BE571503A - - Google Patents

Description

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   Le brevet principal conncerne à titre de produits chimiques nouveaux dont certains constituent des produits pharmaceutiques nouveaux, des alcaloïdes et des principes isolés de plantes du genre FUNTUMIA (Apocynacée) et plus parti- culièrement des variétés LATIFOLIA, AFRICANA, ELASTICA. 



   Dans la présente addition, des précisions seront données au sujet des propriétés de ces produits, ainsi que concernant leur utilisation. 



   Des espériences complémentaires ont précisé que¯ces principes étaient en réalité au nombre de quatre, dénommés maintenant et ci-après respectivement alcaloïdes A,B,C, et D. 



   Les propriétés physiologiques des alcaloïdes A et C, qui sont les plus intéressants ont été expérimentées et des données plus détaillées seront exposées ci-après. 



   Pour   l'isolement   de ces produits on a recours à l'une des méthodes généralement utilisées pour l'isolement des alcaloïdes des plantes en tenant compte cependant que chaque fraction est combinée au latex et/ou à la chlorophylle de la plante. 



   Suivant l'une des méthodes pouvant être employées, on peut procéder de la manière suivante : 
Les plantes ou parties de celles-ci telles que fruits, feuilles, écor- ces de tronc ou racines selon la variété du genre et la saison des récoltes, sont broyées puis lavées par de l'éther de pétrole; on fait éclater les cellules par un courant de vapeur ou par un autre moyen chimique ou physique; les plantes sont alors alcalinisées par une solution soit d'ammoniaque à 20%, soit de carbonate de soude à   10%   ou 5%, soit par un lait de chaux ou de magnésie ou bien elles sont humidifiées à l'eau. 



   Dans le cas de la variété   LATIFOLIA,   l'extraction se fait par traite- .ment soit de feuilles, soit des écorces de tronc, soit des écorces de racines. 



   Après un contact de quelques heures avec l'alcalin, la plante est épuisée dans un appareil genre Soxhlet, un mélangeur, un percolateur ou un ex- tracteur rotatif, au moyen d'éther de pétrole, d'éther, benzène, chloroforme, acétate d'éthyle ou autre solvants polaires ou non, chlorés ou non, seuls ou en mélange; 
Après épuisement complet de la plante par un de ces solvants ou mélan- ge de ceux-ci, les solvants extractifs sont agités avec une solution d'acide acé- tique, chlorhydrique, oxalique ou autre acide suffisamment fort pour déplacer les principes combinés au caoutchouc et à la chlorophylle; il est généralement utile d'utiliser des concentrations selon les acides, d'au moins   25%.   



    On sépare le solvant et l'acide, s'il le faut, par filtration ; par-   tie aqueuse est ajoutée à la partie solide restant éventuellement sur le filtre. 



   Les principes en solution acide sont alcanisés par ammoniaque ou par solution de carbonate de soude de façon à dissocier les principes A, B, C, D des autres principes. L'alcaloide est alors extrait par un solvant ou un mélange de solvants, non miscibles à l'eau tel qu'éther, chloroforme etc., ou miscibles tels que alcool éthylique, acétique, etc.. On distille et on obtient un résidu que 1' on sèche, constitué par les alcaloïdes ou bases en mélange avec d'autres corps et résines considérées jusqu'à présent comme impuretés. 



   Ces principes sont dissouts et fixés sur une colonne à chromatographie, alumine, silice ou échangeur d'ions. Les éluants défixent successivement les prin- cipes A, B, C et D ainsi que d'autres substances cristallisables, non positives au réactif   iodomercurique,   devenant brunes vers   245 C,   sans fondre et dont le point de fusion est 260  environ, appelé maintenant principe E. 



   Ces substances A, B, C, D et E sont individuellement reprises au mé- 

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 thanol et éventuellement recristallisées plusieurs fois. 



   Le corps à point de fusion 260  qui constitue le principe E peut être obtenu aussi en distillant ou en traitant autrement les solvants d'extraction après élimination des principes basiques et de la chlorophylle et en recristallisant cette substance dans le méthanol, l'acétate d'éthyle etc... 



   L'expérience montre que le produit obtenu est une sapogenine positive à la réaction de Liebermann. Son spectre IR montre une bande OH vers 3 mmus et une bande c-o vers 6 mmus. Cette substance ne contient pas d'azote. 



   Cette sapogenine peut être utilisée pour l'obtention par des moyens connus de stéroïdes ou de   cortico-stéroides.   



   On peut obtenir également le mélange résiduel brut d'alcaloïdes et de bases, par extraction à l'eau acide ou alcool neutre ou acide en concentrant et épuisant le résidu par un solvant non miscible en phase alcaline. 



   Le mélange résiduel peut être traité directement par recristallisations successives jusqu'à l'obtention des principes purs. tes : Les caractéristiques chimiques des bases A, B, C et D sont les suivan- tes 
 EMI2.1 
 Alcaloïde (Principe) A 
Formule chimique brute C21 H37 ON   Formule     développée     amino     3@   allopregnane 20 ol 
Spectre I.R. : Bandes OH, NH vers 3   mus ;   pas de bandes C=O; 
Son chlorhydrate présente à 2080 cm-1 une bande NE-, 
Point de fusion :   182 C   (Ó) D = ¯ o dans le méthanol donne un chlorhydrate à P.F.: 290 C Base (Principe)B 
Formule chimique brute : c11 H17 O6 
Spectre   I.R. :   pas de bandes OH ou NE une bande 0=0 à 5,87 mus 
Point de. fusion : 192 C 
 EMI2.2 
 !!1!=2= 
Formule chimique brute :

   C21 H35 ON 
Formule développée: amino 3 Ó allopregnane 20 one 
Point de fusion : 123 C 
Il donne un chlorhydrate à P.F.: 280 C ayant un pouvoir rotatoire de +60 dans le méthanol et dont le spectre I.R. présente des bandes NE dans la 
 EMI2.3 
 région de 3 mus, bande NH3 à 4,9 muss une bande C=0 vers 5s9 mus et une autre bande vers 6,2 mus qui peut correspondre à une vibration C=C. 



   Ces réactions et identifications montrent qu'il s'agit d'un alcaloïde cétonique. 
 EMI2.4 
 



  Alcaloïde (Principe ) B Point de fusion: 258 C. 

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   L'étude physiologique de ces alcaloïdes permet d'envisager de les utiliser tels quels comme produits à action thérapeutique notamment cardiaque et neuroleptique. 



   L'action physiologique des alcaloïdes A et C peut être résumée comme suit : 
 EMI3.1 
 
<tb> Alcaloïdes <SEP> A <SEP> Alcaloïdes <SEP> C
<tb> 
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<tb> 
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<tb> Toxicité <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> 28 <SEP> mg/kg <SEP> 30 <SEP> mg/Kg
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<tb> Action <SEP> sur <SEP> le <SEP> sys- <SEP> 5 <SEP> fois <SEP> plus <SEP> anesthé- <SEP> 3 <SEP> fois <SEP> plus <SEP> anesthési=
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<tb> tème <SEP> nerveux <SEP> cen- <SEP> sique <SEP> que <SEP> la <SEP> cocaïne <SEP> que <SEP> que <SEP> la <SEP> cocaïne <SEP> sur
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<tb> tral.' <SEP> sur <SEP> la <SEP> cornée <SEP> du <SEP> la- <SEP> la <SEP> cornée <SEP> du <SEP> lapin
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<tb> pin <SEP> hypothermisant <SEP> hypothermisant <SEP> et
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<tb> et <SEP> antipyrétique.

   <SEP> antipyrétique.
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  Cardiotoniue <SEP> sur <SEP> l'oreillette <SEP> sur <SEP> l'oreillette <SEP> iso-
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<tb> isolée, <SEP> sur <SEP> coeur <SEP> lée
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<tb> lapin <SEP> in <SEP> situ <SEP> sur <SEP> coeur <SEP> lapin <SEP> in <SEP> situ
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<tb> Analeptique <SEP> sur <SEP> lapin <SEP> normal <SEP> et <SEP> sur <SEP> lapin <SEP> normal <SEP> et
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<tb> respiratoire <SEP> morphinisé <SEP> morphinisé
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<tb> Cardiovasculaire <SEP> vasodilatation <SEP> vasodilatation
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<tb> hypotension <SEP> hypotension
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<tb> Rein <SEP> diurétique <SEP> action <SEP> nulle
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<tb> 
<tb> Anabolissant <SEP> faiblement <SEP> par <SEP> os
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<tb> nulle <SEP> injectable
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<tb> Action <SEP> hormonale <SEP> action <SEP> oestrogène <SEP> nul- <SEP> action <SEP> oestrogène
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<tb> le, <SEP> action <SEP> androgène <SEP> nulle, <SEP> action <SEP> folli-
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<tb> nulle, <SEP> action <SEP> follicu- <SEP> culino-stimulante
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<tb> lino-stimulante <SEP> nulle <SEP> nulle
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<tb> Surrénales <SEP> poids <SEP> inchangé <SEP> après <SEP> poids <SEP> inchangé <SEP> après
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<tb> 40 <SEP> jours <SEP> vis-à-vis <SEP> 40 <SEP> jours <SEP> vis-à-vis <SEP> des
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<tb> des <SEP> témoins.

   <SEP> témoins.
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<tb> teneur <SEP> en <SEP> acide <SEP> as- <SEP> teneur <SEP> en <SEP> acide <SEP> as-
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<tb> corbique <SEP> et <SEP> en <SEP> choles- <SEP> corbique <SEP> et <SEP> en <SEP> choles-
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<tb> térol <SEP> inchangé <SEP> vis-à- <SEP> térol <SEP> inchangé <SEP> vis-à-vis
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<tb> vis <SEP> des <SEP> témoins. <SEP> des <SEP> témoins.
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  Foie <SEP> Légère <SEP> augmentation
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<tb> de <SEP> poids <SEP> - <SEP> en <SEP> sec <SEP> - <SEP> 
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<tb> empêche <SEP> la <SEP> déplétion <SEP> empêche <SEP> la <SEP> déplétion
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<tb> en <SEP> glycogène <SEP> du <SEP> foie <SEP> en <SEP> glycogène <SEP> du <SEP> foie
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<tb> ( <SEP> comme <SEP> la <SEP> cortisone <SEP> (comme <SEP> la <SEP> cortisone}
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<tb> Action
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<tb> tranuillisante <SEP> 25 <SEP> mg/Kg <SEP> par <SEP> jour <SEP> diminue <SEP> la <SEP> motilité <SEP> des <SEP> rats
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<tb> en <SEP> faisant <SEP> passer <SEP> le <SEP> nombre <SEP> des <SEP> mouvements <SEP> enre-
<tb> 
<tb> 
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<tb> gistré <SEP> en <SEP> 6 <SEP> H <SEP> de <SEP> 16,

  500 <SEP> à <SEP> 2.500.
<tb> 
 



   On peut préparer des solutions injectables à 5 mg/cc de chlorhydrate de   l'alcaloïde   A ou C, en le dissolvant dans le Propylène Glycol 30 parties allongées d'eau distillée 70 parties. On peut aussi utiliser d'autres principes dissolvants tel que le méthyl acétamide etc.. Des concentrations de 1 mg/cc de chlorhydrate peuvent être obtenues dans l'eau distillée sans additif. 



   On peut aussi préparer des comprimés à usage thérapeutique en utilisant par exemple les principes suivants ; 

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 EMI4.1 
 
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> l'alcaloïde <SEP> A <SEP> ou <SEP> C <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ou <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 71 <SEP> 56
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> riz <SEP> 80 <SEP> 80
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésie <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 37 <SEP> 37
<tb> 
 On granule par exemple l'alcaloïde et le lactose; après séchage on ajoute les autres principes permettant une bonne dissolution dans l'estomac et les lubrifiants permettant une bonne compression des tablettes. 



   Les principes A, B, C et D peuvent servir à l'obtention de sels mi- néraux tels que sulfate, chlorhydrate, nitrate, bromhydrate ou encore de sels or- ganiques tels que tartrate, citrate, gluconate, camphorate, camphosulfonate, et acétate. 



   Pour la fabrication de chlorhydrates des bases A et C on peut partir de la base purifiée en suspension dans l'eau très chaude; on amène par méthanol chloridrique à pH 4 et on laisse refroidir le chlorhydrate blanc; ils sont très peu solubles à froid. 



   Les alcaloïdes A et C dénommée ci-après respectivement   FUNTUMIDINE   ET FUNTUMINE peuvent être utilisés comme matières de départ pour la fabrication d' autres stéroïdes. 



   Par exemple, on peut transformer l'alcaloïde C en allopregnane-dione 3. 20   (dihydro-progestérone)   avec un rendement avantageux. 



   Par diverses méthodes : désamination du groupe NH2 par acide nitreux, en solution acétique, tartrique, chlorhydrique à diverses températures, on obtient ainsi un alcool secondaire; par oxydation de cet alcool par l'acide chromique en solution acétique ou   pyridinique   ou par des méthodes d'échanges fonctionnels dites "d'OPPENHAUER", on obtient le dihydroprogestérone. 



   Il est particulièrement avantageux d'arriver à ce corps en préparant , la chloramine correspondante à l'acide hypochloreux en solution éthérée, cette chloramine est déchlorée par l'éthylate de sodium et la cétimine obtenue hydroly- sée en solution sulfurique conduit avec un bon rendement à l'Allopregnanedione 3,20   Exemple :   1 gr. de l'alcaloïde C. en solution éthérée refroidie à 10  et sous agi- tation est additionne goutte à goutte de la quantité calculée d'acide hypochloreux en solution éthérée   refroidie   à   -20 C   (la quantité est cal- culée mole à mole). Pendant la durée de l'opération, on opère en   présen-   ce' de sulfate de sodium anhydre de façon à éviter la présence d'eau. 



   La solution éthérée d'acide hypochloreux est préparée selon la méthode 
 EMI4.2 
 de WOHL et GOZDSCH11CDT : Ber 46;2731 (1913). 



  Après agitation pendant une heure, la solution éthérée est filtrée pour séparer le sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. Le résidu cristallisé est mis à   l'ébullition   à reflux pendant 40 minutes avec une solution d'éthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu. La solution est ensuite versée dans 300 ml. d'eau légèrement acidifiée par de l'acide sulfurique. On laisse au repos pendant 24 heu- res et on essore le précipité formé qui est dissous dans du chloroforme. La solu- tion chloroformique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec sous vide. On obtient un résidu pesant + 800 mg. 



   Après recristallisation dans l'hexane et l'alcool, on obtient l'allo- pregnane-dione-3,20 à P.F.   200-202 C   et (Ó)D   + 128     (CECI ).   



   Par la même méthode, l'alcaloïde A ou son épimère en 20 peuvent être transformés en les deux alcools stéroliques   Hydroxy-20   allopregnane-one-3. 



   L'alcaloïde A. est avantageusement oxydé pour donner l'alcaloïde C. cétonique par l'acide chromique en solution acétique ou par toute autre méthode. 

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 EMI5.1 
 



     Alcaloïde   C. Alcaloïde A. ' 
L'invention vise aussi l'obtention de dérivés de l'alcaloide c (FUNTUMINE) conservant la fonction aminée en 3. 



  1) Réduction en alcool de la fonction cétone de l'alcaloïde c (FUNTUMINE) -amino 3 Ó hydroxy 20 Ó   allopregnane :   FUNTUMIDINE. 



   La   FUNTUMIDINE   est avantageusement obtenue par réduction de la FUNTUMINE par le sodium dans l'alcool. 



   200 mg. de FUNTUMINE sont dissous dans 20 cm3 d'alcool absolu. A cette solution maintenue à l'ébullition, on ajoute par petites fractions, en une heure, 3 fois la quantité calculée de sodium, L'alcool est chassé par distilla- tion sous vide, le résidu repris à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. 



  La solution organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et dis- tillée à sec, Le résidu (200 mg) est cristallisé dans l'acétate d'éthyle et donne le dérivé dihydrogéné de la FUNTUMINE, identique à la   FUNTUMIDINE ;  F. 178 (Ó)D   +   10 (CHCd)3 ¯Amino 3 Ó, hydroxy 20 ss   alloregnane :   Epi 20 FUNTUMIDINE: 
L'épimère de la   FUNTUMIDINE   est obrenu par la réduction de la   FUNTUMI-   NE par le   borohydrure   de potassium en solution dans l'alcool méthylique : 
200 mg. de FUNTUMINE sont dissous dans 10 cm3 de méthanol. 



  A cette solution, on ajoute 200 mg. de Borohydrure de potassium. On agite constam- ment pendant 5 heures, à la température de la pièce. L'excès de borohydrure est alors entièrement consommé. La solution est versée dans 100 cm3 d'eau et le pré- cipité est extrait par un solvant organique tel que l'éther ou le chlorure de méthylène. La solution organique est séchée et évaporée à sec. Le résidu cristal- lisé est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. 



  On obtient 180 mg. d'épi 20   FUNTUMIDINE :   F. 167. 



   La réduction de l'alcaloïde (C) peut être faite aussi par d'autres métho des de réduction telles que: a) isopropylate d'aluminium dans un solvant anhydre, b) hydrogène en présence de palladium ou d'oxyde de platine. 

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  2) Hydroxylation de la FUNTUMINE en 21. 



   -Amino   3a,   Hydroxy 21,   allopregnane-one   20 : 21 hydroxy-FUNTUMINE. 



   L'hydroxylation en 21 de la FUNTUMINE peut être obtenue soit à partir de la FUNTUMINE   aile-même   en conservant le groupement aminé libre, soit à partir de dérivés de la fonction amine de la FUNTUMINE, principalement les dérivés N-   benzilidène,   N-acétyl et N-benzoyl. Les méthodes suivies utilisent : soit l'oxydation directe en 21 par le tétracétate de 
 EMI6.1 
 plomb 21- acétoxy-FU1J.'ûâINE; soit la bromuration en 21 suivie   d'acétolyse   conduisant à l'ester acé- tique en 21; soit la bromuration en 21 suivie d'hydrolyse alcaline, 
La méthode la plus avantageuse est l'acétolyse du dérivé iodé en 21, conduisant à l'ester acétique de l'hydroxy-21   FUNTUMINE   (21- acétoxy   FUNTUMINE).   



   Le dérivé iodé de la FUNTUMINE peut être obtenu par la suite des opéra- tions suivantes   @   - condensation en 21 avec l'ester oxalique en présence de sodium; - saponification de l'ester par la potasse, -action de l'iode en milieu alcalin   (KOH).   



   Le dérivé iodé ainsi obtenu est acétolysé dans l'acide acétique et 
 EMI6.2 
 l'acétoxy-21-FÜNTUCNE est saponifié par la potasse alcoolique. 



  La suite de ces opérations est résumée dans le tableau suivant: 
 EMI6.3 
 

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 EMI7.1 
 3) Obtention de dérivés 3-aminés de l'androstane, à partir de la FUNTUMINE. 



     -Androstane-3a   amino-17ss ol: 
Le composé 17ss-Hydroxy de l'amino-3 aandrostane peut être obtenu par action des   peracides   avec rétention de la configuration en 17. Dans cette réaction, par l'acide péracétique, on obtient le 17 ss-acétoxy,   amino-3a   androstane à côté de la 21-acétoxy-FUNTUMINE identique à celle obtenue au second paragraphe. 



  Ce dernier produit constitue un sous-produit de la réaction. 



  Ces opérations sont résumées dans le tableau suivant : 
 EMI7.2 
 -Andrestane-3 Óamino, 17 one: 
Le dérivé de l'androstane aminé peut être préparé par oxydation chro- mique de l'alcool en 17 précédemment obtenu. Cette oxydation peut aussi être réalisée par la méthode d'Oppenauer. 



   On obtient directement les dérivés cétoniques en 17 par une des méthodes suivantes : - condensation de la FUNTUMINE avec le bromure (ou l'iodure) de   méthylmagnésium.   



  Hydrolyse du magnésium en milieu acide conduisant au méthyl-20, Hydroxy-20, amino- 3 allopregnane, Cet alcool est déshydraté par l'acide sulfurique par exemple, ou par L'acide polyphosphorique ou par toute autre méthode classique de déshydrata- tion. On obtient ainsi 2 dérivés possédant une double liaison soit en 17, 20, soit en   20,   21. Par ozonolyse, le premier dérivé conduit à   l'amino-3a   androstanone- 17, alors que le second redonne la   FUNTUMINE   de départ. 

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 EMI8.1 
 



  -   Enolisation   de la fonction cétonique par l'anhydride acétique en présence d'acides aryl-sulfoniques. Ozonolyse de l'acétate d'énol obtenu. 
 EMI8.2 
 



  - Obtention du dérivé de l'androstane nitrosé en 17 par action du nitrite   d'éthyle.   



  Dans cette réaction, la fonction amine primaire doit être protégée, généralement sous forme de dérivé N-benzilidène : 
 EMI8.3 
 
L'amino-androstane-one ainsi préparée peut servir de matière première pour la préparation de l'amino-3-3androstanol-17 par les méthodes de réduction classique; réduction par le sodium et l'alcool, par les borohydrures et autres hydrures métalliques (hydrure d'aluminium-lithium) par l'hydrogène en présence de catalyseurs et par les méthodes de Wolf-Kischner. 



   Certaines expériences ont également montré que la FUNTUMINE pouvait être obtenue en faisant réagir l'ammoniaque sur le paratoluène sulfonate du 3 hy-   droxy     allopregnane-One-   20. 



   A partir des chloramines des corps précités   à   amines primaires en 3, il est possible d'obtenir les   cétimines   correspondantes en 3. 



    REVENDICATIONS.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. Nouveau produit alcaloïde suivant le brevet principal (Principe A) @ <Desc/Clms Page number 9> caractérisé par les propriétés suivantes: Formule chimique brute : C21 H37 ON Formule développée : amino 3 a allopregnane 20 ol Spectre I.R.: Bandes OH, NH vers 3 mus; pas de bandes 0=0; une bande C=C vers 6,2-mus Point de fusion 182 C (Ó) D = ¯ o dans le méthanol donne un chlorhydrate à P. F. :290 C.

   2. Nouveau produit constituant base suivant le brevet principal (Principe.B) caractérisé par les propriétés suivantes : Formule chimique : c11H16O6 Spectre I.R. : pas de bandes OH ou NE une bande c=o à 5,87 mus Point de fusion : 192 c 3. Nouveau produit alcaloïde suivant le brevet principal (Principe c) caractérisé par les propriétés suivantes ; - Formule chimique brute : c21 H35 ON Formule développée : amino 3 Ó allopregnane 20 one Point de fusion : 124 C Il donne un chlorhydrate à P.F. : 280 C ayant un pouvoir rotatoire de +60 dans le méthanol et dont le spectre I.R. présente des bandes NE dans la ré- gion de 3 mus, bande NH + à 4,9 mus, une bande 0=0 vers 5,9 mus et une autre bande vers 6,2 mus qui peut correspondre à une vibration c=c.

   4. Nouveau produit alcaloïde suivant le brevet principal (Principe D) caractérisé en ce qu'il possède un point de fusion de 258 c - 5. Procédé d'obtention des produits et composés pharmaceutiques sui- vant le brevet principal caractérisé par la suite d'opérations suivantes: a) les plantes ou parties de celles-ci sont broyées puis lavées par exemple par de l'éther de pétrole ; b) on fait éclater les cellules; c) les plantes sont alcalinisées ou bien elles sont humidifiées à l'eau. d) après un contact de plusieurs heures avec l'alcalin, la plante est épuisée par un solvant extractif ou un mélange de solvants extractifs;

   e) après épuisement complet de la plante par le ou les solvants extrac- tifs, le ou les solvants sont agités avec une solution d'acide suffisamment fort pour déplacer les principes extraits combinés au caoutchouc et à la chlorophylle; f) on sépare le solvant et l'acide; g) cette séparation peut se faire par filtration; h) les principes en solution acide auxquels peut avoir été ajoutée la partie restée solide sur le filtre sont alcalinisés de façon à dissocier les principes (alcaloïdes) des autres principes ; i) le principe .(alcaloïde) est extrait par un solvant ou un mélange de solvants, on distille et on obtient un résidu que l'on sèche constitué par les alcaloïdes en mélange avec d'autres corps; <Desc/Clms Page number 10> j) les solvants peuvent être chlorés; k) les solvants peuvent être polaires.

   6. Procédé suivant la revendication 5 caractérisé en ce que les alca- loides ou principes sont dissous et fixés sur une colonne à chromatographie, alu- mine, silice ou échangeur d'ion, les éluants défixant successivement les princi- pes A,B,C,D ainsi que d'autres substances cristallisables non positives au réac- tif iodomercurique devenant brunes vers 245 C, sans fondre et dont le point de fusion est 260 environ (alcaloïde E).

   7. Procédé d'obtention de l'alcaloïde E caractérisé en ce que, après élimination des principes basiques et de la chlorophylle, les solvants sont dis- tillés ou traités autrement et la substance obtenue est recristallisée dans le méthanol, l'acétate d'éthyle, etc.

   8. Nouveau produit chimique (Principe E) obtenu par le procédé suivant les revendications 6 et 7 caractérisé en ce qu'il constitue une sapogénine posi- tive à la réaction de Liebermann à point de fusion de 260 C dont le spectre I.R. montre une bande OH vers 3 mmus et une bande c-o vers 6 mmus et ne contenant pas d'azote.

   9. Procédé d'obtention de stéroïdes ou de cortico-stéroides caractéri- sé par l'utilisation de la sapogénine suivant la revendication 8.

   10. Les stéroïdes ou cortico-stéroides obtenus par le procédé suivant la revendication 9.

   11. Procédé de fabrication de chlorhydrates des principes A et C carac- térisé en ce que la base purifiée en suspension dans l'eau très chaude est amenée par exemple par le méthanol chlorhydrique à pH 4 et en ce qu'on laisse refroidir le chlorhydrate.

   12. Des stéroides constitués par les principes basiques A,B,C,D,E.

   13. L'utilisation des principes A, B, C, D, E comme matières de départ pour la fabrication de stéroïdes différents.

   14. L'allo-pregnane-dione 3. 20 (dihydro-progestérone) obtenue par transformation du principe C (revendication 3).

   15. Procédé d'obtention de l'allo-pregnane-dione 3. 20 suivant la re- vendication 14 par désamination du groupe NH2 par l'acide nitreux, en solution acétique, tartrique, chlorhydrique de manière à obtenir un alcool secondaire et par oxydation de cet alcool par l'acide chromique en solution acétique ou pyridi- nique ou par des méthodes d'échanges fonctionnels dites "d'Oppenhauer".

   16. Procédé suivant la revendication 15 caractérisé en ce qu'on prépare la chloramine correspondante par l'acide hypochloreux en solution éthérée et en ce que cette chloramine est déchlorée par l'éthylate de sodium et la cétimine ob- tenue est hydrolysée en solution sulfurique..

   @ 17. L'utilisation du procédé suivant les revendications 15 et 16 pour transformer le principe A ou son épimère en 20 en les deux alcools stéroliques hydroxy-20 allopregnane-one 3.

   18. Procédé d'obtention du principe C à partir' du principe A caracté- risé en ce que l'alcaloïde A est oxydé par l'acide chromique en solution acétique ou par une autre methode.

   19. Dérivés du principe C. conservant la fonction aminée en 3 20. Procédé d'obtention d'un dérivé du principe C suivant la revendi-' cation 19 caractérisé par la réduction de la fonction cétone du principe C, cette réduction se faisant avantageusement par le sodium dans l'alcool et le corps ob- tenu étant le dérivé .dihydrogène du principe A. <Desc/Clms Page number 11>

   21. Le dérivé obtenu par le procédé suivant la revendication 20.

   22. Procédé d'obtention de l'épimère du principe A caractérisé par la réduction du principe C par le borohydrure de potassium en solution dans l'alcool méthylique.

   23. Procédé suivant la revendication 22 caractérisé en ce que le prin- cipe C est dissous dans du méthanol avec addition de borohydrure de potassium ou de sodium et en ce que ce mélange est agité jusqu'à réduction complète et la solu- tion est allongée après quoi l'extraction se fait par un solvant non miscible, le Solvant est lavé et séché par un produit absorbant l'humidité du solvant considéré.

   24. Variantes du procédé suivant la revendication 22 caractérisées en ce que la réduction du principe C peut également se faire par d'autres méthodes telles que : a) isopropylate d'aluminium dans un solvant anhydre; b) hydrogène en présence de palladium ou d'oxyde de platine.

   25. Des dérivés du principe C suivant la revendication 19 caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par hydroxylation du principe C en 21.

   26. Procédé d'obtention de dérivés suivant la revendication 25 carac- térisé en ce que l'hydroxylation du principe C a lieu soit à partir du principe C lui-même en conservant le groupement aminé libre, soit à partir de dérivés de la fonction amine du principe C, principalement les dérivés N-benzilidène, N-acé- tyl et N-benzoyl.

   27. Procédé suivant la revendication 26 caractérisé par l'acétolyse du dérivé iodé en 21, ce dérivé iodé obtenu par les opérations suivantes : a) condensation en 21 avec l'ester oxalique en présence de sodium; b) saponification de-l'ester par la potasse; c) action de l'iode en milieu alcalin.

   28. Dérivés 3-aminés de l'androstane suivant la revendication 19 obtenus à partir du principe C.

   29. Le dérivé suivant la revendication 28 de formule: androstane-3a amino-1701.

   30. Procédé d'obtention du dérivé suivant la revendication 29 carac- térisé par l'action des peracides avec rétention de la configuration en 17, cette réaction donnant simultanément: le 17-acétoxy-amino 3aandrostane et le dérivé 21 acétoxy de l'alcaloide C.

   31. Le dérivé suivant la revendication 28 de formule: androstane-3Ó amino 17 one.

   32. Procédé d'obtention du dérivé suivant la revendication 31 par oxy- dation chromique de l'alcool en 17.

   33. Procédé d'obtention directe des dérivés cétoniques en 17 par l'une des méthodes suivantes : a) condensation du principe C avec un dérivé halogène de méthylmagnésium, hydroly- se du magnésien en milieu acide, déshydratation de l'alcool obtenu ; b) énolisation de la fonction cétonique par l'anhydride acétique en présence d'acides aryl-sulfoniques et pzonolyse de l'acétate d'énol obtenu; c) action du nitrate d'éthyle, la fonction amine primaire étant proté- gée généralement sous forme de dérivé N-benzilidène.

   34. L'utilisation de l'amino-androstane-one comme matière première pour la préparation de l'amino-3-androstatonol-17. <Desc/Clms Page number 12>

   35, Procédé d'obtention du principe C par action de l'ammoniaque ou d'un équivalent sur le paratoluène sulfonate du 3 hydroxy allopregnane-one 20.

   36. Les cétimines correspondant aux principes ayant un NH2 en 3, ces cétimines pouvant être obtenues à partir des chloramines de ce corps.