LU86013A1 - Sulfoxydes et sulfones d'aminoalcool heterocycliques,leur preparation et leur utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives - Google Patents

Description

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Des dérivés de la classe des aryl'alkanolamlnes ont été abondamment étudiés pour leur activité dans le traite-1 ment des maladies cardlovasculaires. Les modifications de structure les plus nombreuses ont été apportées à la nature et à la substitution du groupement aryle de ces composés.

C'est ainsi que le brevet britannique 1.565.080 décrit des amlnoalcools hétérocycliques doués notamment d'activité antihypertensive. Parmi les hêtërocycles décrits, on trouve des dérivés de dihydrobenzo[b]thiophêne de thiochromanne et de benzothiêpine.

La demanderesse a trouvé que les sufoxydes et les sulfones de ces hétérocycles voyaient leur activité anti-' hypertensive augmentée par rapport aux sulfures correspondants.

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La présente invention a pour objet des dérivés d'aminoalcools hétérocycliques comprenant des amino-alcools substitués, des esters de ces aminoalcools et des sels de ceux-ci, leurs procédés de préparation, des 5 compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces dérivés, ainsi que leur méthode d'utilisation.

Les dérivés suivant l'invention répondent â la formule générale suivante :

” 10 RK X

\ "ϊηΊ r2 (CH2^n-^^^CH-CH-NHR, ^ I * 0R4

15 I

0 dans laquelle : R| représente de 1'hydrogène,, un radical alkyle C^, C2 ou un radical phënyle, 20 R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C^,

Cg ou Cj,

Rg représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg, C7, Cg, Cg, C10' Cll* C12* C13’ C14‘ C15* C16* C17 ou C18* 25 - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2, C3, ou

Cg substitué par un radical sélectionné dans le groupe , comprenant les radicaux phënyle, phénoxy, benzoyle ou. ces radicaux phënyle, phénoxy et benzoyle substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés 30 Cj, C2, Cg ou C^, par un ou deux radicaux alkoxy linê- aires ou ramifiés Cp C2, Cg ou C^, par un ou deux ' atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le bro me ou parun radical alkanoyle C2, Cg ou C4, - un radical cycloalkyle Cg, C^, Cg, Cg, C7, Cg, Cg ou 35 C10, / 3 <* * 1 te R4 représente de l'hydrogène ou un radical acyle de formule -C-RK dans laquelle Rr représente : il 5 3 0 - de 1 ' hydrogène, · 5 - un radical alkyle linéaire ou ramifié C^, C2, C3, C^, c5* C6* C7* C8* C9 ou C10* - un radical cycloalkyle C^, C^, Cg, Cg, Cy ou Cg, - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2, C3 ou substitué par au moins un radical cycloalkyle Cg, Cg, 10 un radical phênyle ou phénoxy; les noyaux phényle et phénoxy peuvent être eux-mêmes substitués par au moins un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié Cj, C2, C3 ou C^ ou au moins un atome d'halogène» tels que

P

le fluor, le chlore ou le brome, 15 X représente un groupement SO ou S02, n a la valeur 1, 2 ou 3.

La présente invention couvre avantageusement les dérivés répondant â la formule I dans laquelle :

Rj représente de l'hydrogène ou un radical méthyle, 20 Rg représente un radical méthyle ou éthyle, R3 représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié* Cg-C^, - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2-C3 substitué par un radical phénoxy éventuellement substitué par 25 un atome d'halogène ou par un groupe métjiyle_r.__ - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-C^ substitué par : - un radical phényle ou benzoyle ou - un radical phényle ou benzoyle substitués par un atome 30 d'halogène ou par un groupe méthyle, R4 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle; ce groupe acyle correspond à la formule -C-Rg dans laquelle Rg re- 0 présente : 35 - de T hydrogène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj-Cg, 4 • ( ,

« )V

- un radical cycloalkyle (Cg-Cg), X représente un groupement SO ou S02, n a la valeur 1, 2 ou 3.

Une classe préférée-de composés selon la formule I est 5 celle dans laquelle :

Rj est de l'hydrogène, R2 est un groupe méthyle,

Rg représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-Cj^, 10 - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2~Cg substitué par un radical phënoxy éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe méthyle, - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-C^ substitué par un radical phényle ou benzoyle éventuellement sub- 15 stituéspar un atome d'halogène ou par un groupe méthyle, R4 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle,-ce groupe acyle correspond â la formule -£-Rg dans laquelle Rg re- 0 présente : 20 - de 1 'hydrogène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié C^-C5, - un radical cycloalkyle (Cg-Cg), X représente un groupement SO ou S02, n a la valeur 1 ou 2.

25 Des exemples de dérivés suivant l'invention sont : l-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-l-propanol, S-oxyde, l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thi ënyl)-2-(4-phënylbutylamino) 1-propanol, S-oxyde, l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-[4-(4-mëthylphényl ) 30 butylamino]-1-propanol, S-oxyde, t ^ l-(2,3-dihydro-3-méthyl-5-benzo[b]thiënyl-2-(4-phényl- butylamino-l-propanol, S-oxyde, ' . , 5 I · ♦ cl t l-octanoyloxy-l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiënyl-2-(4-phé- «* nylbutylamino)-l-propanol, S-oxyde, l-cyclohexanoyloxy-l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiënyl-2-(4-phênylbutylamiï»o)-l-propanol, S-oxyde, 5 l-(6-thiochromannyl)-2-n.dodécylamino-l-propanol, S-oxyde, 1-(6-thiochromannyl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-butanol, S-oxyde, 1-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-l-propanol,S-dioxyde, l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phënylbutylamino)- i 10 1-propanol, S-dioxyde..

Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon les procédés usuels, en leur base libre ou en sels avec d'autres acides.

15 Les sels.les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou 20 l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique , acétique, propionique, succinique, glycoli-25 que, gluconique, glucuronique, lactique, malique, tartri-. - que, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydro-xybenzoïque, salicylique, phënylacétique, mandéHque, embonique, mëthanesulfonique, ëthanesulfonique, pantothé-30 nique, toiuênesulfonique, sulfanilique, cyclohexylamino-; sulfonique, stéarique, alginique.

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Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés, naturels ou non, comme la lysine, la glycine, l'arginine, 1'ornithine,!' asparagine, la glutamine, etc...

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Les produits les plus actifs de l'invention ayant trois centres d'asymétrie, on peut obtenir plusieurs racémates qui peuvent être séparés par des procédés tels que la cristallisation ou la chromatographie.

5 Ces racémates peuvent, de plus, être résolus par des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastë-réoisomères par l'action d'acides optiquement actifs, comme les acides tartrique, diacëtyltartrique, tartrani1ique, diben zoyl tartrique,ditoluoyltartrique et séparation du 10 mélange de diastërëoisomêres par cristallisation» distillation, chromatographie, puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels.

Les mêmes procédés peuvent être utilisés si les composés de l'invention contiennent plus de trois centres d'asymé-15 trie.

Les dérivés les plus actifs de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de racémates séparés, soit sous forme de mélange de ces formes, soit encore sous forme de composés optiquement actifs de chacune de ces formes.

20 D'une façon générale, les dérivés d'aminoalcool s suivant l'invention sont doués d'activités sur le système cardiovasculaire, par exemple des activités antihypertensive et/ou antispasmodique, vasodi1atatrice périphérique, anti-arrythmique, α-lytique, inhibitrice de l'agrégation pla-25 quettaire, protectrice contre l'anoxie du myocarde. Ils témoignent, en outre, d' une’acti vité anxiolytique et inhibitrice de l'aldose rëductase.

Ces propriétés permettent d'envisager l'utilisation des produits de l'invention dans le traitement de l'hyper-30 tension, d'affections cardiovasculaires comme l'athérosclérose, l'arrythmie, l'angine de poitrine et l'insuffisance artérielle cérébrale et périphérique,dans le traitement de l'anxiété, de l'agressivité et dedivers états névrotiques, four une administration orale, on utilisera des dragées, 35 granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients ” . - 7 t . , » t » classiques en pharmacie galénique. Pour l'administration parentérale, on utilisera de l'eau stérile ou une huile comme l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle.

Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en 5 . combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.

Les nouveaux composés suivant l'invention sont préparés selon les procédés faisant l'objet de la présente invention et définis ci-dessous.

' 10 Dans les cas oD ces procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation font également partie de la présente invention.

On prépare les nouveaux aminoalcools et leurs sels à 15 partir d'un composé répondant â la formule II : R1

<4>n-A^LQ

20 v

II

ou, éventuellement, suivant la valeur de Q, à partir d'un sel d'un composé répondant â cette formule dans laquelle 25 Rj, X et n ont les significations données précédemment et Q représente un des groupes suivants : 0 0 C-CH-Z, CH-CH-Z CH-CHR« , C-CHNH, , CH-CH-NHo , r2 or4r2 o R2 or4r2 30 S Λ* ch-ch-n=chr: ·, ch-ch-nhcor; r_ CH-fr 0 i » 3 l i 3 ' N-R6 ’ °R4R2 . 0R4R2

Dans ces groupes, R2, R^ et R4 possèdent les significations données précédemment , z représente un atome d'halogène 35 comme le chlore et le brome, R. représente de l'hydrogène

O

/ t r f • ; 8 ou un groupe protecteur facilement éliminable par hy-. drolyse ou par hydrogénolyse tels que les groupes ben- zyle, trityle, acétyle, formyle ou benzhydryle et est un groupe tel que R^CHg possède la signification de 5 Rj. Suivant une première manière de procéder, une amine III obtenue par exemple par oxydation du sulfure correspondant est alkylëe de façon è donner le produit I selon le schéma : >x"foi ♦ v· —~ h ^CH2^rt-\^AçH-ÇHNH2 , (CH2>n \^ÇHCHNHR3 0R4R2 0R4 15 m I .

Rj, R2. R3> R41 X et n ont été définis précédemment.

Z' représente un atome d'halogène ou un groupe aisément 20 éliminable comme les groupes tosyle ou mësyle.

La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le dichloromêthane, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, 25 le toluène ou l'éther de pétrole, les alcools comme le méthanol et l'éthanol ou encore 1'acétonitrile et les éthers. La température est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction peut être effectuée, avec profit, en 30 présence de base .organique telle que la pyridine, la tri êthy1 ami ne ou la N-diméthylaniline ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou al calino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.

35 Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous : le dérivé IV, obtenu par exemple, par oxydation du sulfure correspondant, est traité par un excès d'amine : ✓ » h

! I

9 >X\h fV'Y^i (CH2 n (CH2)jj ^j^CH-CHR, oh· . Y 2

5 L

IV v R3NH2 - 10 Rlv*x/^

Γ II

(CH„) _H J

CHOHCHNHR, i * I R2 15 Rj, R2, R3, X, Z et n ont été défi nis précédemment.

On constatera que la réaction ci-dessus et la réaction précédente sont deux réactions d'alkylation d'une amine primaire en amine secondaire. Il va de soi que les conditions opératoires pour ces deux réactions sont tout-â-20 fait comparables.

Il est â noter qu'il est parfois plus intéressant de former quantitativement l'oxiranne V en traitant le composé IV avec un agent basique comme les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou comme les alcoola-25 tes de métaux alcalins, puis de mettre en réaction cet oxi-ranne avec une amine comme il a été décrit ci-dessus.

Une autre variante consiste à alkyler un dérivé de formule VI puis à réduire le produit intermédiaire ainsi obtenu, de préférence sans l'isoler en dérivé de formule 1 : I* R jVyx . <‘H2)n-A>™NH2 2)rêdUCt,'°" <CHA-YAH0hLr3 0 3 35 ^ VI 1 r f ».

10

Rl» R2» R3* X* n et 1% ont é«té définis précédemment.

Les conditions requises pour l'alkylation correspondent à celles des variantes précédentes.

La réduction peut se .faire de manière habituelle, par 5 exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que du palladium sur charbon, du nickel de Raney ou du platine, en présence d'un solvant, comme le mêthanol ou l'éthanol, et cela à pression ordinaire ou à pression élevée, ou encore par action d'hydrures de métaux alcalins 10 comme le borohydrure de sodium, dans un solvant comme le mêthanol ou l'éthanol de préférence â basse température ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans l'éther ou le tëtrahydrofuranne, de préférence â basse température, ou encore par l'action d'un alcoolate d'aluminium, 15 comme 1'isopropylate d'aluminium, et cela dans un solvant, comme 1'isopropanol, le plus avantageusement au reflux de celui-ci.

Une troisième variante consiste â acyler une amine primaire de formule III puis â réduire l'amide ainsi obte-20 nue selon le schéma : Υχ\ *·5-—}’ύί

(CH,)n-V>^CH-CHNH9 (CH?L-I· JL

2' I I 2 2 Π ch-chnhcor: 25 0R.R« l I 3 in 42 or4r2 « R1 # réduction ,cCQ —1 \5^CH-CHNHR~ • I 3 or4r2 35 . _ . . ! • ' 11

Rl> r2* R3* R4* x et n ont été définis précédemment, est un groupe tel que R^CI^ possède la signification de R3, Y représente un atome d'halogène ou un groupe sortant comme les*groupe tosyle, mésyle ou acyloxy.

5 La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le dichlorométhane, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, ^ le toluène ou l'éther de pétrole, les alcools comme le 10 mëthanol ou l'éthanol ou encore 1'acëtonitri le ou les éthers. La température est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction peut être effectuée, avec profit, en présence de base organique telle que la pyridine, la 15 triéthylamine ou la N-diméthylani1ine, ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux et de chaux finement pulvérisée.

La réaction se termine par la réduction de l'amide en 20 amine. De nombreux procédés sont décrits pour effectuer une telle réduction; on peut citer, I titre d'exemple, l'hydrogénation en présence de nickel de Raney ou de chromite cuivrique, dans des solvants inertes comme les alcools inférieurs tels que le mëthanol ou l'ëtha-25 nol ou encore l'acide acétique, la réduction par l'hy-drure de lithium et d'aluminium dans des éthers comme l'éther diëthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. V- ' Si, dans le procédé décrit ci-dessus, Y représente de l'hydrogène, l'intermédiaire formé est alors une imine 30 VII qui conduit au composé I par réduction.

12 I , t , • is l R1 · R, ^y\ * *· — on (CH2>ii \^'ÇH-ÇHNH2 H (CH2)j-k^SlH-CHMHRi ®4R2 0R4R2 5 III · VII 4 1 r réduction ]νγΝ ^_ 1(J U\^S:h-chnhr3 --. - OR4R2

Rj, R3, Rg» R^, X et n ont été définis précédemment.

15 La réaction de condensation se fait dans un solvant organique inerte, de préférence non miscible à l'eau tel que notamment les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et l'éther de pétrole, les solvants chlorés comme le tétrachlorure de carbone ou le chloroforme ou les éthers.

20 La réaction se déroule avantageusement à lia température* de reflux de la solution. Un catalyseur acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide p.totuènesulfonique est classiquement introduit dans le mélange réactionnel.

25 La réduction se fait en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le platine, l'oxyde de « platine ou le palladium sur carbone dans'un solvant comme le mëthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique glacial et cela à la pression ordinaire et plus 30 avantageusement à pression plus élevée ou encore par un hydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther ou le tëtrahydrofuranne.

35 Selon une dernière variante, une halogénocëtone de formule VIII est traitée par une amine puis est réduite selon * ‘7 / y f ! , • t> t 13 4 le schéma : r hnr3r6 Vyv

5 (CH2) -k^k-CH-Z (CH ) -1 ] h yR

« L n Xi^^C-CHN^ 1 VIII 0 IX ô R6 R, ^ réduction (ch2)ü ^^^chohchnhr, _ I 3 r2 15

Rl» R2’ R3» R61 z> x et n ont été définis précédemment. L'alkylation de 1'halogënocëtone par l'amine se fait dans des conditions classiques décrites précédemment.

20 De même, les conditions générales de réduction des amino-cétones ont déjà été mentionnées ci-dessus.

Les esters d'aminoalcools suivant la formule générale I dans laquelle représente un groupe acyle C0R5 sont préparés en faisant réagir un aminoalcool ou un de ses 25 sels avec un excès de chlorure de l'acide ou de l'anhydride adéquat et, de préférence, à une température com-\ - prise entre la température ambiante et la température de reflux du chlorure d'acide ou de l'anhydride. f Selon une autre façon de procéder, on fait réagir un 30 aminoalcool ou un de ses sels avec une quantité équi-molêculaire ou un léger excès du chlorure d'acide ou de l'anhydride adéquat et dans, dans un solvant, comme par exemple 1'acëtonitrile, le benzène ou le toluène. Cette réaction, à nouveau, se déroule à une température compri-35 se entre la température ambiante et la température de 4 14 * 4 f · reflux de la solution.

Les composés de formule générale I, III, IV,VIII peuvent être cfcterui au départ des sulfures correspondants et ce, par oxydation selon des procédés bien documentés dans la littéra-5 ture (voir par exemple : "The Chemistry of Functional Groups", Suppl. E, Part 1, Chap. 13, Ed. S. Patai, J. Wiley & Sons, 1980). Pour l'obtention de sulfoxydes, on peut ainsi utiliser des agents comme l'iode, le brome dans l'eau ou en présence d'ions acétate ou encore en 10 complexe avec la pyridine, des peracides comme les acides peracëtique, monoperphtalique ou m.chloroperbenzoîque, des N-halosuccinimides, comme la N-bromosuccinimide, des hypo-chlorites comme 1'hypochlorite de soude, de t.butyle ou d'i.propyle, des periodates comme le periodate de sodium, 15 de l'eau oxygénée en présence d'anhydride acétique ou en présence d'hémipentoxyde de vanadium dans le t.butanol, des nitrates, comme le nitrate d'acétyle ou le nitrate d'ammonium et de cérium, des oxydes comme l'oxyde de chrome (VI) dans la pyridine ou 1'hémipentoxyde de vanadium en 20 présence d'oxygène ou 1'hémipentoxyde d'azote, des peroxydes, de l'ozone, de l'oxygène à l'état singulet ou triplet, des acides comme l'acide nitrique, l'acide chromique ou l'acide de Caro ou encore d'autres agents comme le chlorure de sulfuryle, le 1-chlorobenzotriazole, la chloramine, t 25 le N-chloro-nylon 66, le dichlorure d'iodobenzène, l'iodoso-benzène, le diacëtate d'iodobenzène, le N-chlorotriazole, la 2,4,4,6-tétrabromocyclohexadienone ou l'acide chloro- υ - ' aurique (HAuCl^). Ces réactions d'oxydation se feront dans des solvants comme, par exemple, l'eau, l'acide acé-30 tique, le chloroforme, le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, le méthanol, le t.butanol ou l'acétone.

Pour l'obtention des sulfones, on utilisera de préférence • des agents comme l'eau oxygénée avantageusement en présence de sels de zirconium, des peracides comme les acides per-35 acétique, monoperphtalique et m. chloroperbenzoîque. Dans le cas de l'oxydation aux peracides, on utilisera avantageusement des catalyseurs à base de métaux de transition, i*· f « **' .

15 du permanganate de potassium en milieu acide ou basique, du bichromate de sodium ou de potassium, du tétroxyde d'osmium, de l'oxyde de sélénium, de 11hypochlorite de t.butyle, de l'acide, nitrique, de l'ozone, de l'oxygène 5 avantageusement en présence de sels d'iridium ou de rhodium, du dich!orure "d ' iodobenzène, de l'acide périodique ou par oxydation électrochimique. Ces réactions se feront dans des solvants comme de l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, le dich!orométhane, le mëthanol, l'éthanol, ίο 1 'isopropanol, le t.butanol, le dioxanne ou l'acétone.

Dans certains cas, il pourra être avantageux d'effectuer les réactions d'oxydation décrites ci-dessus sur des composés dans lesquels les fonctions sensibles S l'agent d'oxydation utilisé auront été protégées par exemple par 15 formation d'esters dans le cas de groupes hydroxyles ou de cëtals dans le cas de groupes cëtoniques.

Ci-aprês, sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés d'aminoalcools suivant l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer da-r 20 vantage les caractéristiques particulières du procédé suivant 1'invention.

Exemple 1.

Chlorhydrate de l-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-l-pro-25 panol,S-oxyde (composé η® 1 du tableau).

a) A 35 g de chlorure d'aluminium dans 500 ml de 1,2-di-• ' chloroéthylène, on ajoute 19,7 ml de chlorure de propiony- le, puis, peu à peu en agitant, 36,5 g de thiochromanne dans 150 ml de 1,2-dichloroëthylëne, la température étant 30 maintenue à environ 10°C. Après addition, on agite le mélange durant 3 h â la température ambiante, puis on décompose par addition de glace et d'acide chlorhydrique.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par le 1,2-dichloroéthylêne. On sèche les phases organiques 35 combinées sur MgSO^, on filtre et on évapore le solvant sous vide. Le résidu obtenu est solidifié par addition d'éther *

' · . f, 4 I

k 16 / • de pétrole, on obtient ainsi 32,5 g dé 6-propionyl-thio-chromanne.

PF(°C) : 63-65 Rdt : 69 % (PF - point de fusion).

b) A une solution de 32 g de 6-propionyl-thiochromanne 5 dans 400 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 8 ml de brome, la température est maintenue à + 5°C.

Après addition, on agite encore pendant 2 à 3 heures à la température ambiante, puis on ajoute peu à peu une solution aqueuse saturée en NaHCOg. La phase aqueuse 10 est extraite par 2 fois 100 ml d'éther, les phases organiques combinées sont séchées sur MgSO^, filtrées et le solvant est.évaporé sous vide. Le résidu obtenu est traité par 100 ml d'éther de pétrole; on obtient 38 g de a-bromo-6-propionyl-thiochromanne.

15 PF(°C) : 71-73 Rdt : 86 %.

c) 20 g du produit précédent, 15 ml de n-OCtylamine' et 200 ml d'éthanol sont portés au reflux pendant 4 heures.

On refroidit le mélange à + 5°C et on ajoute peu â peu 5,2 g de borohydrure de sodium. Après addition, on agi- 20 te encore pendant 1 à 2 heures â la température ambiante, puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est repris par 200 ml d'eau et extrait par 3 fois 100 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont lavées S l'eau, séchées sur MgSO^, filtrées et le solvant est 25 évaporé sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétone. On obtient 13,3 g de l-(6-thiochromannyl)-- “ 2-n.octylamino-l-propanol.

PF(°C) : 115-116 Rdt : 60 %.

Analyse centésimale : . C H N

30 % calculé 71,58 9,91 4,17 % trouvé 71,70 9,85 4,05 d) 14 g (0.038 M) de chlorhydrate de l-(6-thiochromannyl)- 2-n.octylamino-l-propanol sont dissous dans 700 ml de chloroforme et traités par 7.5 g d'acide m-chloroperben-35 zoîque. Agiter durant 3 heures, puis laver avec une * «· 4 r 17 solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extraire au chloroforme et évaporer à sec. Redissoudre dans le chloroforme et ajouter peu â peu une solution d'éther saturé en acide chlorhydrique. Filtrer et recristalliser 5 dans un mélange méthanol-éther. On isole 15.1 g de sulfoxyde sous forme de chlorhydrate, soit un rendement de 82 %.

PF (°C) : 163. i 10 Exemple 2.

Chlorhydrate de l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiënyl-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol,S-oxyde (composé n°2 du tableau).

a) A 0.3 M de chlorure d'aluminium dans 500 ml de 1,2-dichloroéthylène, on ajoute 0.21 M de chlorure de propio- , 15 nyle, puis peu à peu en agitant, on ajoute 0.2 M de 2,3-dihydrobenzo[b]thiophène, la température étant'maintenue à environ 10°C. On agite ensuite encore pendant 3 h à la température ordinaire puis on décompose par un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On sépare * 20 la phase organique et on extrait la phase aqueuse par du 1,2-dichloroëthylêne. On sèche les phases organiques combinées sur MgSO^, on filtre et on évapore le solvant sous vide. Le résidu obtenu est solidifié par addition d'éther de pétrole; on obtient ainsi 25 g de 5-propionyl-25 2,3-dihydrobenzo[b]thiophène.

PF (°C) : 50-52 Rdt : 55 %.

b) A 12,5 g du produit précédent dans 150 ml de tëtra- ; hydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte en agitant 3,3 ml de brome à une température de + 10eC. On 30 agite encore pendant 1 h à la température ordinaire puis on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse de NaHCOg â 10¾.

La phase organique est séparée, séchée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est solidifié par addition d'éther de pétrole; on a obtenu 30 g de 5-(a-bromopropionyl)-2,3-35 dihydrobenzo[b]thiophêne.

PF (°C) : 64-66.

' · 18 9 c) 15 g de 5-(a-bromopropionyl)-2,3-dihydrobenzo[blthiophène, 16 g de 4-phënylbutylami ne et 150 ml de méthanol sont ! portés au reflux pendant 3 heures. On refroidit la solution à + 5°C et on ajoute peu à peu 5 g de borohydrure 5 de sodium. Après addition, on agite encore pendant 3 l 4 heures à la température ambiante puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est traité par 200 ml d'eau et extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO^, filtrée et le solvant est 10 évaporé sous vide. Le résidu solide est recristallisë dans l'acétone. On obtient 9,9 g.

PF (°C) : 113-115 Rdt : 55¾.

d) 15 g (0.04 M) de chlorhydrate de l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phënylbutylamino)-l-propanol sont 15 dissous dans 800 ml de chloroforme et traités par 7.8 g d'acide m-chloroperbenzoîque. Agiter durant 3 heures, puis laver avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Extraire au chloroforme et évaporer la phase organique à sec. Redissoudre dans un mélange chlorofortne-20 méthanol et précipiter le chlorhydrate par addition d'une solution d'éther saturée en acide chlorhydrique. Filtrer , et recristalliser dans un'mélange méthanol-éther.

On isole 6.9 g de sulfoxyde soit un rendement de 44 %.

PF (°C) : 168.

25

Exemple 3.

°“ Chlorhydrate de 1-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-1- propanol, S-dioxyde (composé n° 13 du tableau).

20 g (0.054 M) de chlorhydrate de l-(6-thîochromannyl)-30 2-n.octylamino-l-propanol sont dissous dans 450 ml de chloroforme et traités par 21.3 g d'acide m.chloroper-benzoïque. Agiter pendant 3 heures, puis laver avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extraire au chloroforme, sécher et évaporer à sec. Dissoudre dans 35 l'acétone et précipiter le chlorhydrate par addition d'une solution d'éther saturée en acide chlorhydrique.

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Filtrer et recri stall iser dan.s un mélange méthanol-éther.

On isole 14.4 g de sulfone, soit un rendement de 66 %.

PF (eC) : 170.

5 Exemple 4.

Chlorhydrate de l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiënyl)-2-(4-phënyl butyl ami no ) -1-propanol T S-dioxyde (composé n° 15 du tableau).

3g (0.008 M) de chlorhydrate de 1-(2,3-dihydro-5-benzo- [b]-thiënyl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol sont dis-10 sous dans 400 ml de chloroforme et traités par 2.7 g (0.016 M) d'acide m-chloroperbenzoîque. Agiter durant 3 heures, puis laver avec une solution de bicarbonate, extraire au chloroforme, évaporer à sec, reprendre avec du méthanol et précipiter le chorhydrate par addition 15 d'une solution d'éther saturée en HCl. Recri stalliser dans un mélange méthanol-éther. On récupère 1.3 g de sulfone soit un rendement de 40 %.

PF (°C) : 148-150.

20 Le tableau donné ci-après groupe les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention préparée suivant les procédés ci-dessus.

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« (1) : chlorhydrate.

(2) : il s'agit d'une température de décomposition.

(3) : base libre.

(4) : tous les composés mentionnés donnent une analyse élémentaire C.H.N. correcte.

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Les produits de l'invention ont été soumis à une série ! de tests pharmacologiques dont la méthodologie est décrite ci-dessous.

5 1. DLçn ET COMPORTEMENT.

Les DLgQ sont calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96^ 99, 1949} et exprimées en mg/kg. Les produits sont administrés par voir orale à des souris; la mortalité est enregistrée 10 pendant les 2 semaines qui suivant l'administration.

L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 133, 1959). Les substances, en suspension dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont 15 administrées par voie orale au moyen d'une sonde-intra-gastrique â des groupes de 5 souris mâles (souches CD1,

Charles River, â jeun depuis 18 heures).

Les doses testées en fonction de 1'activité observée . vont de 3000 δ 3 mg/kg.

20 Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après le traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment.

2. ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE.

25 L'activité antihypertensive a été testée par administration orale à des rats spontanément hypertendus non anes-» thësiés, chez lesquels la pression artérielle systolique est mesurée au niveau de l'artère coccygienne médiane par une méthode plëthysmographique (J. Roba, G. Lambelin, 30 A.F. De Schaepdryver, Arch. int. Pharmacodyn. 200, 182, 1972). La pression artérielle est mesurée toutes les 30 minutes, de deux heures avant à trois heures après / / / L- » « ι 24 * l'administration orale des produits testés à 60 mg/kg ou d'un placebo (mucilage à 1 % de gomme adragante).

Seuls des rats ayant une pression systolique de 180 â 220 mm Hg sont utilisés.

5

Dans ce test notamment, les produits 1 et 2 se sont révélés actifs.

10 3. INHIBITION DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE.

L'agrégation plaquettaire est mesurée selon la méthode turbidimëtrique décrite par G.V.R. Born et M.O. Cross (J. Physiol., 168.. 178-195, 1973). Le plasma riche en plaquettes humaines citratë est prêincubê pendant 3 mi-15 nutes â 37eC avant l'ajoute de l'agent agr.égant (ADP, collagène, etc...). Les variations de transmission optique sont enregistrées pendant une période de 10 minutes dans un agrëgomètre "Chronolog". Le test est réalisé en double, à la concentration de 200 uM, en 20 présence du produit ou du solvant correspondant. Les résultats sont notés en pourcentage d'inhibition de l'amplitude maximale d'agrégation par rapport aux témoins.

25 Dans ce test, notamment les produits 1, 2, 6, 7, 10 et 12 se sont montrés actifs.

4. LIAISON AUX RECEPTEURS c^-ADRENERGIQUES.

Des préparations de tissus de cortex de rat riches en 30 récepteurs a^-adrénergiques sont incubées en présence de 80 ul de VIB 4101 tritié dans 600 μΐ de tampon Tris . HCl à pH 7,4 contenant 20 mM de MgCl2 et 600 ul d'eau.

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Pour mesurer la liaison aux récepteurs, les échantillons sont incubés avec 120 ul de drogue à la concentration 10"6M. Après une incubation de 20 minutes à 37°C, la réaction est stoppée; on procède à une filtration rapide.

5 Les filtres sont lavés 3 fois par 2 ml de tampon et la radioactivité restant sur le filtre est mesurée par compteur à scintillation γ.

Dans ce test, les produits 2, 7, 8 et 9 se sont révélés actifs; le produit 2a une IC5Q de 8.10”^ dans le binding 10 aux récepteurs a^-adrénergiques.

5. LIAISON.AUX RECEPTEURS A LA SEROTONINE.

Des préparations de tissus de cortex frontal de rat riches 15 en récepteurs sérotoninergiques sont incubés en présence de spipërone tritiée.

La mesure de la liaison aux récepteurs est effectuée comme expliqué ci-dessus.

Dans ce test, les produits 8 et 9 se sont révélés actifs.

20

Les composés actifs de l'invention peuvent être administrés en association avec différents excipients pharmaceutiques et cela par voie orale, parentérale ou rectale.

Pour une administration orale, on utilisera des dragées, 25 granulés, tablettes, capsules, comprimés et capsules à libération contrôlée du principe actif, comprimés sublinguaux, solutions, sirops, émulsions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique.

Pour l'administration parentérale, on utilisera de l'eau 30 stérile ou une huile, comme l'huile d'arachide ou l'oléa- te d'éthyle. Pour l'administration rectale, on utilisera des suppositoires ou des capsules rectales.

Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en ; combinaison avec d'autres produits actifs ayant une acti-35 vite similaire ou différente.

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Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant comme produit actif, désigné ci-aprês par la réfé- # 5 rence "A", un des composés suivants : l-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-l-propanol, S-oxyde l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phënylbutyl ami no)- 1-propanol,S-oxyde l-(2,3-di hydro-5-benzo[b]thiényl)-2-[4-(4-mëthylphënyl) 10 butylamino]-1-propanol,S-oxyde 1-(2,3-d i hydro-3-mëthyl-5-benzo[b]thi ënyl)-2-(4-phënyl-butylamino-l-propanol,S-oxyde 1- octanoyloxy-l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phê nyl -butylami no)-1-propanol,S-oxyde 15 1-cyclohexanoyloxy-1-(2,3-di hydro-5-benzo[b]thiényl)- 2- (4-phénylbutylamino)-l-propanol,S-oxyde l-(6-thiochromannyl)-2-n.dodécylami no-1-propanol,S-oxyde l-(6-thiochromannyl)-2-(4-phënylbutylamino)-l-butanol, S-oxyde 20 l-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-l-propanol, S-dioxyde l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiênyl)-2-(4-phënylbutylamino)- 1-propanol ,S-dioxyde.

25 Injection i.m.

A t 100 mg /

Myristate d'isopropyle 0,75 ml

Huile d'arachide qs ad 3 ml 30 A 50 mg

Alcool éthylique 0,50 ml

Polyéthylène glycol 400 0,25 ml

Propylène glycol 0,50 ml

Acide acétique 10 % 1,125 ml 35 Sorbitol 70 % 0,75 ml

Eau dist. qs ad 3 ml ' ! f • · 27

Solution pour administration par voie orale.

A 5 mg

Alcool éthylique 0,1 ml

Propylène glycol 0,05 ml 5 Acide acétique 10 % 0,05 ml

Sirop simple (saccharose 65 % qs ad) 1 ml

Capsules.

10 A 50 mg

Amidon STA-RX 1500 94 mg

Stéarate de magnésium 1 mg

Laurylsulfate de sodium 5 mg 15 A 50 mg

Cellulose microcristalline 70 mg

Amidon de maïs 30 mg

Huile d'arachide 0,01 mg

Laurylsulfate de sodium 5 mg ' 20 A 100 mg

Laurylsulfate de sodium 5 mg

Cellulose microcristalline 70 mg

Oxyde de magnésium 20 mg 25 A 150 mg

Amidon STA-RX 1500 100 mg

Stéarate de magnésium 1 mg

Laurylsufate de sodium 10* mg 30 Cellulose microcristalline 30 mg Aërosil 1 mg A 50 mg Aërosil 2,5 mg 35 Amidon de maïs 25 mg Lécithine 1,5 mg Mëthocel 2,5 mg

Amidon soluble 13 mg

Talc 7 mg

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Suppositoires.

A 100 mg

Whitepsol (triglycérides) qs ad 2,3 g 5 A 100 mg

Syndermin GIC (triglycérides) 200 mg Whitepsol qs ad 2,3 g t A 50 mg 10 Polyéthylèneglycol 6000 1 g

Polyéthylèneglycol 1540 sq ad 2,3 g A 200 mg

Huile d'olive 1,5 g 15 Lécithine de soja 5 mg 2-octyldodécanol 5 , mg Gélatine-glycérine qs pf capsula una 5 mg 20 Comprimés.

A 50 mg

Lactose 20 mg Aérosil 2 mg

Amidon STA-RX 1500 18 mg 25 Phosphate calcique (CaHPOg) 25 mg

Cellulose microcristalline 100 mg

Acétate de sodium- 15 mg . A 250 mg i 30 Cellulose microcristalline 80 mg

Acétate de sodium 25 mg

Auby-gel X 52 20 mg

Amidon de maïs 50 mg ! 0 ». ( , 9 29 A 100 mg

Cellulose microcristalline 100 mg

Amidon STA RX 1500 99 mg Aérosil 1 mg 5 A 50 mg.

Aérosil 2,5 mg „ ’ Amidon de maïs 25 mg Lécithine 1,5 mg Méthocel 2,5 mg 10 STA-RX 2 mg

Avicel 6 mg / A 500 mg

Amidon de maïs 50 mg 15 Acétate de sodium 15 mg

Stéarate de magnésium 2 mg Aérosil 3 mg

Amidon STA-RX 1500 80 mg .

'20 Les produits de l'invention peuvent être utilisés, 1 chez l'homme, par voie orale, à des dosesde 50 à 1500 mg et.par voie intraveineuse, à des doses de 10 à 300 mg.

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Claims (35)

1. Dérivé d'aminoalcool de formule générale I : 5 Rlvx\/\ f ΎοΊ r2 (CH2)n \/^(jH-CH-NHR3 or4 10 4 dans laquelle : R^ représente de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur 15 Cp Cg ou un radical phënyle, R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2 ou , R3 représente : - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg, C7, Cg, Cg,

20 C1Q, Cjj, C12, C13, C14, C15, C16, C17 ou C18, - un radical alkyle linéaire ou ramifié C2» C3, C4 ou Cg substitué par un radical sélectionné dans le groupe * comprenant les radicaux phényle, phënoxy, benzoyle ou ces radicaux phënyle, phënoxy et benzoyle substitués 25 par un ou deux radicaux alkyles linéa'ires ou ramifiés Cl. C2, C3 ou C4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C^, C2» C3 ou C4, par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le hrome,ou par un radical alkanoyle Cg. C3 ou C4, 30. un radical cycloalkyle C3, C4, C5, C6, C7, C8, Cg ou’ C10* R4 représente de l'hydrogène ou un radical acyle de formule -C-Rg dans laquelle Rg représente : 0 J « 31 - de 1'hydrogène , - un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2> C3, C^, Cg , Cg, C-j, Cg, Cg ou Cjg, - un radical cycloalkyle C3, C^, C5, Cß, Cj ou Cg, 5. un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj, C2, C3 ou C4 substitué par au moins un radical cycloalkyle Cg, Cg, un radical phényle ou phënoxy; les noyaux phényle et „ - phénoxy peuvent être eux-mêmes substitués par au moins un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié Cj, C2,

10 C3 ou C^ ou au moins un atome d'ha 1 ogènetel s que le fluor, le chlore ou le brome, X représente un groupement SO ou S02, n a la valeur 1, 2 ou 3, ainsi que les sels de ces dérivés formés avec des acides 15 non toxiques et pharmaceutiquement utilisables.

2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R2 représente un groupe méthy- 1 le. 20

3. Dérivé suivant la revendication lou 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R3 représente un radical, alkyle linéaire ou ramifié Cg-C1Q, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cg-C^ substitué par un noyau phényle ou phëno-25 éventuellement substitué par un radical alkoxy linéaire ou ramifié Cj-C3 ou un atome d'halogène.

4. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, dans la formule I, R^ représente 30 de 1 ' hydrogène.

5. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, dans la formule I, représente un groupe acyle CORg dans laquelle Rg représente un radical 3g alkyle linéaire ou ramifié Cj-Cg, un radical cycloalkyle C 3-C g, un radical alkyle linéaire ou ramifié Cj-C^, substitué par un noyau phényle ou phénoxy, ces noyaux phényle ' ou phénoxy peuvent être substitués par un radical méthyle j ’ ' 32 ou méthoxy ou par un atome d'.halogène.

6. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 5, caractérisé en ce que, dans la formule I, R3 représente un radical n.octyle.

7. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, dans la formule I,représente jq un radical alkyle linéaire, substitué par un noyau phé-nyle lui-même éventuel!ement substitué par du méthyle, methoxy ou chlore.

8. Dérivé suivant 1'une quel conque des revendications 1 ä 7, caractérisé en ce que, dans la formule I, X représente 15 un groupe SO.

9. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se choisit dans le groupe formé par les composés l-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-l-propanol,S-oxyde 20 l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl )-2-(4-phënylbutylamino)- 1-propanol,S-oxyde l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiênyl)-2-[4-(4-méthylphënyl) butylamino]-l-propanol,S-oxyde 1-(2,3-dihydro-3-méthyl-5-benzo[b]thi ënyl)-2-(4-phényl-25 butylamino)-l-propanol,S-oxyde 1-octanoyloxy-l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiênyl)-2-(4-phény1 butylami no)-1-propanol,S-oxyde 1- cyclohexanoyloxy-l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiênyl)- 2- (4-phënylbutylamino)-l-propanol ,S-oxyde l-(6-thiochromannyl)-2-n.dodécylamino-l-propanol,S-oxyde l-(6-thiochromannyl)-2-(4-phënylbutylamino)-l-butanol, S-oxyde l-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-l-propanol, S-dioxyde l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiênyl)-2-(4-phénylbutylamino)-^ 1-propanol, S*dfoxyde. k 9 » r 33

10. Aminoalcools répondant à la formule I et leurs sels # tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.

11. Procédé de préparation d'un dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on prépare ce dérivé à partir d'un composé répondant à la formule II y τι 10 Π ou éventuellement, suivant la valeur de Q,à partir d'un 15 sel d'un composé répondant δ cette formule, dans laquelle Rj, X et n ont été définis précédemment et Q représente un des groupes suivants :

0. Kg C-CH-Z ; CH-CH-Z ; CH-CH-R« ; CCHNH, ; CHCHN=CHR' i il \ / ά i ù '

20 R2 0R4R2 0 R2 . 0R4 J CH-CH NHCOR' CH-CH-NH« ; C-CHNR.Rc , ‘ 1 1 » 2 ,36 or R or4r2 r2 42 dans lesquels R2, Rg et R4 ont été définis précédemment, 25. représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome, Rg représente de l'hydrogène ou un groupe protecteur éliminable par hydrolyse ou hydrogênolyse tels que les groupes benzyle, trityle, formyle, acétyle ou benzhydryle et R' est un groupe tel que R'CH possède la significa- W O k 30 tion de R^. / * / ' f « ' ' 34

12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre une aminocëtone de formule II dans laquelle Q représente un des groupes suivants : ?2 c C0CHNR,Rc. ; CHCH-NHCOR' ou 5 ,36*| 3 ^2 ÔR4 h CH-CH-N=CHR' - à une réduction. 1 3 or4 10

13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réduction susdite par action d'hydrures de métaux alcalins, tels que le boro-hydrure de sodium, dans un solvant, tel que le mëthanol, 15 l'éthanol ou 1'isopropanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant, comme l'éther diëthylique ou le tëtrahydrofuranne, ou encore par action d'un alcoola-te d'aluminium, comme 1'isopropylate d'aluminium et cela, dans un solvant comme 1'isopropanol, le plus avantageuse-7Q ment au reflux de celui-ci.

14. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on soumet un composé au formule II, dans laquelle Q = - CH - CHNH, , Q = - CH - CH - Z I I ù I » 25 qr4 R2 0R4 R2 Q = - C - CH - Z OU Q = - C - CH - NH? il I * I *

0 R2 0 R2 à une alkylation ou acylation suivi éventuellement d'une 30 réduction pour obtenir le dérivé correspondant répondant â la formule I. t * <1 35 *

15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de la formule générale II dans laquelle Q représente un groupe -CHOH-CH-Z avec une amine du type R^NHg, 5 h

16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en : ce qu'il consiste à effectuer la réaction susdite en 10 présence d'un produit fixant l'hydracide formé, tel » qu'une base minérale ou organique ou un excès d'amine.

17. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il consiste â faire réagir un oxirane répondant 15. la formule II, dans laquelle Q =-CH-CH-R, avec une \ / f 0 amine du type HNRgRg.

18. Procédé suivant la revendication 14 , caractérisé 20 en ce qu'il consiste à alkyler un dérivé répondant à la. formule II dans laquelle Q = ÇH-ÇHNHg avec un réactif RgZ' dans lequel Z' représente un atome d'halogène ou un groupe aisément ëliminable tel qu'un groupe tosyle 25 ou mësyle.

19. Procédé suivant la revendication 14., caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de formule II dans laquelle Q = COCHNH^ avec un réactif RgZ' puis à 30 ,R2 réduire 1'aminocëtone formée. t r 7 U i i «* * 36

20. Procédé suivant la revendication 14 , caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de formule II uans laquelle Q = CH-CH-NH« avec un réactif de formule • I ù OR^Rg

5 RgCOY dans laquelle R^ est tel que R^CHg représente le substituant R3 et Y représente de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe facilement éliminable comme les groupe tosyle, mésyle ou acy-loxy, puis à réduire le pro-* ' duit obtenu . 10

21. Procédé suivant la revendication20 , caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réduction susdite par réaction d'hydrures de .métaux alcalins, tels que le boro-hydrure de sodium, dans un solvant, tel que le mëthanol, 15 l'éthanol ou 1'isopropanol, ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant, comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne ou encore par action d'un alcoola-1 te d'aluminium, comme 1 'isopropylate d'aluminium et cela, ! dans un solvant comme 1 ' isopropanol, le plus avantageu- 20 sement au reflux de celui-ci.

22. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer des composés de formule I dans laquelle R4 représente un groupement CORg par réac- 25 tion d'un aminoalcool de formule I ou de formule II, dans lesquelles R4 représente de l'hydrogène, avec un chlorure c - d'acide ou un anhydride approprié.

23. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 11 30 à 22 caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule : Vv> ?2 (cH2)n-JIJ- ÇH-CH-NHR3 ou de formule : Ri ν' OR. 7 - xxx : <v « t 37 at » » , dans lesquelles X' est du soufre et Rj, Rg, R3, R4 et Q ont les significations données ci-dessus, à une oxydation de façon à obtenir le sulfoxyde ou sulfone correspondant et éventuellement à une transformation supplémentaire jusqu'à former un dérivé de formule I. 5

24. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 11 à 22, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule I ou de formule II, dans lesquels X' représente un groupe SO à une oxydation de façon à obtenir la sul- 10 fone correspondante.

25. Procédé de préparation de dérivés d'aminoalcool s de formule I et de leurs sels tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés. 15

26. Composition pharmaceutique, notamment pour la prévention et pour le traitement d'affections.cardiovasculaires comme l'hypertension, les insuffisances artérielles, l'arrythmie, l'angine de poitrine et de certains états* 20 pathologiques au niveau du système nerveux central tels que anxiété, agressivité, névroses diverses, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule I ou un de ses sels, associé à des excipients pharmaceutiques appropriés ou éventuellement à d'autres agents thérapeutiques. 25

2. Composition suivant la revendication 26, caractéri sée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou exci-3q pients classiques en pharmacie galénique.

28. Composition suivant l'une quelconque des revendications 26 ou 27, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés suivant la formule I en solution, 3^ notamment dans de l'eau stérile ou dans l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle. J N 38 s ς.

29. Procédé d'utilisation des dérivés suivant la formule I, notamment pour la prévention et le traitement de certaines affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, les insuffisances artérielles et l'arryrhmie, 5 l'angine de poitrine et de certains états pathologiques au niveau du système nerveux central tels que anxiété, agressivité, névroses diverses, caractérisée en ce * * qu'on les administre à des doses de 50 à 1.500 mg par voie orale et de 10 S 300 mg par voie intraveineuse. Dec:/.:. ^ ..33 : . /7 , •*3 pî ~ - c: ; : : r.rton 3 r.v - ·. · r ucaiio? K - -- - , . 4·' i . t*. · _ t; .. · ^ .1. Luxe- Le vui . S ,Γ '· / Me A:? «. v.>j- :, r ? · « ^ , ^ w ^ " / «