ci-après respectivement alcaloïdes A,B,C, et D.
Les propriétés physiologiques des alcaloïdes A et C, qui sont les plus intéressants ont été expérimentées et des données plus détaillées seront exposées ci-après.
Pour l'isolement de ces produits on a recours à l'une des méthodes généralement utilisées pour l'isolement des alcaloïdes des plantes en tenant compte cependant que chaque fraction est combinée au latex et/ou à la chlorophylle de la plante.
Suivant l'une des méthodes pouvant être employées, on peut procéder de la manière suivante :
Les plantes ou parties de celles-ci telles que fruits, feuilles, écor- ces de tronc ou racines selon la variété du genre et la saison des récoltes, sont broyées puis lavées par de l'éther de pétrole; on fait éclater les cellules par un courant de vapeur ou par un autre moyen chimique ou physique; les plantes sont alors alcalinisées par une solution soit d'ammoniaque à 20%, soit de carbonate de soude à 10% ou 5%, soit par un lait de chaux ou de magnésie ou bien elles sont humidifiées à l'eau.
Dans le cas de la variété LATIFOLIA, l'extraction se fait par traite- .ment soit de feuilles, soit des écorces de tronc, soit des écorces de racines.
Après un contact de quelques heures avec l'alcalin, la plante est épuisée dans un appareil genre Soxhlet, un mélangeur, un percolateur ou un ex- tracteur rotatif, au moyen d'éther de pétrole, d'éther, benzène, chloroforme, acétate d'éthyle ou autre solvants polaires ou non, chlorés ou non, seuls ou en mélange;
Après épuisement complet de la plante par un de ces solvants ou mélan- ge de ceux-ci, les solvants extractifs sont agités avec une solution d'acide acé- tique, chlorhydrique, oxalique ou autre acide suffisamment fort pour déplacer les principes combinés au caoutchouc et à la chlorophylle; il est généralement utile d'utiliser des concentrations selon les acides, d'au moins 25%.
On sépare le solvant et l'acide, s'il le faut, par filtration ; par- tie aqueuse est ajoutée à la partie solide restant éventuellement sur le filtre.
Les principes en solution acide sont alcanisés par ammoniaque ou par solution de carbonate de soude de façon à dissocier les principes A, B, C, D des autres principes. L'alcaloide est alors extrait par un solvant ou un mélange de solvants, non miscibles à l'eau tel qu'éther, chloroforme etc., ou miscibles tels que alcool éthylique, acétique, etc.. On distille et on obtient un résidu que 1' on sèche, constitué par les alcaloïdes ou bases en mélange avec d'autres corps et résines considérées jusqu'à présent comme impuretés.
Ces principes sont dissouts et fixés sur une colonne à chromatographie, alumine, silice ou échangeur d'ions. Les éluants défixent successivement les prin- cipes A, B, C et D ainsi que d'autres substances cristallisables, non positives au réactif iodomercurique, devenant brunes vers 245 C, sans fondre et dont le point de fusion est 260 environ, appelé maintenant principe E.
Ces substances A, B, C, D et E sont individuellement reprises au mé-
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thanol et éventuellement recristallisées plusieurs fois.
Le corps à point de fusion 260 qui constitue le principe E peut être obtenu aussi en distillant ou en traitant autrement les solvants d'extraction après élimination des principes basiques et de la chlorophylle et en recristallisant cette substance dans le méthanol, l'acétate d'éthyle etc...
L'expérience montre que le produit obtenu est une sapogenine positive à la réaction de Liebermann. Son spectre IR montre une bande OH vers 3 mmus et une bande c-o vers 6 mmus. Cette substance ne contient pas d'azote.
Cette sapogenine peut être utilisée pour l'obtention par des moyens connus de stéroïdes ou de cortico-stéroides.
On peut obtenir également le mélange résiduel brut d'alcaloïdes et de bases, par extraction à l'eau acide ou alcool neutre ou acide en concentrant et épuisant le résidu par un solvant non miscible en phase alcaline.
Le mélange résiduel peut être traité directement par recristallisations successives jusqu'à l'obtention des principes purs. tes : Les caractéristiques chimiques des bases A, B, C et D sont les suivan- tes
EMI2.1
Alcaloïde (Principe) A
Formule chimique brute C21 H37 ON Formule développée amino 3@ allopregnane 20 ol
Spectre I.R. : Bandes OH, NH vers 3 mus ; pas de bandes C=O;
Son chlorhydrate présente à 2080 cm-1 une bande NE-,
Point de fusion : 182 C (Ó) D = ¯ o dans le méthanol donne un chlorhydrate à P.F.: 290 C Base (Principe)B
Formule chimique brute : c11 H17 O6
Spectre I.R. : pas de bandes OH ou NE une bande 0=0 à 5,87 mus
Point de. fusion : 192 C
EMI2.2
!!1!=2=
Formule chimique brute :
C21 H35 ON
Formule développée: amino 3 Ó allopregnane 20 one
Point de fusion : 123 C
Il donne un chlorhydrate à P.F.: 280 C ayant un pouvoir rotatoire de +60 dans le méthanol et dont le spectre I.R. présente des bandes NE dans la
EMI2.3
région de 3 mus, bande NH3 à 4,9 muss une bande C=0 vers 5s9 mus et une autre bande vers 6,2 mus qui peut correspondre à une vibration C=C.
Ces réactions et identifications montrent qu'il s'agit d'un alcaloïde cétonique.
EMI2.4
Alcaloïde (Principe ) B Point de fusion: 258 C.
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L'étude physiologique de ces alcaloïdes permet d'envisager de les utiliser tels quels comme produits à action thérapeutique notamment cardiaque et neuroleptique.
L'action physiologique des alcaloïdes A et C peut être résumée comme suit :
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<tb> Alcaloïdes <SEP> A <SEP> Alcaloïdes <SEP> C
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> Toxicité <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> 28 <SEP> mg/kg <SEP> 30 <SEP> mg/Kg
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Action <SEP> sur <SEP> le <SEP> sys- <SEP> 5 <SEP> fois <SEP> plus <SEP> anesthé- <SEP> 3 <SEP> fois <SEP> plus <SEP> anesthési=
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tème <SEP> nerveux <SEP> cen- <SEP> sique <SEP> que <SEP> la <SEP> cocaïne <SEP> que <SEP> que <SEP> la <SEP> cocaïne <SEP> sur
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tral.' <SEP> sur <SEP> la <SEP> cornée <SEP> du <SEP> la- <SEP> la <SEP> cornée <SEP> du <SEP> lapin
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> pin <SEP> hypothermisant <SEP> hypothermisant <SEP> et
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<tb>
<tb>
<tb> et <SEP> antipyrétique.
<SEP> antipyrétique.
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb>
Cardiotoniue <SEP> sur <SEP> l'oreillette <SEP> sur <SEP> l'oreillette <SEP> iso-
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<tb>
<tb>
<tb> isolée, <SEP> sur <SEP> coeur <SEP> lée
<tb>
<tb>
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<tb> lapin <SEP> in <SEP> situ <SEP> sur <SEP> coeur <SEP> lapin <SEP> in <SEP> situ
<tb>
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<tb>
<tb>
<tb> Analeptique <SEP> sur <SEP> lapin <SEP> normal <SEP> et <SEP> sur <SEP> lapin <SEP> normal <SEP> et
<tb>
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<tb>
<tb> respiratoire <SEP> morphinisé <SEP> morphinisé
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<tb> Cardiovasculaire <SEP> vasodilatation <SEP> vasodilatation
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<tb>
<tb> hypotension <SEP> hypotension
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<tb> Rein <SEP> diurétique <SEP> action <SEP> nulle
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<tb> Anabolissant <SEP> faiblement <SEP> par <SEP> os
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<tb> nulle <SEP> injectable
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<tb> Action <SEP> hormonale <SEP> action <SEP> oestrogène <SEP> nul- <SEP> action <SEP> oestrogène
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<tb>
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<tb>
<tb> le, <SEP> action <SEP> androgène <SEP> nulle, <SEP> action <SEP> folli-
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<tb>
<tb>
<tb> nulle, <SEP> action <SEP> follicu- <SEP> culino-stimulante
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<tb> lino-stimulante <SEP> nulle <SEP> nulle
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<tb> Surrénales <SEP> poids <SEP> inchangé <SEP> après <SEP> poids <SEP> inchangé <SEP> après
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<tb> 40 <SEP> jours <SEP> vis-à-vis <SEP> 40 <SEP> jours <SEP> vis-à-vis <SEP> des
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<tb> des <SEP> témoins.
<SEP> témoins.
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<tb> teneur <SEP> en <SEP> acide <SEP> as- <SEP> teneur <SEP> en <SEP> acide <SEP> as-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> corbique <SEP> et <SEP> en <SEP> choles- <SEP> corbique <SEP> et <SEP> en <SEP> choles-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> térol <SEP> inchangé <SEP> vis-à- <SEP> térol <SEP> inchangé <SEP> vis-à-vis
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> vis <SEP> des <SEP> témoins. <SEP> des <SEP> témoins.
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Foie <SEP> Légère <SEP> augmentation
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<tb> de <SEP> poids <SEP> - <SEP> en <SEP> sec <SEP> - <SEP>
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<tb>
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<tb> empêche <SEP> la <SEP> déplétion <SEP> empêche <SEP> la <SEP> déplétion
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<tb>
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<tb> en <SEP> glycogène <SEP> du <SEP> foie <SEP> en <SEP> glycogène <SEP> du <SEP> foie
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<tb>
<tb> ( <SEP> comme <SEP> la <SEP> cortisone <SEP> (comme <SEP> la <SEP> cortisone}
<tb>
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<tb>
<tb> Action
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<tb> tranuillisante <SEP> 25 <SEP> mg/Kg <SEP> par <SEP> jour <SEP> diminue <SEP> la <SEP> motilité <SEP> des <SEP> rats
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb> en <SEP> faisant <SEP> passer <SEP> le <SEP> nombre <SEP> des <SEP> mouvements <SEP> enre-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> gistré <SEP> en <SEP> 6 <SEP> H <SEP> de <SEP> 16,
500 <SEP> à <SEP> 2.500.
<tb>
On peut préparer des solutions injectables à 5 mg/cc de chlorhydrate de l'alcaloïde A ou C, en le dissolvant dans le Propylène Glycol 30 parties allongées d'eau distillée 70 parties. On peut aussi utiliser d'autres principes dissolvants tel que le méthyl acétamide etc.. Des concentrations de 1 mg/cc de chlorhydrate peuvent être obtenues dans l'eau distillée sans additif.
On peut aussi préparer des comprimés à usage thérapeutique en utilisant par exemple les principes suivants ;
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<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'alcaloïde <SEP> A <SEP> ou <SEP> C <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ou <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 71 <SEP> 56
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> riz <SEP> 80 <SEP> 80
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésie <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>
<tb> Talc <SEP> 37 <SEP> 37
<tb>
On granule par exemple l'alcaloïde et le lactose; après séchage on ajoute les autres principes permettant une bonne dissolution dans l'estomac et les lubrifiants permettant une bonne compression des tablettes.
Les principes A, B, C et D peuvent servir à l'obtention de sels mi- néraux tels que sulfate, chlorhydrate, nitrate, bromhydrate ou encore de sels or- ganiques tels que tartrate, citrate, gluconate, camphorate, camphosulfonate, et acétate.
Pour la fabrication de chlorhydrates des bases A et C on peut partir de la base purifiée en suspension dans l'eau très chaude; on amène par méthanol chloridrique à pH 4 et on laisse refroidir le chlorhydrate blanc; ils sont très peu solubles à froid.
Les alcaloïdes A et C dénommée ci-après respectivement FUNTUMIDINE ET FUNTUMINE peuvent être utilisés comme matières de départ pour la fabrication d' autres stéroïdes.
Par exemple, on peut transformer l'alcaloïde C en allopregnane-dione 3. 20 (dihydro-progestérone) avec un rendement avantageux.
Par diverses méthodes : désamination du groupe NH2 par acide nitreux, en solution acétique, tartrique, chlorhydrique à diverses températures, on obtient ainsi un alcool secondaire; par oxydation de cet alcool par l'acide chromique en solution acétique ou pyridinique ou par des méthodes d'échanges fonctionnels dites "d'OPPENHAUER", on obtient le dihydroprogestérone.
Il est particulièrement avantageux d'arriver à ce corps en préparant , la chloramine correspondante à l'acide hypochloreux en solution éthérée, cette chloramine est déchlorée par l'éthylate de sodium et la cétimine obtenue hydroly- sée en solution sulfurique conduit avec un bon rendement à l'Allopregnanedione 3,20 Exemple : 1 gr. de l'alcaloïde C. en solution éthérée refroidie à 10 et sous agi- tation est additionne goutte à goutte de la quantité calculée d'acide hypochloreux en solution éthérée refroidie à -20 C (la quantité est cal- culée mole à mole). Pendant la durée de l'opération, on opère en présen- ce' de sulfate de sodium anhydre de façon à éviter la présence d'eau.
La solution éthérée d'acide hypochloreux est préparée selon la méthode
EMI4.2
de WOHL et GOZDSCH11CDT : Ber 46;2731 (1913).
Après agitation pendant une heure, la solution éthérée est filtrée pour séparer le sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. Le résidu cristallisé est mis à l'ébullition à reflux pendant 40 minutes avec une solution d'éthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu. La solution est ensuite versée dans 300 ml. d'eau légèrement acidifiée par de l'acide sulfurique. On laisse au repos pendant 24 heu- res et on essore le précipité formé qui est dissous dans du chloroforme. La solu- tion chloroformique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec sous vide. On obtient un résidu pesant + 800 mg.
Après recristallisation dans l'hexane et l'alcool, on obtient l'allo- pregnane-dione-3,20 à P.F. 200-202 C et (Ó)D + 128 (CECI ).
Par la même méthode, l'alcaloïde A ou son épimère en 20 peuvent être transformés en les deux alcools stéroliques Hydroxy-20 allopregnane-one-3.
L'alcaloïde A. est avantageusement oxydé pour donner l'alcaloïde C. cétonique par l'acide chromique en solution acétique ou par toute autre méthode.
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EMI5.1
Alcaloïde C. Alcaloïde A. '
L'invention vise aussi l'obtention de dérivés de l'alcaloide c (FUNTUMINE) conservant la fonction aminée en 3.
1) Réduction en alcool de la fonction cétone de l'alcaloïde c (FUNTUMINE) -amino 3 Ó hydroxy 20 Ó allopregnane : FUNTUMIDINE.
La FUNTUMIDINE est avantageusement obtenue par réduction de la FUNTUMINE par le sodium dans l'alcool.
200 mg. de FUNTUMINE sont dissous dans 20 cm3 d'alcool absolu. A cette solution maintenue à l'ébullition, on ajoute par petites fractions, en une heure, 3 fois la quantité calculée de sodium, L'alcool est chassé par distilla- tion sous vide, le résidu repris à l'eau et extrait au chlorure de méthylène.
La solution organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et dis- tillée à sec, Le résidu (200 mg) est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et donne le dérivé dihydrogéné de la FUNTUMINE, identique à la FUNTUMIDINE ; F. 178 (Ó)D + 10 (CHCd)3 ¯Amino 3 Ó, hydroxy 20 ss alloregnane : Epi 20 FUNTUMIDINE:
L'épimère de la FUNTUMIDINE est obrenu par la réduction de la FUNTUMI- NE par le borohydrure de potassium en solution dans l'alcool méthylique :
200 mg. de FUNTUMINE sont dissous dans 10 cm3 de méthanol.
A cette solution, on ajoute 200 mg. de Borohydrure de potassium. On agite constam- ment pendant 5 heures, à la température de la pièce. L'excès de borohydrure est alors entièrement consommé. La solution est versée dans 100 cm3 d'eau et le pré- cipité est extrait par un solvant organique tel que l'éther ou le chlorure de méthylène. La solution organique est séchée et évaporée à sec. Le résidu cristal- lisé est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 180 mg. d'épi 20 FUNTUMIDINE : F. 167.
La réduction de l'alcaloïde (C) peut être faite aussi par d'autres métho des de réduction telles que: a) isopropylate d'aluminium dans un solvant anhydre, b) hydrogène en présence de palladium ou d'oxyde de platine.
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2) Hydroxylation de la FUNTUMINE en 21.
-Amino 3a, Hydroxy 21, allopregnane-one 20 : 21 hydroxy-FUNTUMINE.
L'hydroxylation en 21 de la FUNTUMINE peut être obtenue soit à partir de la FUNTUMINE aile-même en conservant le groupement aminé libre, soit à partir de dérivés de la fonction amine de la FUNTUMINE, principalement les dérivés N- benzilidène, N-acétyl et N-benzoyl. Les méthodes suivies utilisent : soit l'oxydation directe en 21 par le tétracétate de
EMI6.1
plomb 21- acétoxy-FU1J.'ûâINE; soit la bromuration en 21 suivie d'acétolyse conduisant à l'ester acé- tique en 21; soit la bromuration en 21 suivie d'hydrolyse alcaline,
La méthode la plus avantageuse est l'acétolyse du dérivé iodé en 21, conduisant à l'ester acétique de l'hydroxy-21 FUNTUMINE (21- acétoxy FUNTUMINE).
Le dérivé iodé de la FUNTUMINE peut être obtenu par la suite des opéra- tions suivantes @ - condensation en 21 avec l'ester oxalique en présence de sodium; - saponification de l'ester par la potasse, -action de l'iode en milieu alcalin (KOH).
Le dérivé iodé ainsi obtenu est acétolysé dans l'acide acétique et
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l'acétoxy-21-FÜNTUCNE est saponifié par la potasse alcoolique.
La suite de ces opérations est résumée dans le tableau suivant:
EMI6.3
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EMI7.1
3) Obtention de dérivés 3-aminés de l'androstane, à partir de la FUNTUMINE.
-Androstane-3a amino-17ss ol:
Le composé 17ss-Hydroxy de l'amino-3 aandrostane peut être obtenu par action des peracides avec rétention de la configuration en 17. Dans cette réaction, par l'acide péracétique, on obtient le 17 ss-acétoxy, amino-3a androstane à côté de la 21-acétoxy-FUNTUMINE identique à celle obtenue au second paragraphe.
Ce dernier produit constitue un sous-produit de la réaction.
Ces opérations sont résumées dans le tableau suivant :
EMI7.2
-Andrestane-3 Óamino, 17 one:
Le dérivé de l'androstane aminé peut être préparé par oxydation chro- mique de l'alcool en 17 précédemment obtenu. Cette oxydation peut aussi être réalisée par la méthode d'Oppenauer.
On obtient directement les dérivés cétoniques en 17 par une des méthodes suivantes : - condensation de la FUNTUMINE avec le bromure (ou l'iodure) de méthylmagnésium.
Hydrolyse du magnésium en milieu acide conduisant au méthyl-20, Hydroxy-20, amino- 3 allopregnane, Cet alcool est déshydraté par l'acide sulfurique par exemple, ou par L'acide polyphosphorique ou par toute autre méthode classique de déshydrata- tion. On obtient ainsi 2 dérivés possédant une double liaison soit en 17, 20, soit en 20, 21. Par ozonolyse, le premier dérivé conduit à l'amino-3a androstanone- 17, alors que le second redonne la FUNTUMINE de départ.
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EMI8.1
- Enolisation de la fonction cétonique par l'anhydride acétique en présence d'acides aryl-sulfoniques. Ozonolyse de l'acétate d'énol obtenu.
EMI8.2
- Obtention du dérivé de l'androstane nitrosé en 17 par action du nitrite d'éthyle.
Dans cette réaction, la fonction amine primaire doit être protégée, généralement sous forme de dérivé N-benzilidène :
EMI8.3
L'amino-androstane-one ainsi préparée peut servir de matière première pour la préparation de l'amino-3-3androstanol-17 par les méthodes de réduction classique; réduction par le sodium et l'alcool, par les borohydrures et autres hydrures métalliques (hydrure d'aluminium-lithium) par l'hydrogène en présence de catalyseurs et par les méthodes de Wolf-Kischner.
Certaines expériences ont également montré que la FUNTUMINE pouvait être obtenue en faisant réagir l'ammoniaque sur le paratoluène sulfonate du 3 hy- droxy allopregnane-One- 20.
A partir des chloramines des corps précités à amines primaires en 3, il est possible d'obtenir les cétimines correspondantes en 3.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The main patent relates to new chemicals, some of which constitute new pharmaceutical products, alkaloids and principles isolated from plants of the genus FUNTUMIA (Apocynaceae) and more particularly of the varieties LATIFOLIA, AFRICANA, ELASTICA.
In this addition, details will be given regarding the properties of these products, as well as their use.
Complementary experiments have clarified that these principles were in fact four in number, now and hereinafter referred to as alkaloids A, B, C, and D.
The physiological properties of alkaloids A and C, which are the most interesting, have been tested and more detailed data will be presented below.
For the isolation of these products, use is made of one of the methods generally used for the isolation of alkaloids from plants, taking into account, however, that each fraction is combined with the latex and / or the chlorophyll of the plant.
Depending on one of the methods that can be used, we can proceed as follows:
The plants or parts thereof such as fruits, leaves, trunk bark or roots, depending on the variety of the genus and the harvest season, are crushed and then washed with petroleum ether; the cells are made to burst by a stream of steam or other chemical or physical means; the plants are then alkalinized with a solution of either 20% ammonia, or 10% or 5% sodium carbonate, or with milk of lime or magnesia, or they are moistened with water.
In the case of the LATIFOLIA variety, the extraction is carried out by treatment either of leaves, or of the bark of the trunk, or of the bark of the roots.
After a few hours' contact with the alkali, the plant is exhausted in a Soxhlet-type apparatus, a mixer, a percolator or a rotary extractor, by means of petroleum ether, ether, benzene, chloroform, acetate ethyl or other polar solvents or not, chlorinated or not, alone or as a mixture;
After complete exhaustion of the plant by one of these solvents or a mixture of these, the extracting solvents are stirred with a solution of acetic, hydrochloric, oxalic or other acid sufficiently strong to displace the principles combined with the rubber. and chlorophyll; it is generally useful to use concentrations depending on the acids, of at least 25%.
The solvent and the acid, if necessary, are separated by filtration; The aqueous part is added to the solid part optionally remaining on the filter.
The principles in acidic solution are alkanized by ammonia or by sodium carbonate solution so as to dissociate the principles A, B, C, D from the other principles. The alkaloid is then extracted with a solvent or a mixture of solvents, immiscible with water such as ether, chloroform etc., or miscible such as ethyl alcohol, acetic, etc. .. One distils and a residue is obtained which 1 is dried, consisting of alkaloids or bases mixed with other bodies and resins considered until now as impurities.
These principles are dissolved and fixed on a chromatography column, alumina, silica or ion exchanger. The eluents successively define the principles A, B, C and D as well as other crystallizable substances, not positive for the iodomercuric reagent, becoming brown at around 245 C, without melting and whose melting point is approximately 260, now called principle. E.
These substances A, B, C, D and E are individually listed in the
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thanol and optionally recrystallized several times.
The body at melting point 260 which constitutes principle E can also be obtained by distilling or otherwise treating the extraction solvents after removal of the basic principles and of the chlorophyll and by recrystallizing this substance from methanol, acetate d ' ethyl etc ...
Experience shows that the product obtained is a sapogenin positive for the Liebermann reaction. Its IR spectrum shows an OH band around 3 mmus and a c-o band around 6 mmus. This substance does not contain nitrogen.
This sapogenin can be used for obtaining steroids or cortico-steroids by known means.
The crude residual mixture of alkaloids and bases can also be obtained by extraction with acidic water or neutral or acidic alcohol, concentrating and depleting the residue with an immiscible solvent in the alkaline phase.
The residual mixture can be treated directly by successive recrystallizations until the pure principles are obtained. tes: The chemical characteristics of bases A, B, C and D are as follows
EMI2.1
Alkaloid (Principle) A
Molecular chemical formula C21 H37 ON Structural formula amino 3 @ allopregnan 20 ol
I.R. spectrum: OH, NH bands around 3 mus; no C = O bands;
Its hydrochloride has an NE- band at 2080 cm-1,
Melting point: 182 C (Ó) D = ¯ o in methanol gives a hydrochloride at m.p .: 290 C Base (Principle) B
Crude chemical formula: c11 H17 O6
I.R. spectrum: no OH or NE bands one band 0 = 0 to 5.87 mus
Point of. fusion: 192 C
EMI2.2
!! 1! = 2 =
Crude chemical formula:
C21 H35 ON
Structural formula: amino 3 Ó allopregnane 20 one
Melting point: 123 C
It gives a hydrochloride at m.p. 280 C having a rotatory power of +60 in methanol and whose I.R. spectrum shows NE bands in the
EMI2.3
region of 3 mus, NH3 band at 4.9 muss a band C = 0 towards 5s9 mus and another band towards 6.2 mus which can correspond to a vibration C = C.
These reactions and identifications show that it is a ketone alkaloid.
EMI2.4
Alkaloid (Principle) B Melting point: 258 C.
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The physiological study of these alkaloids makes it possible to envisage using them as such as products with therapeutic action, in particular cardiac and neuroleptic.
The physiological action of alkaloids A and C can be summarized as follows:
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<tb> Alkaloids <SEP> A <SEP> Alkaloids <SEP> C
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500 <SEP> to <SEP> 2.500.
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Injectable solutions of 5 mg / cc of alkaloid A or C hydrochloride can be prepared by dissolving it in Propylene Glycol 30 extended parts of distilled water 70 parts. It is also possible to use other dissolving principles such as methyl acetamide etc. Concentrations of 1 mg / cc of hydrochloride can be obtained in distilled water without additive.
Tablets for therapeutic use can also be prepared using, for example, the following principles;
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<tb> Hydrochloride <SEP> of <SEP> Alkaloid <SEP> A <SEP> or <SEP> C <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> or <SEP> 25 <SEP> mg
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<tb> Magnesia <SEP> stearate <SEP> <SEP> 2 <SEP> 2
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<tb> Talc <SEP> 37 <SEP> 37
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For example the alkaloid and lactose are granulated; after drying, the other principles are added allowing good dissolution in the stomach and lubricants allowing good compression of the tablets.
Principles A, B, C and D can be used to obtain mineral salts such as sulphate, hydrochloride, nitrate, hydrobromide or even organic salts such as tartrate, citrate, gluconate, camphorate, camphosulphonate and acetate. .
For the manufacture of hydrochlorides of bases A and C, it is possible to start from the purified base in suspension in very hot water; the mixture is brought to pH 4 with hydrochloric methanol and the white hydrochloride is allowed to cool; they are very poorly soluble in cold.
The alkaloids A and C, hereinafter referred to as FUNTUMIDINE and FUNTUMINE respectively, can be used as starting materials for the manufacture of other steroids.
For example, the alkaloid C can be converted into allopregnanedione 3. 20 (dihydro-progesterone) in a favorable yield.
By various methods: deamination of the NH 2 group with nitrous acid, in acetic, tartaric or hydrochloric solution at various temperatures, a secondary alcohol is thus obtained; by oxidation of this alcohol with chromic acid in acetic or pyridine solution or by so-called "OPPENHAUER" functional exchange methods, dihydroprogesterone is obtained.
It is particularly advantageous to arrive at this body by preparing the corresponding chloramine for hypochlorous acid in ethereal solution, this chloramine is dechlorinated by sodium ethoxide and the ketimine obtained, hydrolyzed in sulfuric solution, leads with a good yield. with Allopregnanedione 3,20 Example: 1 gr. alkaloid C. in ethereal solution cooled to 10 and with stirring is added dropwise the calculated quantity of hypochlorous acid in ethereal solution cooled to -20 ° C. (the quantity is calculated mole to mole). During the operation, the operation is carried out in the presence of anhydrous sodium sulfate so as to avoid the presence of water.
The ethereal solution of hypochlorous acid is prepared according to the method
EMI4.2
of WOHL and GOZDSCH11CDT: Ber 46; 2731 (1913).
After stirring for one hour, the ethereal solution is filtered to separate out the sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crystallized residue is boiled under reflux for 40 minutes with a solution of sodium ethoxide in 50 ml of absolute ethanol. The solution is then poured into 300 ml. of water slightly acidified with sulfuric acid. The mixture is left to stand for 24 hours and the precipitate formed is filtered off, which is dissolved in chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried and evaporated to dryness in vacuo. A residue weighing + 800 mg is obtained.
After recrystallization from hexane and alcohol, allopregnane-dione-3,20 is obtained at m.p. 200-202 C and (Ó) D + 128 (CECI).
By the same method, alkaloid A or its epimer at 20 can be converted into the two sterolic alcohols, Hydroxy-20 allopregnan-one-3.
The alkaloid A. is advantageously oxidized to give the alkaloid C. ketone by chromic acid in acetic solution or by any other method.
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EMI5.1
Alkaloid C. Alkaloid A. '
The invention also aims to obtain derivatives of the alkaloid c (FUNTUMIN) retaining the amino function at 3.
1) Alcohol reduction of the ketone function of the alkaloid c (FUNTUMINE) -amino 3 Ó hydroxy 20 Ó allopregnane: FUNTUMIDINE.
FUNTUMIDINE is advantageously obtained by reduction of FUNTUMIN by sodium in alcohol.
200 mg. of FUNTUMINE are dissolved in 20 cm3 of absolute alcohol. To this solution, kept at the boiling point, is added in small portions, over one hour, 3 times the calculated quantity of sodium. The alcohol is distilled off under vacuum, the residue taken up in water and extracted with chloride. methylene.
The organic solution is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and distilled to dryness. The residue (200 mg) is crystallized from ethyl acetate and gives the dihydrogen derivative of FUNTUMIN, identical to FUNTUMIDINE; F. 178 (Ó) D + 10 (CHCd) 3 ¯Amino 3 Ó, hydroxy 20 ss alloregnan: Epi 20 FUNTUMIDINE:
The FUNTUMIDINE epimer is obtained by the reduction of FUNTUMIDINE by potassium borohydride in solution in methyl alcohol:
200 mg. of FUNTUMINE are dissolved in 10 cm3 of methanol.
To this solution is added 200 mg. of potassium borohydride. Stir constantly for 5 hours at room temperature. The excess borohydride is then completely consumed. The solution is poured into 100 cm3 of water and the precipitate is extracted with an organic solvent such as ether or methylene chloride. The organic solution is dried and evaporated to dryness. The crystallized residue is recrystallized from ethyl acetate.
180 mg are obtained. spike 20 FUNTUMIDINE: F. 167.
The reduction of the alkaloid (C) can also be carried out by other reduction methods such as: a) aluminum isopropoxide in an anhydrous solvent, b) hydrogen in the presence of palladium or platinum oxide.
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2) Hydroxylation of FUNTUMINE in 21.
-Amino 3a, Hydroxy 21, allopregnan-one 20:21 hydroxy-FUNTUMINE.
The 21-hydroxylation of FUNTUMINE can be obtained either from the wing FUNTUMINE itself by retaining the free amino group, or from derivatives of the amine function of FUNTUMINE, mainly the N-benzilidene and N-acetyl derivatives. and N-benzoyl. The methods followed use: either direct oxidation at 21 by tetracetate
EMI6.1
lead 21-acetoxy-FU1J. either the bromination at 21 followed by acetolysis leading to the acetic ester at 21; either the bromination in 21 followed by alkaline hydrolysis,
The most advantageous method is the acetolysis of the iodine derivative at 21, resulting in the acetoxy ester of 21-hydroxy FUNTUMINE (21-acetoxy FUNTUMINE).
The iodinated derivative of FUNTUMINE can be obtained by the following operations: - condensation at 21 with the oxalic ester in the presence of sodium; - saponification of the ester by potash, -action of iodine in an alkaline medium (KOH).
The iodine derivative thus obtained is acetolyzed in acetic acid and
EMI6.2
acetoxy-21-FÜNTUCNE is saponified by alcoholic potash.
The rest of these operations is summarized in the following table:
EMI6.3
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EMI7.1
3) Obtaining 3-amino derivatives of androstane, from FUNTUMINE.
-Androstane-3a amino-17ss ol:
The 17ss-hydroxy compound of 3-amino aandrostane can be obtained by the action of peracids with retention of the 17 configuration. In this reaction, with peracetic acid, 17 ss-acetoxy, 3a-amino androstane is obtained. side of 21-acetoxy-FUNTUMINE identical to that obtained in the second paragraph.
The latter product constitutes a by-product of the reaction.
These operations are summarized in the following table:
EMI7.2
-Andrestane-3 Óamino, 17 one:
The amino androstane derivative can be prepared by chromic oxidation of the 17-alcohol previously obtained. This oxidation can also be carried out by the Oppenauer method.
The ketone derivatives at 17 are obtained directly by one of the following methods: condensation of FUNTUMINE with methylmagnesium bromide (or iodide).
Hydrolysis of magnesium in an acidic medium leading to 20-methyl, 20-hydroxy, 3-amino-allopregnane. This alcohol is dehydrated with sulfuric acid, for example, or with polyphosphoric acid or by any other conventional method of dehydration. We thus obtain 2 derivatives having a double bond either at 17, 20 or at 20, 21. By ozonolysis, the first derivative leads to amino-3a androstanone-17, while the second gives back the starting FUNTUMIN.
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EMI8.1
- Enolization of the ketone function by acetic anhydride in the presence of aryl-sulfonic acids. Ozonolysis of the obtained enol acetate.
EMI8.2
- Obtaining the derivative of androstane nitrosed in 17 by the action of ethyl nitrite.
In this reaction, the primary amine function must be protected, generally in the form of an N-benzilidene derivative:
EMI8.3
The amino-androstan-one thus prepared can serve as a starting material for the preparation of amino-3-3androstanol-17 by conventional reduction methods; reduction by sodium and alcohol, by borohydrides and other metal hydrides (lithium aluminum hydride) by hydrogen in the presence of catalysts and by the methods of Wolf-Kischner.
Some experiments have also shown that FUNTUMINE can be obtained by reacting ammonia with the paratoluene sulfonate of 3 hydroxy allopregnane-One-20.
From the chloramines of the aforementioned bodies with primary amines in 3, it is possible to obtain the corresponding ketimines in 3.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.