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Nouvel alcaloïde et procédé pour l'obtenir à partir de Schizozygia caffaeoides (Boj.) Baill.
La présente invention concerne un nouvel alcaloïde inconnu jusqu'à ce jour, ainsi qu'un procédé pour l'obtenir à partir de certaines parties de plantes, en particulier de racines et d'écorces, de Schizozygia caffaeoides. L'invention concerne éga- lement la préparation des sels et d'un dérivé' dihy- drogéné de cet alcaloïde*
La demanderesse a trouvé que l'on peut ex- traire avec un bon rendement un mélange d'alcaloïdes à partir de certaines parties, en particulier de racines et d'écorces, de Schizozygia uaffaeoides (boj.) Baill., arbuste que l'on trouve dans l'est de l'Afrique et qui appartient à la famille des apocynacées.
Ce mélange est constitué en majeure partie d'un alcaloïde bien défini et cristallisable que l'on ne connaissait pas
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jusqu'à présent* On lui donnera le nom de schizosygine.
Il possède d'intéressantes propriétés thérapeutiques.
Son activité antipyrétique et bronchospasmolytique est particulièrement marquée. Une partie de son acti- vité centrale se manifeste dans la potentialisation des narcotiques et des analgésiques.
On peut effectuer l'extraction au moyen de solvants polaires, comme par exemple des aloanole in- férieurs compronant au maximum trois atomes de carbone éventuellement en ajoutant un acide alcanoique d'au plus trois atomes de carbone, ou encore, en présence d'eau et; éventuellement d'une base minérale ou organi- que faible, au moyen d'un solvant non polaire ou fai- blement polai.re comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le benzène ou d'un solvant éthéré comme l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne.
Si l'on utilisa des solvants polaires, la schizozygine est extraite partiellement Telle quelle et plus particulièrement sous forme d'un sel formé avec les acides présents dans la matière végétale, et, si l'on ajoute des acides alcanotques inférieurs, sous forme do sels de ces derniers.
La présence d'eau et éventuellement d'une base minérale, comme l'hydrogène- carbonate de sodium, l'acétate de sodium, le carbonate de sodium ou de potassium, le lait de chaux ou l'ammo- niaque, ou d'une base organique dont le point d'ébul- lition est inférieure à 100 C, comme la triméthylamine ou la triéthylamine, c'est-à-dire l'humidification de la matière végétale avec de l'oau ou des solutions aqueuses de bases appropriées, avant l'extraction au moyen de solvants au plus faiblement polaires, doit
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permettre l'hydrolyse des sels de schizozygine pré- sents dans les plantes ou la libération de la schizo- zygine elle-même à partir de ses sels, et rendre ainsi possible l'extraction de la base libre.
L'ex- traction peut être effectuée par exemple selon les procédés décrits ci-après :
Des parties de plantes broyées et séchées, en particulier des racines ou des écoroes du tronc de Schizozygia caffaeoîdes, sont extraites, avec un alcanol contenant 1 à 3 atomes de carbone, on ajou- tant éventuellement un acide carboxylique contenant 1 à 3 atomes de carbone, comme par exemple l'acide acétique en une quantité pouvant aller jusqu'à 1 % en volume. L'extrait est concentré sous pression ré- duite, dilué avec de l'eau, éventuellement en ajoutant un acide oarboxylique contenant 1 à 3 atomes de car- bone, et l'alcanol est totalement éliminé par distil- lation sous prossion réduite.
On ajoute à la solution acide aqueuse restante, laquelle contient l'ens mble des alcaloïdes, de préférence après clarification par filtration sur un peu de kieselguhr, une phase aqucuro acide à neutre contenant des ions chlore, en parti- culier de l'acide chlorhydrique concentré ou une so- lution aqueuse d'un chlorure alcalin ou alcalino- terreux,. On sépare le chlorhydrate de schizozygine qui a précipité et on libère la base, par exemple par traitement du chlorhydrate avec de l'ammoniaque ou une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin ou al- calino-terreux. On peut purifier la schizozygine obte- nue par exemple par recristallisation dans le méthanol.
Si on le désire on peut aussi purifier préalablement le chlorhydrate brut, par exemple par recristallisa- tion dans un alcanol inférieur.
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Au lieu de précipiter la 8chizQygino sous forme de chlorhydrate à partir de la solution acide aqueuse de tous les alcaloïdes, on peut la pré- cipiter telle quelle au sein de cette solution on portant à 8-10 le pH de cette solution, de préférence après clarification par filtration sur un peu de kie- selguhr, par exemple par addition d'ammoniaque ou d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin ou al- calino-terreux ou d'un carbonate alcalin ou alcaline- terreux, en séparant le mélange d'alcaloïdes qui a précipité, par exemple par filtration ou centrifuga-
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tion,
et en isolant la scbizozygine à partir de ce mélange par cristallisation dans un alcanol contenant 1 à 3 atomes de carbone.
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Pour extraire la sohizozygine on peut aussi humidifier d'abord les fractions de plantes de Schizozygia caffaeoides broyées au moyen d'une solu- tion aqueuse diluée de carbonate do sodium, c'est-à- dire arroser puis bien mélanger. La matière végétale ainsi préparée est extraite par exemple avec du chlo- roforme, l'extrait chloroformique est concentré puis
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additionné de méthanol. La raahizozyino cristallise alors.
La schizozygine obtenue selon le procédé conforme à l'invention cristallise dans un mélange de chloroforme et de méthanol sous forme d'aiguilles
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incolores qui fondent à 192-19400 ; -a..721. +15@5o (c = 1 dans le chloroforme). L'analyse élémentaire donne dos valeurs en accord avec la formule brute
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20H20 3N2 ! Calculé : s 4 ''1,41 H 5tgg N 8983 Trouvé : C 71,52 H 6,21 N 8,36
71,40 6,18
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Les analyses de groupes portant sur
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OCE3, NCH3 et C-CFi sont négatives. Lao test Labat sur la présence du groupement CH < 2 O est positif.
Le spectre ultra-violet dans le méthanol présente des maximums à 208 m/u (log @ = 4,38),
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269 mu (log é . 3,99) et 313 m/u (log t - 3,97).
Dans la fraction des ondes courtes du @ spectre infra-rouge (dans le bromure de potassium) on remarque une forte bande à 6,05 /u ( > C = 0, lac- tame).
Le chlorhydrate de schizozygine peut être obtenu soit directement selon le procédé de l'in- vention soit par addition d'acide chlorhydrique à une solution de schizozygine dans l'acide acétique ou l'alcool. Il cristallise dans le méthanol sous forme d'aiguilles qui fondent à plus de 250 C (avec carbo- nisation). On obtient de façon analogue d'autres sels avec des acides minéraux ou organiques. Le perchlorate de schizozygine cristallise dans le méthanol sous forme d'aiguilles incolores qui fondent à 252-255 C (avec décomposition).
Par réaction de la schizozygine avec l'ioduro de méthyle, on obtient un métho-iodure qui cristallise dans le méthanol sous forme de petites plaques incolores. Il se décompose au-dessus de 280 C avec carbonisation.
L'hydrogénation catalytique du métho- chlorure obtenu à partir de métho-iodure ci-dessus (dégradation do Emdc) donna une base tertiaire, avec absorption d'environ le double de la quantité molaire d'hydrogène. Par oxydation de cette base avec de l'acide chromique, on obtient, entre autres, l'acide butyrique.
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En présence d'un catalyseur de platine, la schizozygine absorbe & peu près la quantité équi- molaire d'hydrogène en perdant une double liaison.
Comme produit secondaire il se forme un dérivé tétra- hydrogéné qui contient, contrairement à la schizozy- gine et à la dihydroschyzozygine, un groupe NH et un groupe CH- lié à un atome de carbone,
Enfin, la réduction de la achizozygine au moyen d'hydruro de lithium et d'aluminium donne une base di-tertiaire. Dans du 2-méthoxy-éthanol à 80 % on a trouvé pour la schizozygine une valeur pK de 4,29
Se basant sur les spectres, les analyses .de groupes, le test Labat et les réactions de dégra- dations ci-dessus, on a pu établir pour la schizozy- gine, la formule (I)
suivante t
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La dégradation de Hofmann du métho- iodure ci-dessus au moyen de tert-butylate de potas- sium a fourni , comme on pouvait l'attendre, une aminé tertiaire avec une double liaison supplémen- taire. Celle-ci donne un spectre de résonance pro- tonique, dont les signaux confirment la formule I ci-dessus car ils peuvent Atre attribués en totalité à un dérivé de la 3-vinyl-indoline de formule II, dérivant de la formule I. Dans la formule Il on a indiqué les valeurs @ correspondant aux différents protons (S = singlet, d= doublet).
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Si l'on traite le dérivé de 3-vinyl- indoline de' formule II avec du tert-butylate de potassium, on obtient un isomère qui est déjà trouvé comme produit intermédiaire dans la dégradation de Hofmann et qui est caractérisé, entre autres, par un système ohromophore élargi avec maximums ultra- violets à 230, 298,333 et 246 m u correspondant à une double liaison conjugué par rapport au noyau benzénique. Il contient un groupe méthyle apparais- sant dans le spectre de résonance protonique avec un doublet à @ = 7,95 et décelable également par la méthode de Kuhn et Roth.
Le reste vinylique de la position 3 du noyau indolique peut ainsi être trans- formé en groupe 3-éthylidène, ce qui apporte une confirmation supplémentaire aux formules 1 et II.
Il faut encore ajouter que l'hypothèse d'une ouver- ture de noyau hexagonal non saturé portant un groupe- ment allylamine lors de la dégradation du métho- iodure selon Hofmann peut être exclue. parce qu'on
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- 8 - peut encore,avec le produit de la dégradation de Hofmann, effectuer la dégradation de Emde, possible seulement en présence d'un groupement allylamino, c'est-à-dire que l'en obtient des produite identiques si l'on quaternise d'une part à nouveau le dérivé 3-vinyl-indoline de formule II et qu'on l'hydrogène ensuite (dégradation de Emde et hydrogénation du grou- pe vinylique) et si d'autre part, on quaternise le produit de dégradation de Emde de la schizozygine, on le soumet à la dégradation de Hofmann et on hydrogène le produit alors obtenu.
Ainsi que la demanderesse l'a encore trouvé on peut, si on le désire, obtenir un composé ayant des propriétés pharmacologiques en général sem- blables mais ayant une activité centrale nettement plus forte en ce qui concerne l'augmentation de la poten- tialisation des narcoses, si l'on hydrogène catalyti- quement la schizozygine de formule générale I jusqu'à absorption de la quantité approximativement équimolaire d'hydrogène et si l'on isole le composé, formé répon- dant à la formule générale III
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que l'on nommera dans ce qui suit dihydro-schizozygine, toi quel ou sous forme d'un sel formé avec un acide minéral ou organique.
L1 hydrogénation est effectuée par exemple en présence d'oxyde de platine,selon Adams dans de l'acide acétique ou en présence de nickel de Raney dans du dioxanne, l'absorption d'hydro-
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gène cessant; après capture de la quantité équimolaire.
@ou* pression normale et à la température ambiante.
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:On peut purifier la dihydro-achlzozy- gine par exemple par cristallisation dans l'éther.
Avec des acides minéraux ou organiques, comme l'a- cide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane-
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eultoniquo, l'acide éthane-diaulfonique, l'acide -hydroxY.6thano-eulfonique, l'acide acétique, l'a- cide lactique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide maléique' l'acide malique,
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I#acide tertrîque, . bonzot- l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoi- que, l'acide salicylique, l'acide phénylacétique et l'acide mandé 11 que , la schizozygine aussi bien que la dihydro-schizozygino, forment des sels mono- acides.
Los exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Sauf indications contraires, les parties sont des parties en poids.
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EXEMPLE 1
On extrait à épuisement 7000 partie$ d'é- corce broyée du tronc de Schizozygia caffacoides avec 3000 parties en volume de méthanol anhydre, on concen- tre l'extrait tous pression réduite a environ 2000 par- ties en volume, on ajoute environ 3000 parties en volume d'acide acétique aqueux à 10 % et on élimine par distillation sous pression réduite le méthanol res- tant.
On clarifie la solution qui reste par filtration sur kieselguhr et on porte le pi à environ 10 au moyen d'ammoniaque. On sépare par essorage le produit brut qui a précipité (153 parties), On le lave avec de l'eau et on le reprend dans le méthanol chaud. 77 parties de schizozygine fondant à 190-192 cristallisent. Pour préparer le chlorhydrate on dissout1 partie de schizo- zygine dans 20 parties en volume d'acide acétique bi-normal et on ajoute à la solution, en refroidissant et en agitant mécaniquement, 2 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le chlorhydrate qui a précipité et on le recristallise dans le méthanol.
On obtient 1 partie de chlorhydrate de schizozygine, qui se décompose à plus de 250 C avec carbonisation.
EXEMPLE 2 : On extrait en agitant 500 parties d'écor- ce-de racine finement broyée de Schizozygia caffaeoides trois fais avec chaque fois 2000 parties en volume de méthanol. On évapore l'extrait méthanolique tous pres- sion réduite à 100 parties en volume et on dilue en- suite avec de l'acide acétique aqueux normal à 1000 par- @
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ties en volume. On filtre la solution acide sur un peu de kieselguhr, on porte à pH 10 avec de l'ammoniaque concentrée et on sépare le précipité par filtration* On lave avec de l'eau le résidu de filtration, on le sèche et on le recristallise dans 30 parties en volume de méthanol. On obtient alors 4 partie de schi- zozygine.
A la place du méthanol on peut également utiliser pour l'extraction la même quantité d'éthanol.
EXEMPLE 3
On extrait sous agitation 500 parties d'écorce de racine finement broyée de Schizozygia caffaeoidoa , trois fois avec chaque fois 2000 parties en volume de méthanol anhydre. On évapore l'extrait méthanclique à 100 parties en volume et on reprend dans 300 parties en volume d'acide acétique aqueux bi-normal.
On filtre la solution acide sur un peu de kieselguhr et on ajoute 50 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré.Au bout d'environ 24 heures 7 parties de chlorhydrate brut de schizozygine précipitent sous forme d'un produit résineux rouye foncé. On le sépare par filtration, on le dissout dans l'eau, on ajoute de l'am- moniaque à la solution jusqu'à réaction alcaline, on sépare par filtration les bases qui ont précipité et on obtient ainsi la schizozygine par cristallisation dars le méthanol.
EXEMPLE 4 : On percole 500 parties d'écorce broyée . : tronc de Schjzozygia caffaeoides avec 3000 parties en volume de méthanol qui contient 15 parties en volume d'acide acétique glacial. Après concentration de
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l'extrait sous pression réduite a environ 100 parties en volume on dilue avec 1000 partira en volume d'eau, on clarifie la solution obtenue par filtration sur kieselguhr, on porto à pH 10 environ au moyen de soude caustique aqueuse hi-normale et on sépare par essorage les alcaloïdes bruts qui ont précipité. On les lave avec de.l'eau et on les recristallise dans le méthanol.
On obtient 5 parties de schizozygine qui fond à 191- 193 C.
EXEMPLE 5 :
On arrose 500 parties d'écorce broyée de racine de Schizozygia caffaeoides en mélangeant bien avec 50 parties en volume d'une solution aqueuse à 1 % de carbonate de sodium. On perçois ensuite la ma- tière ainsi préparée avec 5000 parties en volume de chloroforme* On concentre sous pression réduite l'ex- trait chloroformique à environ 50 parties en volume et on ajoute 100 parties en volume de méthanol chaud.
3,5 parties de schizozygine cristallisent par refroi- dissement.
EXEMPLE 6 : (Dihydro-schizozygine).
On dissout 4 parties de schizozygine dans 10C parties en volume d'acide acétique glacial et on hydrogène selon Adams, en présence do 0,5 partie d'oxy- de de platine à la température ambiante (25 C) et sous pression normale (746 torr) jusqu'à l'arrêt de l'ab- sorption d'hydrogène (quantité d'hydrogène absorbée ! 314 parties en volume). Apxès élimination du cataly- seur par filtration et lavage avec un peu d'eau, on dilue avoc 200 parties en volume d'eau, on alcalinise
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au moyen d'ammoniaque et on extrait trois fois avec chaque fois 100 parties en volume d'éther. On réunit les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore à siccité et on recristallise le résidu dans l'éther.
On obtient 3,2 parties de dihydroschizozygine
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qui iond à 190..191 C. L-a764 = +29>4<r (dans le chloro- forme c = 1). Pour préparer le tartrate on dissout 1 par- ties de dihydroschizozygine dans 10 parties de chlorure de méthylène et on ajoute la quantité équivalente d'une solution alcoolique normale d'acide tartrique, puis on évapore la solution à siccité.
EXEMPLE 7 :
On dissout 3,36 parties de schizozygine dans 250 parties en volume de dioxanne et on hydrogène à 20 C, sous pression normale (744 mm de mercure*) en présence de 2,5 parties de nickel de Raney. L'absorption d'hydrogène est terminée après environ 21 heures. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le fil- trat à siccité et on recristallise le résidu dans l'éther. On obtient ainsi 2,5 parties de dihydro-schyzo- zygine qui fond à 189-191 C.