CH644355A5

CH644355A5 - Derives de 1-phenyl-1-propanol.

Info

Publication number: CH644355A5
Application number: CH651479A
Authority: CH
Inventors: Georges Lambelin; Romeo Roncucci; Joseph Roba; Claude Gillet
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1978-07-13
Filing date: 1979-07-12
Publication date: 1984-07-31
Also published as: FR2443457A1; PT69909A; FI792123A; NO148452C; AT368491B; FR2438649A1; NL7905507A; BE877694A; NO148452B; GB2025417B; DK293779A; IT7924357A0; SE7905992L; JPS5943943B2; GB2025417A; ATA483579A; IT1122180B; NO792329L; DE2927789A1; SE446631B

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 1-phényl-l-propanol de formule générale I :

r

1_^3-chûhç.h-r2

(I)

ch.

dans laquelle:

a) Rj représente de l'hydrogène, un radical alkylthio linéaire ou 45 ramifié (Cj-C,), un radical alkylsulfinyle linéaire ou ramifié

(C,-C3), un radical alkylsulfonyle linéaire ou ramifié (C]-C3) ou un radical mercapto;

b) R2 représente:

b-1 ) un radical hydroxyle :

50 b-2) un radical oxo-2-pyrrolidinyl-l pouvant être substitué par un groupe hydroxyle;

b-3) un radical NHR3 dans lequel R3 représente:

— de l'hydrogène;

— pour autant que R! ne représente pas un radical alkyl-55 thiò, un radical alkyle linéaire ou ramifié (C6-C16) ou un radical alkyle linéaire (C2-C4) substitué par un groupe phényle ou phénoxy;

— un radical linéaire ou ramifié (Cj-C7) substitué par un groupe carboxyle ou carbalcoxy inférieur (C,-C3) en posi-

60 tion co,

ainsi que les sels et esters non toxiques et pharmaceutiquement utilisables de ces dérivés.

Une classe préférée de composés suivant l'invention concerne les dérivés de formule I dans laquelle:

65 a) Ri représente un radical alkylthio linéaire ou ramifié (C1-C3); b) R2 représente un radical NHR3 dans lequel R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C,-C3) substitué par un groupe carboxyle ou carbométhoxy en position co.

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4

30

Une autre classe préférée de composés suivant l'invention est celle dans laquelle:

a) Rj représente un radical alkylsulfinyle linéaire ou ramifié (C,-

c3);

b) R2 représente un radical NHR3 dans lequel R3 représente un s radical alkyle linéaire ou ramifié (C6-C14), un radical alkyle linéaire (CrC3) substitué par un groupe carboxyle ou carbo-méthoxy en position co.

Des exemples de composés suivant l'invention sont: l-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-n-octylamino-l-propanol 10

]-(4-isopropylthiophényl)-2-[3-(méthoxycarbonyl)propylamino]-1-propanol l-(4-isopropylthiophényl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-l-propanol l-(4-méthylthiophényl)-2-[3-(méthoxycarbonyl)propylamino]-l-

propanol 15

1 -(4-méthylthiophényl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-1 -propanol l-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-[3-(méthoxycarbonyl)propylamino]-1-propanol l-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-l-

propanol 20

1 -(4-isopropy]sulfinylphényl)-2-[ 1 -(2-oxopyrrolidinyl)]-l -propanol l-(4-mercaptophényl)-2-n-octylamino-l-propanol

Les dérivés suivant la formule I peuvent être isolés sous forme de sels organiques, notamment chlorhydrates ou sulfates.

On peut transformer les dérivés de formule I, selon des procédés 25 usuels, en des sels avec des acides et, si les dérivés sont obtenus directement sous forme de sels, on peut également les transformer en leur base libre ou en des sels avec d'autres acides.

Suivant l'invention, il s'agit plus particulièrement de sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlor-hydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cy-cloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, car-boxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique,

malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fu-marique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranili-que, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, 4o embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténique, toluènesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique, stéari-que, alginique, ß-hydroxypropionique, ß-hydroxybutyrique, oxalique, malonique, galactarique, galacturonique. Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou non, comme la lysine, la 45 glycine, l'arginine, l'ornithine, l'asparagine, la glutamine, l'alanine, la valine, la thréonine, la sérine, la leucine, la cystéine, etc.

La plupart des produits de l'invention présentent deux centres d'asymétrie. Les dérivés où R! représente un radical alkylsulfinyle contiennent, eux, trois centres d'asymétrie. 50

Pour les produits de l'invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux racémates correspondant respectivement aux configurations érythro et thréo; ces deux racémates peuvent être résolus par des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastéréo-isomères par l'action d'acides optiquement actifs, 55 comme les acides tartrique, diacétyltartrique, tartranilique, diben-zoyltartrique, ditoluoyltartrique et séparation du mélange de diastéréo-isomères par cristallisation, distillation, Chromatographie, puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels.

Pour les produits de l'invention ayant trois centres d'asymétrie, 60 on peut obtenir huit isomères optiques. Les mêmes procédés peuvent être appliqués pour la résolution de ces mélanges.

Les dérivés les plus actifs de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diastéréo-isomères quelles qu'en soient les proportions relatives, soit sous forme de 65 couples d'énantiomères en proportions égales (mélange racémique) ou non, soit encore sous forme de composés optiquement purs. Une préférence est cependant accordée aux dérivés de configuration

érythro au niveau des deux carbones asymétriques de la chaîne propanol.

L'invention concerne également des procédés de préparation des dérivés susdits de 1-phényl-l-propanol et des sels et esters correspondants, comme décrits dans les revendications 10, 13, 15, 17, 20, 22, 24 et 26.

Les composés de formule II :

O«

(ii)

dans laquelle Z représente un des substituants de R, définis ci-dessus ou correspond à un groupe YS dans lequel Y est un groupe protecteur remplaçable par de l'hydrogène et Q est un des groupes suivants: —co—co—ch3; —co —choh—ch3; -co-ch-x;

ch3

-choh—ch—x; I

ch3

/°\

—CH —CH—CH3;

—co—ch—nhr3; I

ch3

-choh-ch-r2,

I

ch.

dans lesquels R2 et R3 ont la signification donnée précédemment et X représente un atome d'halogène, tel que Cl, Br, F, sont des composés de départ typiques.

Avantageusement, les dérivés de formule I dans laquelle R2 est un groupe hydroxyle sont obtenus par réduction des cétones correspondantes de formules générales III et IV :

c0-c0-ch.

r

«l-O-

i-o c0-ch0h-ch.

(ili)

(iv)

dans lesquelles Rj a la signification donnée précédemment.

Cette réduction peut se faire de manière habituelle par exemple par l'action d'hydrures comme NaBH4, LiAlH4, LiAl(OAlkyl)3H, A1H3, (Alkyl)2AlH, NaB(OCH3)3H, LiBH3CN, B2H6, (Al-kyl)3SnH, (Alkyl)3SiH ou NaH, et cela dans des solvants comme éther, tétrahydrofuranne, éthanol, méthanol, diglyme, toluène ou sylène, par l'action de métaux alcalins, comme le sodium ou le lithium, dans des solvants comme l'ammoniac ou l'éthanol, par l'action d'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation, comme le platine ou le palladium, dans des solvants comme l'éthanol ou par l'action d'alcoolates d'aluminium, comme l'isopropylate d'aluminium, dans un solvant comme l'isopropanol.

Si le procédé de réduction des cétones de formules générales III et IV n'est pas stéréosélectif, les mélanges érythro/thréo seront séparés selon des procédés classiques (par exemple par distillation ou Chromatographie sur plaque ou sur colonne).

Les composés de formule générale I dans laquelle R2 est un cycle oxo-2-pyrrolidinyl-l éventuellement substitué par un groupe hydroxyle sont avantageusement obtenus selon les schémas généraux décrits ci-après:

a)

Rl"£3" CH"NcH"CH3

chqhch ch

U

■à

„0

b)

o

CO-CH-Br i

CH,

1. nh2(ch2)3cooch3

2. Réduction

3. Base (cyclisation)

- Rio

CHOHCH-K CH -,

Dans ces schémas, Rj a la signification donnée précédemment.

Dans la réaction a, la condensation d'un époxyde avec la 2-pyrrolidinone s'effectue aisément soit sans solvant en utilisant éventuellement un excès de 2-pyrrolidinone, soit en présence de solvants, 15 comme par exemple le méthanol ou l'éthanol.

Cette méthode permet l'obtention des alcools de configuration thréo.

Dans la réaction b, la condensation d'une cc-bromocétone avec un ester de l'acide co-aminobutyrique se fera dans un solvant comme 20 méthanol, éthanol, chloroforme, acétonitrile, benzène ou dans un mélange de ceux-ci, et ce le plus avantageusement à température ambiante.

La réduction peut être effectuée par des hydrures de métaux alcalins et plus particulièrement par le NaBH4, et ce dans un solvant 25 comme le méthanol ou l'éthanol à température ambiante.

La cyclisation en pyrrolidinone peut se faire par action d'une base organique ou inorganique, par exemple un alcoolate ou de la soude ou de la potasse, et cela dans un solvant alcoolique ou hydroalcoolique comme méthanol, éthanol ou isopropanol à une tempéra- 30 ture comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi, mais le plus avantageusement à température ambiante.

Cette méthode permet d'obtenir des alcools de configuration érythro. 35

Les composés de formule générale I dans laquelle R2 est un radical du type NHR3 peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule générale V :

R

.O

(Y) 40

ou éventuellement, suivant la valeur de Q, à partir d'un sel d'un composé répondant à cette formule, dans laquelle Rj a la signification donnée précédemment et Q représente un des groupes suivants:

/0\

-CH-CH-

CH,

-CHOHCH—X

I

CH,

-COCH-nhr3

I

CH,

-COCH-X I

CH,

Dans ces groupes, R3 a la signification donnée précédemment, tandis que X représente un atome d'halogène.

Le procédé susdit peut être exécuté suivant deux modes qui sont essentiellement déterminés par le produit de départ, c'est-à-dire par la valeur Q dans la formule V.

Mode A.

Suivant une première manière, on réduit une a-aminocétone répondant à la formule V dans laquelle Q représente un groupe ch,

ayant la signification donnée précédemment.

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Cette réduction peut se faire de manière habituelle, le plus aisément par exemple par l'action d'hydrures de métaux alcalins comme le borohydrure de sodium, dans un solvant, comme le méthanol ou l'éthanol, de préférence à basse température, ou d'hydrure d'aluminium ou de lithium dans un solvant comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou par l'action d'un alcoolate d'aluminium, comme l'isopropylate d'aluminium, et cela dans un solvant comme l'isopropanol, le plus avantageusement au reflux de celui-ci. La réduction peut encore être effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur carbone, du nickel de Raney, de l'oxyde de platine dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, le dioxanne.

Comme signalé précédemment, les produits les plus intéressants de l'invention peuvent avoir deux configurations: érythro et thréo. Le choix de l'aminocétone de départ et des conditions de réduction permet d'obtenir l'une ou l'autre de ces deux formes de façon stéréo-sélective. Ainsi, la réduction d'une aminocétone où

Q = CO-CH-NHR3 I

ch3

conduit, dans les conditions générales décrites ci-dessus, à un ami-noalcool de configuration érythro.

Pour obtenir un composé de conformation thréo, on effectue la réduction sur une aminocétone où

Q = CO-CH-NR3R4

I

ch3

dans laquelle R3 a la valeur indiquée précédemment et R4 est un groupe protecteur éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse, tel que les groupes benzyle, trityle, acétyle, formyle, benzhydryle; cette réduction s'effectue alors de préférence par l'action d'hydrures de métaux alcalins, comme le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium.

Les aminocétones de départ sont facilement accessibles, par exemple par l'action d'une amine R3NH2 ou R3R4NH sur une a-halogénocétone dans des solvants comme l'éther, le benzène, le chloroforme, le dioxanne, le méthanol, l'isopropanol ou l'acétonitrile.

Mode B.

Suivant ce mode de préparation, on fait réagir un composé de la formule générale V, dans laquelle Q représente un groupe

—CHOH—CH—X,

I

ch3

avec une amine R3NH2, formules dans lesquelles R3 et X ont la si-50 gnification donnée précédemment.

On effectue cette réaction dans un solvant comme les alcools, le chloroforme, le dioxanne, le tétrachlorure de carbone, et le plus aisément en présence d'un produit fixant l'hydracide halogéné formé, comme les bases minérales ou organiques tertiaires, ou encore en 55 présence d'un excès d'amine. Il est bien connu que, dans ces cas, le groupe

— CHOH—CH—X I

CH3

60 s donne d'abord un oxiranne du type a

-CH3,

45

/\

-CH-CH-C

lequel réagit avec le composé aminé.

Le présent procédé comprend donc également la préparation des aminoalcools au départ d'oxirannes.

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6

Les composés de formule générale I dans laquelle Rt est un radical mercapto peuvent être obtenus au départ de composés de formule générale VI :

dana laquelle R2 a la valeur indiquée précédemment et Y est un groupe protecteur remplaçable par de l'hydrogène selon des procédés bien connus dans la littérature, par exemple un groupe alkyle comme isopropyle, benzyle ou benzyle substitué, éliminable par l'action de métaux alcalins, comme le sodium ou le lithium, dans un solvant comme l'ammoniac, ou par l'action d'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation ou par l'action de diacétate de plomb ou d'acide fluorhydrique, un groupe diphénylméthyle substitué ou non, éliminable par l'action d'acides, comme l'acide trifluoro-acétique ou l'acide bromhydrique, un groupe triphénylméthyle substitué ou non, éliminable par l'action d'acides comme l'acide chlor-hydrique ou l'acide bromhydrique ou d'agents comme HgCl2, AgN03 ou Hg(OAc)2, un groupe benzylthiométhyle éliminable par l'action d'agents d'oxydation comme HgCl2 ou Hg(OAc)2, un groupe acétamidométhyle éliminable par exemple par des sels de mercure, un groupe carboxyméthyle éliminable par des agents d'oxydation en milieu acide ou un groupe tétrahydropyrannyle ou tétrahydrofurannyle éliminable par des agents d'oxydation comme AgN03,12, S02C12, (SCN)2—Zn ou des acides.

Les composés de formule générale I, dans laquelle Rx est un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, peuvent être obtenus au départ des composés de formule générale I dans laquelle Rj est un radical alkylthio, et ce par oxydation selon des procédés bien documentés dans la littérature. Cette oxydation peut être effectuée à n'importe quel stade de la synthèse des produits de l'invention.

Pour l'obtention de sulfoxydes, on peut ainsi utiliser des agents d'oxydation comme l'iode, le brome dans l'eau ou en présence d'ions acétate ou encore en complexe avec la pyridine, des peracides comme les acides peracétique, monoperphtalique ou m-chlolroper-benzoïque, des N-halosuccinimides comme le N-bromosuccinimide, des hypochlorites comme l'hypochlorite de soude, de t-butyle ou d'i-propyle, des periodates comme le periodate de sodium, de l'eau oxygénée en présence d'anhydride acétique ou en présence d'hémipen-toxydes de vanadium dans le t-butanol, des nitrates, comme le nitrate d'acétyle ou le nitrate d'ammonium et de cérium, des oxydes comme l'oxyde de chrome (VI) dans la pyridine ou l'hémipentoxyde de vanadium en présence d'oxygène ou l'émipentoxyde d'azote, des peroxydes, de l'ozone, de l'oxygène, à l'état singulet ou triplet, des acides comme l'acide nitrique, l'acide chromique ou l'acide de Caro, ou encore d'autres agents comme le chlorure de sulfuryle, le 1-chlorobenzotriazole, la chloramine, le N-chloronylon 66, le dichlo-rure d'iodobenzène, l'iodosobenzène, le diacétate d'iodobenzène, le N-chlorotriazole, la 2,4,4,6-tétrabromocyclohexadiénone ou l'acide chloroaurique (HAuCl4). Ces réactions d'oxydation se feront dans des solvants, par exemple l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, le méthanol, le t-buta-nol ou l'acétone.

Pour l'obtention des sulfones, on utilisera de préférence des agents comme l'eau oxygénée, de préférence en présence de sels de zirconium, des peracides comme les acides peracétique, monoperphtalique et m-chloroperbenzoïque (dans le cas de l'oxydation aux peracides, on utilisera avantageusement des catalyseurs à base de métaux de transition), du permanganate de potassium en milieu acide ou basique, du bichromate de sodium ou de potassium, du tétroxyde d'osmium, de l'oxyde de sélénium, de l'hypochlorite de t-butyle, de l'acide nitrique, de l'ozone, de l'oxygène, avantageusement en présence de sels d'iridium ou de rhodium, du dichlorure d'iodobenzène, de l'acide périodique ou par oxydation électrochimi-que. Ces réactions se feront dans des solvants comme l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, le dichlorométhane, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le t-butanol, le dioxanne ou l'acétone.

Dans certains cas, il pourra être avantageux d'effectuer les réactions d'oxydation décrites ci-avant sur des composés de formule générale I où Rj est un groupe alkylthio et dans laquelle les fonctions sensibles à l'agent d'oxydation utilisé auront été protégées par exemple par formation d'esters dans le cas de groupes hydroxyle ou de cétals dans le cas de groupes cétoniques.

Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de 1-phényl-l-propanol suivant l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières du procédé suivant l'invention.

Exemple 1:

l-(4-lsopropylsulfinylphènyl)-2-n-octylaminopropanol.

(Tableau, N" 6)

A 14 g de l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropanol dissous dans 250 ml de chloroforme, on ajoute peu à peu 6,4 g d'acide m-chloroperbenzoïque. Le mélange est agité durant une nuit à la température ambiante, lavé par une solution aqueuse saturée en NaHC03 et évaporé sous vide.

Le résidu obtenu est traité par 50 ml d'éther et filtré.

La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. Le résidu huileux est séché sous vide durant une nuit, redissous dans l'éther anhydre et le chlorhydrate est obtenu par passage d'un courant de HCl gazeux sec. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient 8,4 g de produit.

Rdt: 60% ; PF (°C): 167-169 (point de fusion).

Analyse centésimale:

Calculé: C 61,59 H 9,30 N3,59%

Trouvé: C 61,28 H 9,05 N 3,45%

Exemple 2:

l-( 4-Isopropylthiophényl) -2-[ l-( 2-oxopyrrolidinyl) ]-l-propanol. (Tableau, N° 7)

a) 2-Méthyl-3-(4-isopropylthiophényl)oxiranne.

A une solution contenant 28,5 g de 2-bromo-l-(4-isopropylthio-phényl)-l-propanone, 350 ml d'éthanol et 125 ml d'éthoxyéthanol, on ajoute peu à peu, à —25°C et en agitant, 3,83 g de NaBH4 dans 25 ml d'eau. Après addition, on laisse le mélange revenir peu à peu à la température ordinaire et l'agitation est poursuivie durant 1 Zi h. On ajoute ensuite goutte à goutte 3,8 g de KOH dans 40 ml d'eau et l'on agite pendant 30 min. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait par du chloroforme. On collecte, sèche et filtre les solutions chloroformiques, puis on élimine le solvant par distillation sous vide. On obtient ainsi 23,6 g d'une huile qui est rectifiée sous vide.

Poids: 19,2 g; Rdt: 65% ; Eb: 81-84°C (0,7 mm); le spectre de RMN est conforme à la structure du 2-méthyl-3-(4-isopropylthio-phényl)oxiranne.

b) l-(4-Isopropylthiophényl)-2-[l-(2-oxopyrrolidinyl)J-l-propanol.

10,4 g du produit précédent, 4,25 g de 2-pyrrolidinone et 0,5 g de NaOH sont chauffés sous azote durant 17 h à 120° C. Après refroidissement, l'huile obtenue est solidifiée par addition d'éther de pétrole. Le solide est filtré, lavé avec un minimum de pétrole, séché et recristallisé dans l'éther diéthylique. On obtient ainsi 4,68 g de produit.

Rdt: 45%; PF (°C): 115-116.

La conformité de la structure est vérifiée par spectrométrie de masse et de RMN (configuration thréo).

Analyse centésimale:

Calculé: C 65,49 H 7,90 N4,77%

Trouvé: C 65,45 H 7,80 N4,70%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

644 355

Exemple 3:

l-( 4-Isopropylsulfonylphènyl)-2-[ l-( 2-oxopyrrolidinylj ]-l-propanol. (Tableau, N" 9)

Une solution contenant 2,93 g de l-(4-isopropylthiophényl)-2-[l-(2-oxopyrrolidinyl)]-l-propanol, 6,5 ml d'acide acétique et 6,5 ml d'H202 à 30% est chauffée progressivement à 85-90° C et maintenue 2 h à cette température. Après refroidissement, on ajoute peu à peu une solution de 6 g de Na2S2Os dans 15 ml d'eau, puis on dilue par 50 ml d'eau. Le résidu est extrait par du chloroforme, la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est solidifié par addition d'éther de pétrole et recristallisé dans un mélange d'éther et de méthanol.

On obtient ainsi 1,95 g de produit. PF ("C): 170,5.

Analyse centésimale:

Calculé: C 59,05 H 7,12 N 4,30%

Trouvé: C 58,95 H 7,15 N4,10%

Le spectre de RMN confirme la configuration thréo.

Exemple 4:

l-(4-Isopropylthiophényl)-2-[3-( carbométhoxy jpropylamino J-I-

propanol.

(Tableau, N° 13)

17 g de 2-bromo-l-(4-isopropylthiophényl)-l-propanone, 200 ml de méthanol, 17,3 ml de triéthylamine et 10 g d'co-aminobutyrate de méthyle (chlorhydrate) sont portés au reflux durant 17 h.

On refroidit ensuite la solution jusqu'à la température de 5°C et on ajoute peu à peu 4,5 g de NaBH4. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant une nuit à température ambiante. Après éva-poration du solvant sous vide et dilution du résidu par de l'eau, on extrait par du chloroforme. On collecte, sèche et filtre les solutions chloroformiques, puis on élimine le solvant par distillation sous vide. On obtient ainsi 13,4 g de produit brut qui fournit, après préparation du chlorhydrate dans un mélange éther diéthylique/méth-anol 50/50, 12,4 g de produit.

Rdt: 58%; PF (°C): 175,6.

La conformité de la structure a été vérifiée par spectrométrie de masse.

Analyse centésimale:

Calculé: C 56,41 H 7,79 N3,87%

Trouvé: C 56,10 H 7,65 N 3,75%

Le spectre de RMN confirme la configuration érythro.

Exemple 5:

l-(4-Isopropylthiophényl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-l-propanol. (Tableau, No 23)

Dissoudre dans 70 ml d'eau, 7 g de l-(4-isopropylthiophényl)-2-[3-(méthoxycarbonyl)propylamino]-l-propanol et y ajouter 7 ml d'acide chlorhydrique concentré. Chauffer à 80° C pendant 1 h. Laisser refroidir, chasser le solvant sous vide, puis cristalliser dans un mélange méthanol/éther.

Poids: 4,5 g; Rdt: 68%; PF (°C): 197,5.

Analyse centésimale:

Calculé: C 55,24 H 7,53 N4,03%

Trouvé: C 55,35 H 7,50 N 3,80%

Exemple 6:

J-(4-Isopropylthiophényl) -2-[ l-( 2-oxopyrrolidinyl) ]-l-propanol

(érythro).

(Tableau, N" 24)

Dissoudre 6 g de l-(4-isopropylthiophényl)-2-[3-(carboxy)-propylamino]-l-propanol dans un mélange contenant 100 ml de méthanol et 50 ml d'eau. Porter le pH à 13 par addition d'une soluion 10N d'hydroxyde de sodium. Agiter 1 h à température ambiante,

évaporer le méthanol, extraire au chloroforme, sécher la phase organique sur MgS04 et évaporer le solvant. Le produit se solidifie dans l'éther de pétrole, on le recristallise dans l'éther. On recueille 1,3 g de produit soit un rendement de 27%. PF (°C): 80.

5 La conformité de la structure est établie par RMN et par spectrométrie de masse (configuration érythro).

Analyse centésimale: Calculé: C 65,49 io Trouvé: C 65,15

H 7,90 N 4,77% H 7,70 N 4,75%

Exemple 7:

l-(4-Isopropylthiophényl)-l ,2-propanediol.

(Tableau, N" 18)

15 Dissoudre 170 g de l-(4-isopropylthiophényl)-2-hydroxy-l-propanone dans 1500 ml de méthanol. Refroidir à 0°C, ajouter peu à peu 57,4 g de borohydrure de sodium et agiter une nuit à température ambiante. Evaporer le solvant, diluer à l'eau, extraire au chloroforme et sécher sur MgS04. Après évaporation du solvant, re-20 cristalliser dans un mélange benzène/hexane.

Poids: 66,8 g; Rdt: 39%; PF (°C): 83-85.

Le spectre RMN confirme la configuration érythro du produit obtenu.

25 Analyse centésimale:

Calculé: C 63,68 H 8,01%

Trouvé: C 63,50 H 8,05%

Exemple 8:

30 l-(4-Mercaptophényl)-2-n-octylamino-l-propanol.

(Tableau, N° 40)

A une solution contenant 5,25 g de lithium, 1000 ml d'ammoniac liquide et 500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute peu à peu une so-35 lution contenant 16 g de l-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-1-propanol dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Après addition, on agite encore durant environ 15 min, puis on ajoute par petites portions 16 g de NH4C1.

On évapore l'ammoniac lentement au bain-marie puis on dilue le résidu par de l'eau. Le solide obtenu est filtré et recristallisé dans le

40 r méthanol.

On obtient ainsi 12 g de l-(4-mercaptophényl)-2-n-octylamino-1-propanol.

Rdt: 82,1%; PF (°C): 110-112.

45 Analyse centésimale:

Calculé: C 69,10 H 9,90 N4,74%

Trouvé: C 69,40 H 10,10 N4,60%

Comme signalé ci-dessus, les dérivés suivant l'invention peuvent so se présenter sous la forme de leurs sels ou de leurs esters.

Des esters spécifiques sont ceux répondant aux formules:

CH3 ÇH3

^CH-S0-^ y-C H - C H - N H n C n H. "cHo '

'8 17

. HCl

0C-CH?-C(CH,)o

Il ^ o i

0

PF (°C): 112-114

60CH3 CH3

^ C H - S 0 -V y- CH-CH-NHnCQH.

CH. W !

65 0-C-CH,

a J

0

PF (°C): 148,5-150

'8 17

.HCl

644 355 8

Les points de fusion des dérivés donnés dans les exemples ainsi que d'autres dérivés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau.

Tableau

R1-^r\_ CH0HCH-R2 W CH3

N°

ri r2

PF (° C)12 (point de fusion)

1

2

3

4

5

6

iso-C3H7S02 HS

iso-C3H7S02 iso-C3H7SO

nh2 OH OH NH2 NHnC8H17 NHnC8H17

251-252 (MeOH/acétone)3 4

75-78 (C6H6)4

huile6

209-211 (MeOH/éther)3 4 68-69 (éther de pétrole)4 167-169 (MeOH/éther)3 4

7

iso-C3H7S

9

115-116 (éther)5

8

iso-C3H7SO

0

146-148 (acétone)5

9

iso-C3H7S02

NP

0

170,5 (MeOH/éther)5

10

H

NP

0

107,2 (CsHfi/éther de pétrole)5

11

ch3s

O

0

121,2 (CHCl3/éther de pétrole)5

12

ch3so2

NP

158-159 (MeOH/éther)5

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

iso-C3H7S

ch3s iso-C3H7SO iso-C3H7S iso-C3H7S iso-C3H7S iso-C3H7SO iso-C3H7S02 iso-C3H7S02 CH3S iso-C3H7S

0

NH(CH2)3COOCH3 NH(CH2)3COOCH3

nh2 nhch2cooh nhch2cooch3 oh

OH

NH(CH2)2COOCH3 NH(CH2)2COOH NH(CH2)2COOH NH(CH2)3COOH

Np

0

175,6 (MeOH)3 4 168-169 (MeOH)3 4 190-191 (MeOH/acétone)34 161-163 (MeOH/éther)3 4 171 (MeOH/éther)34 83-85 (C6H6/hexane)4 huile4 5

182,8 (MeOH/éther)3 4 190-192 (MeOH/éther)3 4 190,5-191 (MeOH)34 197,5 (MeOH/éther)3 4

24

iso-C3H7S

80 (éther)4

25

H

0

121-122 (hexane)4

26

iso-C3H7S02

NP

0

175 (MeOH/éther)4

9 644 355

Tableau (suite)

n°

ri r2

PF (° C)12 (point de fusion)

27

iso-C3H7SO

NP

0

114-115 (éther)4

28

ch3so2

0

159-160 (MeOH/éther)4

29

ch3s

NP

0

90-92 (MeOH/éther)4

30

31

iso-C3H,SO iso-C3H7SO

NH(CH2)3COOCH3

nhch2cooch3

152-154 (MeOH/éther)3 4 85-86 (MeOH)3 4

32

c2h5s

NP

0

104,9 (C6H6/éther)5

33

C2HsSO

Np

0

121,2 (acétone)5

34

35

iso-C3H7SO iso-C3H7SO

NH(CH2)3COOH NHnC14H29

197-198 (MeOH)34 143-146 34

36

iso-C3H7SO

nh(ch2)4^)

167-168 34

37

iso-C3H7SO

nh(ck2)20-@

143-144 3 4

38

CH3SO

NH(CH2)3COOCH3

169-170 (acétone)3 4

39

iso-C3H7SO

NHCH —nC6HI3 1

ch3

139-141 (acétone)34

40

41

42

43

44

HS iso-C3H7S iso-C3H7SO iso-C3H7S iso-C3H7SO

NHnC8H17 NH(CH2)5COOCH3 NH(CH2)5COOCH3 NH(CH2)5COOH NH(CH2)sCOOH

110-112 (MeOH)4 199-201 (MeOH/éther)34 160 (MeOH/éther)3 4 175-177 (MeOH)3 4 175 (MeOH/acétone)34

45

iso-C3H7S02

^t-oh ?

NH(CH2)2COOC2H5

nh2

huile

46

47

iso-C3H7S02 iso-C3H7S

165-167 (EtOH/éther)34 97-98 (éther/éther de pétrole)4

1 Le solvant de recristallisation est donné entre parenthèses.

2 Les analyses élémentaires ont été effectuées pour les éléments C, H, N et sont conformes aux valeurs théoriques.

3 Point de fusion du chlorhydrate.

4 Configuration érythro.

5 Configuration thréo.

6 Mélange érythro/thréo.

Les composés suivant l'invention, tout en étant peu toxiques, notamment des activités antispasmodique, antihypertensive, vaso-

sont généralement doués d'activités sur le système cardio-vasculaire, dilatatrice périphérique, protectrice contre l'anoxie du myocarde,

644 355

10

hypolipidémiante, normolipoprotéinémiante, antithrombique, inhi-bitrice de l'agrégation plaquettaire; ils peuvent donc être utiles en particulier pour le traitement d'affections cardio-vasculaires, liées ou non à l'athérosclérose. En outre, ils pourraient se montrer utiles également comme agents stimulants du métabolisme cérébral ou comme tranquillisants.

L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin («Görden Res. Conf. on Médicinal Chem.», 133, 1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de 5 souris mâles (souche CD1, Charles River, à jeun depuis 18 h). Si la quantité disponible de substance le permet, les doses sont 3000, 1000 et 300 mg/kg. Dans le cas où cette dernière est active, l'effet de la drogue est examiné à 100, 30,10 et éventuellement 3 mg/kg. Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 h après traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 d suivant le traitement. Les DLS0 sont calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (« J. Pharmacol. Exp. Ther.», 96, 99,1949) et exprimées en milligrammes par kilo.

Les résultats présentés en ce qui concerne les effets sur le comportement indiquent la dose minimale active (DMA), en milligrammes par kilo, et la Symptomatologie observée.

Les DLS0 sont données avec leurs limites de confiance (P = 0,95).

Dans ces conditions, un niveau d'activité appréciable fut observé notamment en ce qui concerne les composés 6, 13 et 20.

L'activité antihypertensive a été testée par administration orale à des rats spontanément hypertendus non anesthésiés, chez lesquels la pression artérielle systolique est mesurée au niveau de l'artère coccy-gienne médiane par une méthode pléthysmographique (J. Roba, G. Lambelin, A. F. de Schaepdryver, «Arch. int. Pharmacodyn.», 200,182,1972). La pression artérielle est mesurée toutes les 30 min, de 2 h avant à 3 h après l'administration orale des produits testés à 60 mg/kg ou d'un placebo (mucilage à 1 % de gomme adragante).

Seuls des rats ayant une pression systolique de 180 à 220 mmHg sont utilisés. Deux rats sont utilisés par produit. Les traitements sont administrés à l'insu de la personne qui réalise les mesures. Les effets antihypertenseurs sont notés par un score suivi d'un index. Le système de scorage est le suivant:

0: réduction de < 10 mmHg

+ : réduction de 10 à 20 mmHg

+ + : réduction de 20 à 30 mmHg

+ + + : réduction de 30 à 50 mmHg

+ + + 4- : réduction de > 50 mmHg

L'index est calculé en multipliant la différence de pression systolique (cmHg) mesurée toutes les 30 min après le traitement, par un coefficient de 1 à 6 correspondant aux temps de 30 à 180 min.

Dans les conditions du test, l'a-méthyldopa est scoré + + + (47) à 100 mg/kg, la réserpine + + + (53) à 3 mg/kg et la guanéthidine + + + (62) à 60 mg/kg.

Dans ces tests, une activité antihypertensive intéressante est présentée notamment par les produits 6 et 7.

L'activité vasodilatatrice périphérique des produits a été mesurées chez le chien anesthésié, au niveau de la circulation artérielle fémorale. Dans ce but, l'artère fémorale, dont les collatérales ont été ligaturées, est perfusée à débit constant au moyen de sang prélevé dans l'aorte. La pression de perfusion, mesurée au niveau de l'artère fémorale, varie donc en fonction de la résistance du territoire perfusé. Les produits testés et les solvants correspondants sont injectés directement dans le circuit, à la dose de 30 ng/kg. Le débit sanguin étant maintenu constant, une vasodilatation est donc mesurée par une diminution de la pression de perfusion. Celle-ci est scorée par rapport à l'action de la papavérine, considérée comme référence et injectée une fois par groupe de quatre produits. En cas d'intérêt, les produits sont testés à d'autres doses dans les mêmes conditions. L'activité vasodilatatrice est appréciée comme suit:

0: inactif < 10 mmHg de réduction

+ : ]/3 de l'activité de la papavérine

+ + : y3de l'activité de la papavérine

+ + 4- : activité égale à celle de la papavérine + + + + : activité supérieure à celle de la papavérine

Parmi les produits de l'invention, une activité vasodilatatrice périphérique supérieure ou égale à celle de la papavérine est observée notamment pour les composés 5, 6 et 20.

L'activité antispasmodique des substances étudiées a été examinée vis-à-vis des contractions de l'iléon de cobaye induites par l'hist-amine et l'acétylcholine. Ces expériences permettent de mettre en évidence une activité antihistaminique, anticholinergique ou muscu-lotrope. La réponse à l'agent contractant (concentration submaximale) est obtenue toutes les 5 min avant et après l'injection des concentrations croissantes des produits testés (10~7 à 10_4M). On calcule le pourcentage d'inhibition sous l'influence des produits testés et on détermine graphiquement pour chaque expérience la concentration théorique produisant 50% d'inhibition.

Ces valeurs sont exprimées en — logCIS0 (M).

Dans ce test, notamment les composés 5 et 6 se sont révélés actifs.

L'inhibition de l'agrégation plaquettaire a été étudiée par la méthode turbidimétrique décrite par G.V.R. Born et M.J. Cross («J. Physiol.», 168,178-195, 1973).

Le plasma riche en plaquettes est préincubé pendant 4 min avant l'introduction de l'inducteur (Thrombofax). Les légères variations sont enregistrées sur une période de 10 min avec un agrégomètre Upchurch. L'inhibition des amplitudes du maximum d'agrégation est mesurée. Ce test a montré que notamment les composés 5, 6,13 et 14 se sont révélés actifs.

Pour l'examen de l'inhibition de la lipolyse, de la graisse épididy-maire est enlevée de rats à jeun.

Des fragments de tissu adipeux (+150 mg) sont incubés dans le tampon de Krebs-Ringer contenant 3% d'albumine de sérum de bœuf et la substance à étudier. Un échantillon au temps zéro est prélevé après une incubation de 30 min à 37° C. La norépinéphrine est utilisée pour induire la lipolyse. Le taux d'acides aminés libres est mesuré après 20 min d'incubation (Duncombe, W.G., «Clin. Chim. Acta», 8,122,1964).

Dans ce test, notamment les composés 5, 6, 8 et 13 se sont révélés actifs.

L'inhibition de la biosynthèse de cholestérol a été étudiée de la façon suivante:

Des homogénats tamponnés de foie de rat sont enrichis des co-facteurs appropriés. Des aliquotes sont incubées 60 min avec du l-14C-acétate et le composé a étudier.

Après saponification du milieu, les stérols sont extraits à l'éther de pétrole et le résidu sec est précipité par de la digitonine dans une solution alcool/acétone. La teneur en 14C du précipité dissous dans la pyridine est mesurée par comptage par scintillation liquide d'après la méthode décrite par N. Bucher («J. Biol. Chem.», 222, 1-15,1956).

Dans ces conditions, un niveau d'activité appréciable a été montré notamment dans les composés 1, 13 et 15.

L'inhibition de captage des bioamines par les synaptosomes est étudiée en isolant les synaptosomes de cerveaux de rats après fractionnement subcellaire partiel dans un gradient de sucrose (Gray R.G. et Whittaker V.P., «J. Anat.», 92,79,1962). Le captage de la 5-HT (sérotonine) se fait de la façon suivante:

Après incubation de 5 min de la drogue testée avec des synaptosomes, la préparation est incubée 5 min à 37° C en présence de 14C-5HT, filtrée sur filtre Millipore et les filtres sont lavés avec du tampon glacé. La radioactivité des filtres est mesurée par comptage par scintillation liquide. L'uptake est la différence entre la radioactivité mesurée à 37° C et celle mesurée à 0°C. Dans ce test, notamment les composés 5, 6, 13 et 14 se sont révélés actifs.

Les composés actifs de l'invention peuvent être administrés en association avec différents excipients pharmaceutiques, et cela par voie orale, parentêrale ou rectale.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

644 355

Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, comprimés et capsules à libération contrôlée du principe actif, comprimés sublinguaux, solutions, sirops, émulsions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galéni-que. Pour l'administration parentérale, on utilisera de l'eau stérile ou une huile, comme l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle. Pour l'administration rectale, on utilisera des suppositoires ou des capsules rectales.

Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant comme produit actif, désigné ci-après par la référence A, un des composés suivants: l-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-[l-(2-oxopyrrolidinyl)]-l-propanol l-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-n-octylamino-l-propanol

Injection intramusculaire

Myristate d'isopropyle Huile d'arachide qs.ad

Injection intraveineuse A

Acide L-aspartique Alcool benzylique Eau distillée qs.ad Solution pour administration par voie orale A

Alcool éthylique

Propylèneglycol

Acide acétique 10%

Sirop simple (saccharose 65%) qs.ad

A

Alcool éthylique Acide acétique 10%

Sirop simple qs.ad Comprimés

10 mg 0,75 ml 3 ml

10 mg 6 mg 50 mg 5 ml

5 mg 0,1 ml 0,05 ml 0,05 ml 1 ml

5 mg 0,2 ml 0,04 ml lml

A

50 mg

Lactose

20 mg

Aérosil

2 mg

Amidon STA-RX 1500®

18 mg

Phosphate calcique (CaHP04)

25 mg

Cellulose microcristalline

100 mg

Acétate de sodium

15 mg

A

50 mg

Amidon de maïs

50 mg

Acétate de sodium

15 mg

Stéarate de magnésium

2 mg

Aérosil*

3 mg

Amidon STA-RX 1500®

80 mg

Amidon soluble Saccharine de soude Gélatine A

Lactose Saccharose Glycine

Acide stéarique

Capsules A

Amidon STA-RX 1500« Stéarate de magnésium Laurylsulfate de sodium 15 Cellulose microcristalline Aérosil*

Capsules molles A

20 Paraffine liquide Lécithine de soja

Capsules à libération contrôlée A

2S Lactose

Polyvinylpyrrolidone Mannitol Eudragit E®

Suppositoires A

Lidocaïne Novata 299 grad.®

A

35 Witepsol S 58 grad. ®

10 mg 0,25 mg 3 mg

25 mg 150 mg 25 mg 2,5 mg 0,5 mg

50 mg 100 mg 1 mg 10 mg 30 mg 1 mg

220 mg 222 mg 8 mg

50 mg 45 mg 15 mg 5 mg 1 mg

100 mg 20 mg 2000 mg

100 mg 2000 mg

Comprimés sublinguaux A

Lactose

25 mg 117,75 mg

Les significations de certains termes utilisés dans les formules galéniques ci-dessus sont explicitées ci-après:

— Aérosil®: nom commercial pour du dioxyde de silicium finement divisé.

— Amidon STA-RX 1500®: amidon de maïs.

— Lidocaïne: nom commercial pour lignocaïne.

— Novata 299 grad.*: mélange de triglycérides d'acides gras saturés de Cn àC17 avec des glycérides partiels d'acides gras acétylés.

— Novata B grad.®: mélange de tri-, di- et monoglycérides des acides gras saturés de Cn à C17.

— Witepsol S 58 grad.®: mélange de triglycérides naturels de C12 à Cl8-

— Eudragit E® (Röhm) : polymère de l'ester diméthylaminoéthyli-que de l'acide acrylique.

Suivant le cas, la voie d'administration, la nature de l'activité recherchée et celle du composé spécifique utilisé, les dérivés de 1-phén-yl-l-propanol suivant l'invention sont administrés à des doses journalières de 5 à 3000 mg et, en injection intraveineuse, les dérivés de 1-phényl-l -propanol suivant l'invention sont administrés à des doses journalières de 1 à 20 mg.

R

Claims

644 355 REVENDICATIONS

1 -(4-méthylthiophényl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-1 -propanol l-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-[3-(méthoxycarbonyl)propylamino]-1-propanol l-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-l-propanol l-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-[l-(2-oxopyrrolidinyl)]-l-propanol l-(4-mercaptophényl)-2-n-octylamino-l-propanol

1. Dérivé de 1-phényl-l-propanol de formule générale (I):

ri-<q-chohçh-r2 (i)

chj dans laquelle:

a) Rj représente de l'hydrogène, un radical alkylthio linéaire ou ramifié (C,-C3), un radical alkylsulfinyle linéaire ou ramifié (Q-C-,), un radical alkylsulfonyle linéaire ou ramifié (Ci-C3) ou un radical mercapto;

b) R2 représente:

b-1 ) un radical hydroxyle ;

b-2) un radical oxo-2-pyrrolidinyl-l ou un radical oxo-2-pyrroli-

dinyl-1 substitué par un groupe hydroxyle;

b-3) un radical NHR3 dans lequel R3 représente:

— de l'hydrogène;

— un radical alkyle linéaire ou ramifié (C6-C16) ou un radical alkyle linéaire (C2-C4) substitué par un groupe phényle ou phénoxy, pour autant que R, ne représente pas un radical alkylthio;

— un radical linéaire ou ramifié (Cl-C-I) substitué par un groupe carboxyle ou carbalcoxy inférieur (Cj-Cy en position Cû,

ainsi que les sels et esters non toxiques et pharmaceutiquement utilisables de ce dérivé.

2

2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C10-C16).

3

644 355

caractérisé en ce qu'on effectue une condensation d'un dérivé répondant à la formule (II) dans laquelle Z a la signification donnée dans la revendication 13 et Q représente le groupe co-ch-x

I

ch3

dans lequel X représente un atome d'halogène sur un acide co-aminoalcanoïque ou sur un ester de ce dernier, suivie de réduction.

3. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C6-C10).

4. Dérivé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R3 représente un radical octyle linéaire ou ramifié.

5

5. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, dans la formule (I), Rt représente un radical alkylthio linéaire ou ramifié (Q-Q).

6. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, dans la formule générale (I), Rj représente un radical alkylsulfinyle linéaire ou ramifié (Cj-C3).

7. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que, dans la formule (I), R2 représente un radical NHR3 dans lequel R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié (Cj-Q) substitué par un groupe carboxyle ou carbométhyle en position <d.

8. Dérivés suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe formé par les composés suivants:

l-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-n-octylamino-l-propanol l-(4-isopropylthiophényl)-2-[3-(méthoxycarbonyl)propylamino]-1-propanol l-(4-isopropylthiophényl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-l-propanol l-(4-méthylthiophényl)-2-[3-(méthoxycarbonyl)propylamino]-1-propanol

9. Dérivé suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il présente la configuration érythro au niveau des deux carbones asymétriques de la chaîne propanol.

10 /0

R1-^~^-CH-CH-CH3

10

10. Procédé de préparation de dérivés de la formule (I) dans laquelle Ra a la signification donnée dans la revendication 1 et R2 est un radical hydroxyle, caractérisé en ce qu'on réduit ces cétones correspondantes de formules générales (III) et (IV):

dans lesquelles Rj a la signification donnée précédemment avec la signification — SH, ce groupe étant protégé intermédiairement.

11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on réalise la réduction susdite par l'action d'hydrures de métaux ou par l'action d'hydrures complexes de métaux, et cela dans des solvants aromatiques ou des éthers ou des alcools, par l'action de métaux alcalins comme le sodium ou le lithium dans des solvants comme l'ammoniac ou l'éthanol, par l'action d'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation comme le platine ou le palladium dans des solvants comme l'éthanol, ou par l'action d'alcoolates d'aluminium comme l'isopropylate d'aluminium dans un solvant comme l'isopro-panol.

12. Procédé suivant l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce qu'on sépare les dérivés de configuration érythro ou thréo, notamment par distillation ou Chromatographie sur plaque ou sur colonne, de mélanges érythro-thréo de ces dérivés.

13. Procédé de préparation de dérivés de la formule (I) dans laquelle Rj a la signification donnée dans la revendication 1 et R2 est un radical oxo-2-pyrrolidinyl-l éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation d'un composé répondant à la formule (II):

dans laquelle Z représente un des substituants de Ri définis ci-dessus ou correspond à un groupe YS dans lequel Y est un groupe protecteur remplaçable par de l'hydrogène, et Q représente le groupe

-ch-ch-ch3

avec la 2-pyrrolidone et, au cas où Z a la signification YS, on enlève le groupe protecteur.

14. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant, par exemple le méthanol ou l'éthanol, en utilisant éventuellement un excès de 2-pyrrolidinone.

15 avec une amine R3NH2, dans laquelle R3 a la signification donnée dans la revendication 1.

15

15. Procédé de préparation de dérivés de la formule (I) dans laquelle R2 est un radical oxo-2-pyrrolidinyl-l éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse en milieu basique d'un composé de formule:

^-^"^-CHOH-CH-NHtCHj) jCOORJ

ch3

dans lequel Rt a la signification donnée dans la revendication 1 et R5 représente un groupe alkyle, notamment un alkyle inférieur (Cr C3).

16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse par action d'une base organique ou inorganique, par exemple un alcoolate ou de la soude ou de la potasse et cela dans un solvant alcoolique ou hydroalcoolique comme méthanol, éthanol ou isopropanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi, mais le plus avantageusement à température ambiante.

17. Procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) dans laquelle Ri a la signification donnée dans la revendication 1 et R2 représente un radical NHR3 où R3 représente un radical alkyle substitué par un groupe carboxyle ou carbométhoxy en position cû,

18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans un solvant comme méthanol, éthanol, chloroforme, acétonitrile, benzène ou dans un mélange de ceux-ci, et ce le plus avantageusement à température ambiante.

19. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par des hydrures de métaux alcalins et plus particulièrement par le NaBH4, et ce dans un solvant comme le méthanol ou l'éthanol à température ambiante.

20 en présence d'un excès d'amine.

20. Procédé de préparation d'un dérivé de 1-phényl-l-propanol de formule générale (I), dans laquelle Rj a la signification donnée dans la revendication 1 et R2 représente un radical NHR3, comme défini dans la revendication 1, de configuration érythro, caractérisé en ce qu'on réduit une a-aminocétone répondant à la formule:

nhr.

ch.

dans laquelle R: et R3 ont les significations données dans la revendication 1.

20

21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'on effectue cette réduction par l'action d'hydrures de métaux alcalins comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'éthanol, de préférence à basse température, ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther diéthyli-que ou le tétrahydrofuranne ou par l'action d'un alcoolate d'aluminium, comme l'isopropylate d'aluminium, et cela dans un solvant comme l'isopropanol, le plus avantageusement au reflux de celui-ci ou encore par hydrogénation en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur carbone, du nickel de Raney, de l'oxyde de platine dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, le dioxanne.

22. Procédé de préparation d'un dérivé de formule (I) configuration thréo, dans laquelle Rj a la signification donnée dans la revendication 1 et R2 signifie NHR3, caractérisé en ce qu'on réduit une aminocétone de formule:

R1-^y-CO-ÇH-MR3R4

in3

dans laquelle Rt et R3 ont les significations données dans la revendication 1 et R4 est un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogéno-lyse.

23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par l'action d'hydrures de métaux alcalins, comme le borohydrure de sodium, ou d'hydrure d'aluminium et de lithium.

24. Procédé de préparation d'un dérivé de formule (I) dans laquelle Rj a la signification donnée dans la revendication 1 et R2 signifie NHR3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:

Rj^-^y-CHOH-ÇH-X cb3

dans laquelle R! a la signification donnée dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène avec une amine R3NH2, dans laquelle R3 a la signification donnée dans la revendication 1.

25 alkylthio et dans laquelle les fonctions sensibles à l'agent d'oxydation utilisé auront éventuellement été protégées intermédiairement.

25. Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant comme les alcools, le chloroforme, le dioxanne, le tétrachlorure de carbone, et le plus aisément en présence d'un produit fixant l'hydracide halogéné formé, comme s les bases minérales ou organiques, soit encore en présence d'un excès d'amine.

25

30

35

40

45

50

55

60

65

26. Procédé de préparation d'un dérivé de formule (I) dans laquelle R[ et R2 ont les significations données dans la revendication 24, caractérisé en ce qu'on fait réagir un oxiranne de formule:

27. Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant comme les alcools, le chloroforme, le dioxanne, le tétrachlorure de carbone, et le plus aisément

28. Procédé de préparation de dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle Rj représente un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfon-yle, caractérisé en ce qu'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation un composé de la formule (I) dans laquelle Rj représente un radical

29. Composition pharmaceutique comprenant, comme produit actif, au moins un des dérivés selon l'une des revendications 1 à 9 associée à au moins un excipient.

30 30. Composition pharmaceutique suivant la revendication 29, comprenant au moins un autre agent thérapeutique.