CH410972A - Procédé de préparation de nouveaux alcaloïdes - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de     nouveaux        alcaloïdes       La présente invention     concerne    un procédé de pré  paration de nouveaux     alcaloïdes    obtenus à partir du       Paravallaris        microphylla    dont un répond à la formule  
EMI0001.0008     
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.  



  Il comprend deux fonctions     caractéristiques,    à sa  voir une fonction     lactone    et une fonction amine  secondaire constituée par un groupement -     NHCH3    ;  il comporte en outre une double liaison     hydrogénable.     



  Son point de fusion est de 1780 C (bloc) et de  1810 C (tube corrigé).  



  On a donné sur la     fig.    1 annexée le .spectre -infra  rouge de     cet    alcaloïde. Ce spectre a été établi ainsi  que les suivants dont on parlera ci-après à l'aide d'un       appareil      Baird   à     double        faisceau,    les produits étant  en suspension dans le     nujol.     



  L'alcaloïde obtenu selon la présente invention, ap  pelé     Paravallarine    ou (20     S)-3-@-N-méthylamino-20          hydroxy-18        oïque        lactone        (--m.20)        pregna-5        ène,    a  les pouvoirs rotatoires suivants       [a120    = -     36()    (C = 0,5     êthanol    à 961) ;       [a120    = -     54()6    (C = 0,32 chloroforme).

      Par     fixation    d'une molécule d'acide     chlorhydrique     sur l'azote de la     Paravallarine,    on obtient le     chlor-          hydrate    quia un     point    de fusion compris entre 295  et 2980 C (bloc). Son pouvoir rotatoire est       [a120    = 25 2 (C = 0,74 chloroforme).  



  On a donné son spectre     infrarouge    sur la     fig.    2  annexée, sur lequel on peut remarquer une bande       caractéristique    d'un sel     d'amine    secondaire.  



  En outre, on peut procéder à une hydrogénation  catalytique à la température et à la pression ordinai  res de la     Paravallarine    et de certains de ses dérivés       mis    en solution dans l'acide acétique     cristallisable    et  au contact de platine ou de palladium à l'état divisé;  la     double    liaison en position 5-6 se trouve alors quan  titativement hydrogénée et on obtient les dérivés     di-          hydrogénés    correspondants de la série     allopregnane     ou 5a     pregnane.     



  Dans de telles conditions, la fonction     lactone    liant  les atomes de carbone 18 > 20 n'est pas altérée  et il en est de même des fonctions     hydroxylées    et       acétoxyles,    qui se trouvent dans     ces    positions pour  certains des dérivés, et des fonctions     18-carbomé-          thoxyle    et     20-hydroxyle    de l'ester méthylique de       l'acide        N-acétyl-Paravallarique.       Les alcaloïdes obtenus selon la présente invention,  ainsi que les dérivés mentionnés     ci-.dessus,    sont doués  de propriétés intéressantes dans le domaine thérapeu  tique.

   Ces composés ont en     particulier    une bonne ac  tion sur les désordres d'estomac en agissant sur le  métabolisme hydrominéral. Ils constituent également  de bons antipyrétiques.  



  Selon le procédé de l'invention, on traite     aussi     bien les feuilles et les tiges que les     racines    de cette      plante. On réduit en poudre la plante ; on la traite  par un agent alcalin à un pH supérieur à 7 ; pour       transformer        ,les    sels de l'alcaloïde insoluble en bases  solubles dans des solvants, on soumet l'ensemble à  une extraction par un solvant organique non     miscible     à l'eau, à     l'exclusion    des alcools supérieurs.

   On fait  passer les alcaloïdes dans une phase aqueuse acide à  un pH inférieur à 7 et on relève le pH de manière à  se retrouver en     milieu        alcalin.    Les alcaloïdes contenus  dans la plante précipitent alors.  



  On peut obtenir ces alcaloïdes par filtration et on  peut également les extraire par un solvant organique  non     miscible    à l'eau, à l'exclusion des alcools supé  rieurs ; la phase organique obtenue alors peut être sé  parée par décantation, lavée à l'eau et     distillée.    On a  ainsi les alcaloïdes totaux contenus dans la plante  initiale.  



  On peut également traiter la solution organique  d'extraction par un acide non dilué, pour obtenir des  sels des alcaloïdes totaux qu'on peut ainsi isoler par  filtration et purifier.  



  A partir de ces sels, on peut passer aux alcaloïdes  totaux à l'état de base au moyen des techniques clas  siques     d'alcalinisation    et d'extraction par     un    solvant  organique.     Les    rendements moyens observés en     alca-          loïdes        totaux        sont        sensiblement        de        0,35        %        pour        les          feuilles        de        la        plante,

          de        0,5        %        pour        les        tiges,        et        de          0,55        %        pour        les        racines.        Ces        alcaloïdes        totaux        se        pré-          sentent    en une masse     semi-solide,    légèrement colorée  en brun.  



  Au moyen d'une chromatographie sur alumine  d'une solution benzénique de ces alcaloïdes totaux, et  par     élution    à l'aide d'un solvant plus polaire, éther  ou alcool, on obtient l'alcaloïde appelé ci-dessus     Pa-          ravallarine.     



  En acidifiant, par de l'acide chlorhydrique con  centré, une solution de     Paravallarine    dans un alcool  ou dans de l'acétone et en diluant ensuite par un       étheroxyde,    on obtient un     précipité    de chlorhydrate  de     Paravallarine.     



  On a donné     ci-dessous,    à titre d'illustration, des  exemples d'extraction de la     Paravallarine,    d'obten  tion de la     Paravallarine        cristallisée,    et de préparation  de divers dérivés de la     Paravallarine.     



  <I>Exemple 1</I>  Extraction des alcaloïdes .totaux  200 g de poudre de feuilles de     Paravallaris        micro-          phylla    triturés avec<B>100</B>     em3    de solution ammoniacale  à     10        %        sont        extraits        de        façon        continue        dans        un        appa-          reil    du type     soxhlet.    La     solution    éthérée d'extraction  est concentrée 

  par distillation jusqu'à 200     em3,    puis  agitée trois fois avec 100     cm3    de solution d'acide       chlorhydrique    à 5     %        et        deux        fois        avec        100        cm3        de     solution chlorhydrique à 1 0/0. Les solutions acides  réunies sont lavées par 200     cm3    d'éther, puis alcalini  sées à pH 9 par addition d'ammoniaque.

   Les alcaloï  des totaux qui précipitent sont extraits par du chlo-         rure    de méthylène en trois fois par 200     cm3    à chaque  extraction. Les solutions organiques réunies sont la  vées par 200     cm3    d'eau, puis distillées, séchées sur du  sulfate de sodium et distillées à sec; elles fournissent  les alcaloïdes totaux qui forment une masse brun clair       semi-solide    pesant 770 mg. Le rendement est de       0,35        %    à     partir        du        poids        de        feuilles.     



  <I>Exemple 2</I>  Autre mode d'extraction des alcaloïdes totaux  200 g de poudre de racine triturés avec 100     cm3          de        .solution    à 5     %        de        carbonate        de        sodium        sont        ex-          traits    de façon continue à froid par     lixiv:

  iation    au  moyen du chlorure de méthylène, jusqu'à ce qu'un  peu de la solution extractive prélevée ne renferme  plus     d'alcaloïde.    Le liquide d'extraction de 1 à 31 est  concentré jusqu'à 200     cm3.    La solution est agitée avec       une        solution        aqueuse        sulfurique    à 5     %        en        poids     3     fois    avec 200     crn3    et 2 .fois avec 100     cm3.     



  Les solutions acides réunies sont lavées par le  benzène puis alcalinisées à la soude jusqu'à pH 9 en  évitant tout échauffement. Les alcaloïdes qui précipi  tent sont extraits par 3 fois 250     cm3    de chloroforme.  Les solutions     chloroformiques    décantées, lavées par  200     cm3    d'eau, séchées sur chlorure de calcium sec et       distillées,    fournissent les     alcaloïdes    totaux en une  masse     semi-solide    légèrement colorée en brun, pesant  1     g.        Rendement        0,

  5        %    à     partir        du        poids        de        racine.     <I>Exemple 3</I>  Isolement de la     Paravallarine    cristallisée  5 g d'alcaloïdes totaux provenant des racines sont  solubilisés dans 250     em3    de     benzène    à l'ébullition. La  solution refroidie et filtrée est     chromatographiée    sur  150 g d'alumine d'activité I.  



  Après passage de 1 litre de benzène,     l'élution    est  poursuivie par 51 d'éther-oxyde d'éthyle pur et 51 du  mélange de 95 parties d'éther-oxyde d'éthyle et de  5 ,parties de méthanol, .les parties étant en volume.  



       Les    solutions éthérées et     éthéro-méthanoliques    sont  distillées à sec et le résidu est repris par 25     cm3    d'acé  tone bouillant. La solution     acétonique    filtrée aban  donne par refroidissement 850 mg de     Paravallarine     pure en cristaux prismatiques.  



  <I>Exemple 4</I>  Cet exemple correspond ,à la préparation d'un  dérivé     dihydrogéné    de la     Paravallarine.     



  On solubilise 200 mg de     Paravallarine    dans 15<I>ce</I>  d'acide acétique cristallisable et on agite sous atmo  sphère d'hydrogène à pression et température ordi  naires en     présence    de 100 mg de charbon     palladié    à  30 0/0. Après 5 heures, toute absorption a cessé. On       filtre    la solution acétique pour éliminer le catalyseur  et on la noie dans 50     cm3    d'eau glacée. On alcalinise  finalement par de l'ammoniaque.  



  On extrait le produit qui a précipité par 200     cm3     d'éther et on lave la solution éthérée à l'eau. On la      sèche sur du     sulfate    de sodium sec et on la distille ;  on obtient ainsi<B>192</B> mg d'un résidu qui, recristallisé  dans l'éther, permet d'obtenir 166 mg de     dihydropara-          valdarine    ou (20S)     3(3-N        méthylami,no-20        hydroxy-18          oïque        lactone    (<U>-</U> 20)

       allopregnane.    Ce corps cor  respond à la formule développée ci-dessous  
EMI0003.0010     
    Il fond à 1660 C et son pouvoir rotatoire est       [ajD    = -     5o      2<B>(</B>C = 0,7 chloroforme).  



  Le spectre infrarouge de     ce    produit est donné sur  la     fig.    3. On observe une bande NH à 3     #t    et une  bande     .lactone    à 5,72     #t.     



       L'analyse    du produit pour une     formule    brute       C H35O.N    donne  calculé      /o    C = 76,47 H = 10,21       trouvé        %        C        =        76,53        H        =        10,

  15.     <I>Exemple 5</I>  On a préparé par une autre méthode la     dihydro-          paravallarine     Après avoir réduit 100 mg d'oxyde de platine en  platine     métallique    par agitation en atmosphère d'hy  drogène au sein de 15     cm3        d'acide        acétique        cristalli-          sable    à pression et à température ordinaires, on intro  duit 194 mg de     Paravallarine    dans le milieu réaction  nel et on effectue l'hydrogénation dans des mêmes  conditions de température et de pression.

   Après  4 heures, l'hydrogénation est complète et le volume  absorbé est de 13,0     cm3    pour un volume calculé de  12,7     cm3    correspondant à une double liaison.  



  Après avoir éliminé le catalyseur, on extrait le  produit réactionnel     comme    il est indiqué dans l'exem  ple 4 et on observe que .le composé recueilli est iden  tique à la     dihydroparavallarinecaractérisée    ci-dessus.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux alcaloïdes dont un répond à la formule EMI0003.0044 caractérisé en ce que l'on broie les diverses parties de la plante Paravallaris microphylla Pitard, on traite la poudre obtenue par un agent alcalin pour transformer des sels de l'alcaloïde insoluble en bases solubles dans des solvants, on soumet le mélange à une extraction par un solvant organique non miscible à l'eau, à l'ex clusion des alcools supérieurs,

   on agite la phase or ganique avec une solution aqueuse acide et on préci pite les alcaloïdes au moyen d'un agent alcalin. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation selon la revendication, caractérisé en ce qu'on filtre .les alcaloïdes qui ont précipité. 2. Procédé de ,préparation selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet les alcaloïdes qui .ont précipité à une extrac tion par un solvant organique non miscible à l'eau, à l'exclusion des alcools supérieurs, on décante, on lave à l'eau éventuellement, on sèche et on distille pour obtenir ,les alcaloïdes contenus dans la plante initiale. 3.

   Procédé .de préparation selon la revendication, caractérisé en ce qu'on soumet les alcaloïdes totaux en solution benzénique à une chromatographie ,sur alumine et on procède à une élution par un solvant plus polaire en vue d'obtenir un alcaloïde cristallisé. 4. Procédé de préparation selon la revendication, caractérisé en ce qu'on hydrogène la double liaison en position 5-6 des alcaloïdes de préférence en solution dans de l'acide acétique.