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Nouveaux dérivés de phénylaloanolam1ne et procède pour leur préparation,
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phénylalcanolamine présentant des propriétés
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physiologiques intéressantes, répondant à la formule 1
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dans laquelle Je désigne un radical 2-hexyle, 2-heptyle, 2-ootyle ou a-butyle.
On eait que le 3', -dihyrl,rax,yghényl-2-.isopropyL aminoéthanol possède un effet "broncholy tique et d'augmen- tation du rythme cardiaque en soi remarquable et peut être utilisé à la foie comme agent broncholytique et également
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pour lutter contre .certaines arythmies cardiaques. Ce
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composé possède également un effet vaso-dilatateur. Lors do son utilisation comme agent bronlyt1que, ses effets sur le rythme cardiaque et sur les vaisseaux sont toutefois indésirables et sont ressentis désagréablement par le malade.
Des recherches ont démontré,d'une façon en soi
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remarquable, que certains dérivés de la 3,5-dihydroxy*' phényléthanolamine portant sur l'azote un radical alcoyle supérieur ramifié,, à savoir le 1-(3195#-dihydroxyphényl).
2¯(2'¯hexyl)¯amino¯éthanol-(l), le l-(3',5*'-dihydroxyphényl)- 2-(2'-hepty.a.m.noéthsaol-(J.) et le ,.-(3'r5'.dihydroxy phényl)-2-(21-octyl)wam:Lnoêthanol-(l) ou leurs sels, ,ont également d'excellents agents bronchol1tiqu8s, mais que l'effet d'augmentation du rythme cardiaque et de vaso- dilatation qui se manifeste également est, pour des doses équivalentes, égal ou inférieur et d'une durée moins
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grande que dans le cas de 1-.(',5'.-dihydroxyphnyl)-2- isopropylaminoéthanol-(l) connu. Les nouveaux composés conviennent donc particulièreuent bien comme agents broncholytiques, Jtant donné que les effets secondaires désagréables liée à leur administration sont notablement réduits.
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Avec le 1-(3's 5'-dydroxphéx,Yx)-2p..buty.. aminoéthanol-(l) et ses sels, l'effet bronoholytiqut est moins remarquable, mais ces composés ont un effet vaso- dilatateur et par suite hypotenseur marqué et conviennent comme produits pour la lutte contre les maladies du système vasculaire périphérique
Pour la préparation des composés répondant à la
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formule I, on fait réagir des phér.yléthanolamine8 non substituées sur l'azote, de formule :
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dans laquelle X désigne un radical araliphatique pouvant être dissocié par voie hydrogénolytique comme un radical
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benzyle ou benzhyctrylep avec de la n-butylméthylcétone, de la -amylméthyloétone, de la n-hexylméthylcétone ou du n-butyraldéhyde, on réduit le produit de condensation formé avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium et on libère ensuite les groupes OH phénoliques par hydrogé- nation catalytique*
Il est déjà connu de préparer le 1-(3',4'-
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di.ophényl-2.ieopropylam3no-ëthanal en soumettant du 1-(3lp4l-dioxyphéliyl)-2-amino-éthanol ou le composé oor- reapondant comportant des groupes oxy éthériflés, en présence d'acétone, à une hydrogénation oatalytique sous pression,
l'utilisation d'une pression étant considérée
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comne la condition nécessaire à cette ioopropylation réductrice. Lors des essais effectués pour transposer cette réaction à la préparation des composés de formule I, on a constaté toutefois que pour un choix particulier de
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la 3,5-dioxyphényléthanolamine libre servant de matière de départ, il se produit spontanément avec le composé cxc un produit de condensation qui ne peut pas être hydrogéné,
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Lorsqu'on choisit cornue matière de départ une 3.5-dioxyphénr éthanolamine éthérifiée en positions 3,5, on obtient, il
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est vrai en partie le composé 3:
-alaoyl désiré, mais il en résulte de même une formation du produit de condensation
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sus-mentionné à une échelle importante, à titre de sous- produit, de aorte que, par suite des difficultés qui apparaissent lors de la purification, le procède n'est pas applicable compte tenu de l'utilisation envisagée dans le domaine pharmaceutique*
Les recherches qui ont abouti à l'invention ont révélé, d'une façon en soi remarquable, que la production des composée correspondant à la formule 1 par alcoylation réductrice au moyen d'aldéhydes et de cétones déterminées est possible, sans apparition de réactions secondaires gênantes, quand on utilise comme
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matière de départ des 3,
5-dioxyghny.âthan3.aain.se dont les groupes hydroxyle phénoliques sont protégés par des radicaux araliphatiques pouvant être dissociés par voie hydrogénolytique, lorsqu'on sépare le processus de conden- sation de la réduction, et lorsqu'on utilise un agent de réduction choisi pour ne pas provoquer en même temps une dissociation des groupes éther. Pour cette réduction, on ne peut faire appel, par opposition aux procédés
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connus pour la série de la ,4..diaxyphényléthanox.amin, qu'au processus de réduction non catalytique utilisant de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Les groupes éthers peuvent ensuite être dissociés par hydrogénation oata- lytique.
Les composés correspondant à la formule 1 peuvent être isolés soit sous forme d'acides libres, Boit sous forme de leurs sels. Lors de la préparation de sels, il semble judicieux d'ajouter l'acide correspondant' au mélange qui est soumis à l'hydrogénation catalytique en vue de la séparation ou dissociation des groupes éthers, de sorte que @
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le sol peut être recueilli directement à partir du mélange d'hydrogénation après séparation du catalyseur, qui est de préférence du charbon au palladium.
Parmi les sels de ce type, on peut citer par exemple, outre les sels des acides carboxyliques inférieurs, les halo-' hydrates, les nitrates, les sulfates, les hydrosulfates et les cyclohexylsulfamates. En principe, on peut citer tous les sels des acides n'ayant pas d'effet toxique sur l'homme. Pour la préparation des halohydrates, il est particulièrement judicieux d'effectuer l'hydrogénation en présence d'halogénures de benzyle, qui sont dissociés avec fixation d'hydrogène en toluène et hydracides La dissociation de l'halogénure de benzyle peut être effectuée simultanément à l'hydrogénation catalytique pour la dissociation de l'éther.
Les sels présentent tous en commun la propriété d'être très difficilement oristal- lisables. Une exception est constituée par les cyclohexyl- sulfamates, qui sont très facilement oristallisables et d'une manipulation agréable, de aorte qu'on leur donne généralement la préférence.
La condensation de la phényléthanolamine de formule II avec le n-butyraldéhyde se produit instanta- nément, de sorte qu'immédiatement après le mélange des agents participant à la réaction, de préférence dans un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène ou l'éther, on peut commencer la réduction.
La condensation des composés de formule II avec la n-butylméthylcétone, la n-amylméthylcétone ou la n-hexylméthyloétone s'effectue par contre d'une façon nettement plus lente, et il est judicieux, comme le montre l'expérience, de chauffer la
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phénylalcanolamine avec la cétone au reflux dans un solvant organique pendant un laps de temps assez long, de préfé- rence pendant une heure environ. Il est également favorable d'utiliser un excès de la cétone, afin d'obtenir une conversion totale.
La solution de produit de condensation ainsi obtenue peut ensuite être utilisée directement pour la réduction. La dissociation ultérieure des groupes éther par hydrogénation catalytique s'effectue de la façon habituelle* On peut alors opérer aussi bien dans les acides oarboxy- liques inférieurs que dans les alcools à titre de solvants,
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Les composés suivante : ï l-(3't5*'-dibydroxyphényl)-' 2..(2'-hcsx,Yl)amino-dthanol--(7.) et 1-(3t#5#-dihydroxyphénvl).
2-(2'-heptyl)-aniino-éthanol-(l) sont, du fait de leurs propriétés physiologiques, d'une utilisation particulière- ment judicieuse cocjne agents bronahoa,ytiquee dan les affections asthmatiques. Ainsi, par exemple, au cours
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d'essais pharmacologiques effectués avec le oyolohexyl"' sulfamate de L.-3',5'-d.hydroxyphnyly-2-(x"-hexçyl)-amino éthanol-(l), on a pu déterminer que ce composé possède 1n :
rf\Vein'HH1e une toxicité de 51,9 mg/g 1!1, et au. cours d'un essai de traitement du spasme bronchique selon une dose de 25-30 [gamma]/kg, le spasme bronchique déclenché par l'acétylcholine
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est supprimé (méthode "overflow" de aôealar-Konxettj" L'augmentation du rythme cardiaque qui se produit alors diminue de moitié après 6 minutes environ.
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Lors d'un essai de détermination de ï'errt vomiO- dilatateur, qui peut être décelé par l'hypotension résul- tante, on a obtenu avec une dose de 147 [gamma]/kg de base sur le rat un effet hypotenseur (le 42,5 mm de Hg environ, qui
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de marne n'a duré que peu de temps* On obtient des
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résultats tout à fait comparables Avec le evolohezylu - culfamate de l-(3',5'-dihydroxyphényl)'-2-'(2''-heptyl) ami.no-éthanal- ,) .
L'administration des composes correspondant à la formule 1 peut être réalisée par voie orale, sous forme de gouttes, de comprimés ou de dragées. Pour la préparation de gouttes, on fait dissoudre dans l'eau les sels des composés conformes à l'invention selon la concentration appropriée. On peut préparer des comprimés et des dragées à partir des composés conformes à l'invention par les méthodes habituelles en utilisant les excipients usuels comme l'amidon, le lactose, le talc, etc...
Les composée peuvent également être administrés sous forme d'injections, et on utilise alors de préférence également des solutions aqueuses des sels* Enfin, on peut également préparer de façon judicieuse des solutions destinées à être adminis- trées par inhalation.
Les exemples donnés ci-après permettront de mieux comprendre l'invention; les parties sont indiquées en poids,
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EXEMPLB NB 1 On fait bouillir au reflux pendant une heure 7 parties de ,-.?',t-dibenzy7.oyphézyl.)-.-.aam.na-éthsaal (.j 18 parties en volume de méthylbutyloétone et 100 parties en volume de benzène. On refroidit la solution, on la débarrasse de la petite quantité d'eau formée et on l'ajoute goutte à goutte à une suspension de 8 parties d'hydrure de lithium at d'aluminium dans 100 parties en volume d'éther anhydre. Une fois l'addition terminée, on
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agite encore le mélange réactionnel pendant une heure puis on ajoute de l'eau avec précaution.
La phase organique est séparée, la phase aqueuse est lavée deux fois avec du benzène, puis les phases organiques sont purifiées, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées sous vide.
On fait dissoudre la base brute obtenue dans 20 parties en volume d'éthanol, on ajoute à la solution 3,15 parties
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d'acide cyc1ohexylultamique et on oonoentre de nouveau nous vide. On fait dissoudre le résidu d'évaporation (12,3 parties) dans une solution de 50 parties en volume d'acide acétique glacial dans 150 parties en volume d'éthanol et on soumet à une hydrogénation en présence de 4,0 parties de charbon au palladium (à 10%), Une fois la fixation d'hydrogène terminée, on sépare le catalyseur, on concentre la solution sous vide et on reprend le résidu huileux aveo de l'éther anhydre, ce qui produit la cris-
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tallisation.
On obtient 7,05 parties de cyolohexylsulfamate de 1-(a,5'-d.ih,Ydrop:ényl).2-(2'-hexyl)-amino-éthanol-(.i qui, après recristalliaation à partir de méthanol et de chloroforme dans un rapport égal à illop fond à 162-163QCJ* Le 1-(3'r5'-d.benxyïxyphény.)-.2-amino-.bthanol- (1) utilisé comme matière de départ peut être préparé par condensation de 3,5-d.benzyloxybenzaldéhyde aveo du nitrométhane en présence de méthylate de sodiua dans un mélange d'éthanol absolu, de benzène absolu et de pyridine absolue à titre de solvant, puis hydrogénation catalytique
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du x-(3'-dibsnzyloyphéxr,yl)-.2-nitro-éthanol.-(2) formé.
On obtient d'une manière analogue :- - par réaction de 3,5 parties de 1-(3',5'-
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dibenzyloxyphényl)-2-amino-éthanol-(1) aveo 1,8 partie de
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n-amylméthylodtoue dans le benzène, puis réduction avec de l'hydrure de lithium et d'&luainium et hydrogénation catalytique en présence d'acide oyolohexl8Ultamique, 3t48 parties de Gyalohaxylsu.amate de l-(3't5*'-dihydroxyphenyl)- 2-(2'-heptyl)-aminoéthanol-(l) d'un point de fusion de 136fi-142fi0 qui, après recristallisation à partir de méthanol et d'acétate d'éthyle dans une proportion de î.110j a un point de fusion de 145*-1540C;
- par réaction de 3,5 parties de 1-(3ut5t- dibenzyloxyphénvl)-2-aminoéthanol-(1) avec 2,0 parties de -hexy1méthyloétone dans le benzène, puis réduction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium et hydrogé-
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nation catalytique en présence d'acide oyolohexyl.\tqu., z5,68 parties de cyclohexylsulfamate de 1-.(3,5'.dihydxo phény.)..2-'-acty.?.-rra.no-éthanol-(1) ayant un point de fusion de 1472-15720$ qui après recristallisation à partir de méthanol et d'acétate d'éthyle dans une pro-
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portion de 1:10 a un point de fusion de L6Q..1?ZC.
Des résultats analogues sont obtenus également quand, dans l'exemple qui précède, on utilise comme matière
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de départ, au lieu du 1- ( , 5 f -.dibea,y.oxyphényl) 2-amiaao- éthanol, le . {,5'.-diôenxt.rdxyl-ozyphén,gl) 2-amino-. éthanol.
EXEMPLE N 2 On fait dissoudre 14,0 parties de 1-(3',5'-
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dibenzyloxyphényl)-2-amino-éthanol-(1) dans 200 parties en volume de benzène et on ajoute à la solution obtenue
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6,8 parties en volume de butyraldébvde. On réduit la solution réactionnelle laiteuse ainsi obtenue comme décrit
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dans l'exemple Nu 1 avec 8,0 parties d'hydyure de lithium
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et d'aluminium et on traite de la même manière que celle indiquée ci-avant. On obtient ainsi 15,8 parties de
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1"(3 ' 5 ''-dibenzyloxyphényl)<-2-n-butylactino-ethanol-(l) brut ayant un point de fusion de 99-10220.
un ajoute à la basa une solution de 7,2 parties d'acide oyolohearylsulfamique dans 240 parties en volume d'alcool éthylique et on soumet à l'hydrogénation en présence de 4,0 parties de charbon au palladium (à 10%) à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Une fois que la fixation d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur et on
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concentre la solution alcoolique a basse pression dans une atmosphère d'azote, à 30 -40 C environ, oe qui donne 17,2 parties de produit brut cristallisé. Pour la purifi-
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cation, on reprend ce produit damna la méthyl-étbyl-cétone et on laisse reposer pendant quelques heures à froid.
Après séparation par aspiration, lavage et séchage, on
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obtient 10,4 parties de clclohexylsultamate de 1-(3e#5*- dio3cyphényl)-2-n-butylamino-éthanol-{l) d'un point de fusion de 139,5 -142 C.