LU79970A1

LU79970A1 - Procede de preparation de derives de 1-phenyl-1-propanol

Info

Publication number: LU79970A1
Application number: LU79970A
Authority: LU
Inventors: G Lambelin; C Gillet; J Roba; R Roncucci
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1978-07-13
Filing date: 1978-07-13
Publication date: 1980-02-14
Also published as: FR2438649A1; CH644355A5; GB2025417A; FR2438649B1; CA1127164A; IT7924357A0; PT69909A; NO148452B; IT1122180B; NO148452C; FR2443457B1; BE877694A; ATA483579A; FI792123A; GB2025417B; JPS5943943B2; DK293779A; FR2443457A1; ZA793554B; NO792329L

Description

'' t,. you MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION au nom de la société anonyme dite : "Continental Pharma" pour r "Procédé de préparation de dérivés de 1-phényl-l-propanol”.

Inventeurs : IAMBELIN Georges RONCUCCI Roméo ROBA Joseph GILLET Claude

La présente invention a pour objet des dériv de 1-phênyl-l-propanol de formule générale I : R -CHOHCH-R2 (I) • ' ~ ^H3 dans laquelle : a) R^ représente de l'hydrogène, un radical alkylthio linéair ou ramifié (C^-C^), un radical alkylsulfinyle linéaire ou ramifié (C^-C^), un radical alkylsulfonyle linéaire ou /

ν-»¥ή·ί -Pi λ ( Π \ nn πνι n rra 1 mûV* ntanf-n / /J

- 2 - b) R2 représente : b-1) un radical hydroxyle b-2) un cycle oxo-2-pyrrolidinyl-l pouvant être substitué par un groupe hydroxyle b-3) un radical du type NHR dans lequel représente de . * ^ l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié pour autant que ne représente pas un radical alkylthio, un radical alkyle (C-^-Cg) substitué par un groupe carboxyle ou carbalkoxy en position ω ou simultanément par un groupe carboxyle ou carbalkoxy en position OJ et par un groupe carbonyle ou hydroxyle en position CJ-2, leurs sels et esters,ainsi que,pour les dérivés formant des hydroxy-acides, les lactones correspondantes.

D'une façon particulière, l'invention concerne les dérivés de la formule I dans laquelle R^ est un radical isopropylthio ou un radical isopropylsulfinyle et ceux dans lesquels R2 est du type : a) -NH(CEL) COOH (η = 1 à 7) 2 n b) -NH(CH2)nCOOR (η = 1 à 7 ; R = CH3) c) -NH(CHj CHOHCH COOH ( n = 1, 3, 5) z n z d) -NH(CH-) COCH COOH (n = 1,3,5) ou

Z Tl Z

e) -l(~ r 0

Les composés de formule générale I ayant des substituants R2 du type a, c et d décrits ci-avant sont donc des hydroxy-acides pouvant exister en équilibre avec les lactones corre/- i · - 3 - I CH3 R, -(( -CHOHCH-NH(CEL ) COOH^R '(CH ) 1 \=J I 2 n 1 \=J\ / 2 n CH_ O^c'

3 II

o (II) (III)

Des exemples de composés suivant l'invention sont : 1-(4-mercaptophênyl)-2-n.octylamino-l-propanol ! 1-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-n.octylamino-l-propanol i 1-(4-isopropylthiophényl)-2-[4-(carboxy)propylamino]-l-propano] i • 1-(4-isopropvlsulfonylphênyl)-2[1-(2-oxopyrrolidinyl)]-l-pro- ! panol i ! 1-(4-isopropylsulfinylphényl)-2[1-(2-oxopyrrolidinyl)]-l-pro- | panol 1-(4-isopropylthiophényl)-2[l-(2-oxopyrrolidinyl)]-l-propanol 1-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-amino-l-propanol

Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut lei transformer, selon des procédés usuels, en leur hase libre ou en sels avec d'autres acides.

Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques carboxyliques ou sulfoniques, par exemple - 4 -

» I

glycolique, gluconique, glucuronique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxÿbenzoîque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténi-que, toluènesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfo-nique, stéarique, alginique.

Les produits les plus actifs de l’invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux race-mates correspondant respectivement aux. configurations érythro et thréo; ces deux racémates peuvent être résolus par des procédés classiques, par exemple par formation de sels dia-stéréoisomères par l’action d'acides optiquement actifs, comme les acides tartrique, diacétyltartrique, tartranilique, di-benzoyltartrique, ditoluoyltartrique et séparation du mélange de diastéréoisomères par cristallisation, distillation, chromatographie, puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels.

Les mêmes procédés peuvent 'être utilisés si les .composés de l’invention contiennent plus de deux centres d'asymétrie.

Les dérivés les plus actifs de l’invention ; peuvent donc être utilisés soit sous forme de racémates de configuration érythro ou thréo, soit sous forme d'un mélange de ces deux formes soit encore sous forme de composés optiquement actifs de chacune de ces deux formes. Une préférence __J-_____.1-,-4- _______ .1 _ ,1-, ____4- ,· 1 » - 5 - L'invention concerne également un procédé de préparation des dérivés susdits de 1-phényl-l-propanol.

Ce procédé se caractérise par le fait qu'il consiste à transformer, en un des dérivés correspondant de la formule I, un composé de formule : z^-0 (I') dans laquelle Z représente un des substituants de définis ci-dessus ou correspond à un groupe YS dans lequel Y est un groupe protecteur remplaçable par de l'hydrogène et Q est un des groupes suivants : -CO-CO-CH^ ; -CO-CH-X 7 -CH-CH-CH^; CH3 -CO~CH-NHR_ ; -CHOH-CH-X ; -CO-CH-X ; -CHOH-CH-R„, dans ) 3 I I 1 2 CH3 CH3 ch3 ch3 lesquels R„ et R_ ont la signification donnée précédemment et X représente un atome d'halogène.

Avantageusement, les dérivés de formule I dans laquelle R2 est un groupe hydroxyle sont obtenus par réduction des dicétones correspondantes de formule générale IV

V© —CO—CO—CH3 (iv) dans laquelle R^ a la signification donnée précédemment.

Cette réduction peut se faire de manière habituelle par exemple par 1*action d'hydrures comme NaBH^, LiAlH„, LiAl (OAlkyl) H, A1H , (Alkyl) _A1H, NaB (OCH„ ) H, LiBH_CN, B„H^, (Alkyl) nSnH, (Alkyl)-,SiH ou Nalî et cela dans

I I

- 6 - diglyme, toluène ou xylène, par l'action de métaux alcalins, comme le sodium ou le lithium,dans des solvants comme l'ammoniac ou l'éthanol, par l'action d'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation,comme le platine ou le palladium, dans des solvants comme l'éthanol ou par l'action d'alcoolates d'aluminium,comme l'isopropylate d'aluminium, dans un solvant comme 1'isopropanol.

Les composés de formule générale I dans laquelle R2 est un cycle oxo-2-pyrrolidinyl-l éventuellement substitué par un groupe hydroxyle sont avantageusement obtenus selon les schémas généraux décrits ci-après : 1 £ * JJ QQ y

(a) R -COCH-Br----> R -/"^-CHOHCH-N

'Vrv j, 2. réduction '—' * ^— CH3 CH3 (V) (VI) m

_ A

b) R1-fj\-CH-CH-CH3 —--> R^ VCHOHCH-N

ce3 (VII) (VIII)

Dans les formules générales V à VIII R^ a la signification donnée précédemment.

Dans la réaction (a), la condensation d'une cétone halogénée du type V avec le dérivé O-alkylé d'une lactame peut s'effectuer dans un solvant comme la diméthyl- « » - 7 - principes bien connus et aisément par exemple par 1*action d'un hydrure,comme le NaBH^, et ce dans un solvant;comme le méthanol ou l'éthanol.

Dans la réaction (b), la condensation d'un composé du type VII avec la 2-pyrrolidinone s’effectue aisément soit sans solvant en utilisant éventuellement un excès de 2-pyrrolidinone soit en présence de solvants,comme par exemple le méthanol ou 1 * éthanol.

Les composés de formule générale I dans laquelle R2 est un radical du type NHR^ peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule générale IX l

Rl-^)-Q (IX) ou éventuellement,suivant la valeur de Q, à partir d‘un sel d'un composé répondant à cette formule, dans laquelle R^ a la signification donnée précédemment et Q représente un des groupes suivants :

A

-CH-CH-CH -COCH-NHR_ -CHOHCH-X -COCH-X

3(3 , , ch3 ch3 ch3 dans ces groupes R3 a la signification donnée précédemment tandis que X représente un atome d'halogène.

Le procédé susdit peut être exécuté suivant deux modes qui sont essentiellement déterminés par le produit de départ c'est-à-dire par la valeur de Q dans la formule IX.

1 - 8 - 4 ! ‘

Mode A.

! Suivant une première manière, on réduit une α-aminocétone répondant à la formule IX dans laquelle Q représente un groupe CO-CH-NH-R^ » R^ aYant la signifias cation donnée précédemment.

Cette réduction peut se faire de manière habituelle, le plus aisément par exemple par l'action d’hy- I drures de métaux alcalins comme le borohydrure de sodium, dans un solvant/Comme le mêthanol ou l'éthano^de préférence à î

II

il basse température,ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans j ί un solvant comme l'éther diéthylique ou la tétrahydrofuranne^

Il ' \i j ou par l'action d'un alcoolate d'aluminium, comme l'isopropy- i j late d'aluminium et cela dans un solvant comme 1'isopropanol, j le plus avantageusement au reflux de celui-ci. La réduction ! peut encore être effectuée par hydrogénation -en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur carbone, du nickel de Raney, de l'oxyde de platine dans un solvant,comme le mêthanol l’éthanol, le dioxanne.

Comme signalé précédemment, les produits les plus intéressants de l'invention peuvent avoir deux configurations érythro et thréo. Le choix de l'aminocétone de départ et des conditions de réduction permettent d'obtenir l'une ou l’autre de ces deux formes de façon stéréosélective. Ainsi la réduction d'une aminocétone ou Q = CQ-CH-NHR0 conduit,

! -3 CH

dans les conditions générales décrites ci-dessus, à un amind- / // » * ! - 9 - i i

Pour obtenir un composé de conformation thréo, on effectue la réduction sur un aminocétone où Q = CO-CH-NR3R4 dans laquelle R3 a la valeur indiquée précédé L3 ment et est un groupe protecteur éliminable par après par hydrolyse ou hydrogénolyse,tels que les groupes benzyle, trityle, acétyle, formyle, benzhydryle; cette réduction s'effectue alors de préférence par 1*action d'hydrures de métaux aIcalins, comme le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium.

Les aminocétones de départ sont facilement accessibles, par exemple, par l'action d'une amine R3 NH^ ou R^R^NH sur une α-halogénocétone dans des solvants comme l'éthe le benzène, le chloroforme, le dioxanne, le méthanol, l'iso-propanol ou l'acétonitrile.

Mode B.

Suivant ce mode de préparation on fait réagir un composé de la formule générale IX,dans laquelle Q représente un groupe -CHOH-CH-X , avec une amine R_NH„, formules dans I 32 CH3 lesquelles R3 et X ont la signification donnée précédemment.

On effectue cette réaction dans un solvant comme les alcools, chloroforme, dioxanne, tétrachlorure de carbone, et le plus aisément en présence d'un produit fixant l'hydracide halogené formé, comme les bases minérales ou organiques tertiaires/soit encore en présence d’un excès d'a- ✓ mine. Il est bien connu que dans ces cas le groupe /?/

* A

- 10 - 0 / \ -CHOH-CH-X donne d'abord un oxiranne du type -CH-CH-CH \ ’ CH3 lequel réagit avec le composé aminé.

Le présent procédé comprend donc également la préparation des amino-alcools au départ d'oxirannes.

Les composés de formule générale I dans laquelle est un radical mercapto peuvent être obtenus au départ de composés de formule générale X : YS "O -choiich-r 2 (x) CK3 dans laquelle R2 a la valeur indiquée précédemment et Y est un groupe protecteur remplaçable par de 1*hydrogène selon des procédés bien connus dans la littérature par exemple un groupe alkyle comme isopropyle, benzyle ou benzyle substitué éliminable par l'action de métaux alcalins,, comme le sodium ou le lithium,dans un solvant comme 1'ammoniac,ou par l’action d’hydrogène en présence de catalyseurs d’hydrogénation ou par i l'action de diacétate de plomb ou d'acide fluorhydrique, un groupe diphénylméthyle substitué ou non éliminable par l'actic | d'acides comme l'acide trifluoroacétique ou l'acide brom- hydrique, un groupe triphénylmêthyle substitué ou non éliminable par l'action d'acides comme l’acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou d'agents comme HgCl2, AgNO^ ou Hg(0Ac)2/ un groupe benzylthiométyle éliminable par l'action d'agents comme HgCl2 ou Hg(0Ac)2, un groupe acétamidométhyle éliminable par exemple par des sels de mercure, un groupa/ * Λ - 11 - carboxyméthyle éliminable par des agents d'oxydation en milieu acide ou un groupe tetraliydropyrannyle ou tetra-hydrofurannyle éliminable par des agents comme AgN03, I2> S02C12, (SCN)2-Zn ou des acides.

Les composés de formule générale I dans laquelle R est un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle peuvent être obtenus au départ des composés de formule générale I dans laquelle R^ est un radical alkylthio et ce par oxydation selon des procédés bien documentés dans la littérature. Pour l'obtention de sulfoxydes, on peut ainsi utiliser des agentsfcomme l'iode, des peracides, comme les acides peracétique, monoperphtalique ou m~chloroperbenzo£que, des N-halosuccinimides,comme la N-bromosuccinimide par exemple, des hypochlorites,comme l'hypochlorite de soude ou de t-butyle des iodates^comme le periodate de sodium, l'eau oxygénée de préférence en présence d'anhydride acérique, des nitrates d'acyles, comme le nitrate d'acêtyle par exemple ou encore des agents comme le chlorure de sulfuryle ou le 1-chlorobenzo-triazole. Ces réactions d'oxydation se feront dans des solvants comme par exemple, eau, acide acétique, chloroforme, chlorure de méthylène,tétrachlorure de carbone, méthanol ou acétone.

Pour l'obtention des sulfones, on utilisera d préférence des agents comme l'eau oxygénée, des peracides comme les acides peracétique, monoperphtalique et m-chloro-perbenzoîque, ou du permanganate de potassium et ce dans des solvants comme eau, acide acétique, chloroforme, chlorure/dé^ - 12 - I i

Dans certains cas, il pourra être avantageux d'effectuer les réactions d'oxydation décrites ci-avant sur des composés de formule générale I où est un groupe alkylthio et dans laquelle les fonctions sensibles à l’agent d’oxydation utilisé auront été protégées par exemple par formation d'esters dans le eas de groupes hydroxyles ou de cétals dans le cas de groupes cétoniques.

Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation d.e quelques dérivés de 1-phényl-l-propanol suivant l’invention. Ces exemples ont surtout pour but d’illustrer davantage les caractéristiques particulières du procédé suivant l’invention.

Exemple n° 1 1- (4-isopropylsulf inylphényl) -2-n. octylaminopropanol (Tabl. I. n° 8).

A 14 g de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octylaminopropanol dissout dans 250 ml de chloroforme, on ajoute peu à peu 6,4 g d’acide m—chloroperbenzoïque. Le mélange est agité durant une nuit à la température ambiante, lavé par une solution aqueuse saturée en NaHC03 et évaporé sous vide.

Le résidu obtenu est traité par 50 ml d'éther et filtré.

La phase organique est séchée sur MgSO^, filtrée et évaporée. Le résidu huileux est séché sous vide durant une nuit, redissout dans l'éther anhydre et le chlorhydrate est obtenu par passage d'un courant d'HCl gazeux sec. Après recrystal-lisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient Q Λ rr r\ ca r^-v-rxr^n τ 4- P+ · DP · Ί £7 — Ί innî nf rî Ä *Fn c Vt\y 7 t - 13 -

Analyse centésimale C H N

% cale. 61,59 9,30 3,59 % tr. 61,28 9,05 3,45

Exemple n° 2 1-(4-isopropylsulfonvbhényl) ~2-[l~(2-oxopyrrolidinyl) ]-l-propanol (Tabl. I, n° 10).

Une solution contenant 2.93 g de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-[l-(2-oxopyrrolidinyl)J-l-propanol, 6.5 ml d'acide acétique et 6,5 ml d'H 0 à 30% est chauffée progressivement à C* c* 85-90°C et maintenue 2 h à cette température. Après refroidissement, on ajoute peu à peu une solution de 6 g de Na^S^O^ dans 15 ml d'eau puis on dilue par 50 ml d'eau. Le résidu est extrait par du chloroforme, la phase organique est séchée sur MgSO^, filtrée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est solidifié par addition d'éther de pétrole et recristallisé dans un mélange d'éther et de méthanol.

On obtient ainsi 1,95 g de produit. PP (°C) : 170.5 Analyse centésimale C H N

% cale. 59,05 7,12 4,30 % tr. 58,95 7,15 4,10

Exemple n° 3.

1-(4-isopropylthiophényl)-2-[l-(2-oxopyrrolidinvl)j-l-propanol (Tabl. I. n° 7).

a) 2-méthyl-3-(4-isopropylthiophényl)oxiranne.

A une solution contenant 28,5 g de 2-bromo-l-(4-isopropylthio- __-i- i \ -I __________ -i r* /*\ „ ~i m -r · Ί _ J_ inr j I ____„ Λ - 14 - on ajoute peu à peu à -25°C et en agitant, 3,83 g de

NaBH, dans 25 ml d'eau. Après addition, on laisse le mélange 4 revenir peu à peu à la température ordinaire et l'agitation est poursuivie durant 1,30 h. On ajoute ensuite goutte à goutte 3,8 g de KOH dans 40 ml d'eau et l'on agite pendant » 30 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait par du chloroforme. On collecte, sèche et filtre les solutions chloroformiques puis on élimine le solvant par distil lation sous vide. On obtient ainsi 23,6 g d’une huile qui est rectifiée sous vide.

Poids : 19,2 g; Rdt. : 65%; Eb : 81-84°C (0,7 mm) ; le spectre de RMN est conforme à la structure du 2-méthyl-3-(4-isopropylthiophényl)oxiranne.

b) 1-(4-isopropvlthiophényl)-2~[l-(2"Oxopyrrolidinyl)]-l-propanol.

10,4 g du produit précédent, 4,25 g de 2-pyrrolidinone et 0,5 g de NaOH sont chauffés sous azote durant 17 h à 120°C. Après refroidissement, l'huile obtenue est solidifiée par addition d'éther de pétrole. Le solide est filtré, lavé avec un minimum d'éther de pétrole, séché et recristallisé dans l'éther diéthyligue. On obtient ainsi 4,68 g de produit.

Rdt : 45%; PF (°C) : 115-116.

La conformité de la structure est vérifiée par spectrométrie de masse et de RMN.

Analyse centésimale C H N

% cale. 65,49 7,90 4,77 % tr. 65,45 7,80 4,70 y

J

- 15 -

Exemple n° 4 l-(4-isopropvlthioDhénvl) -2-[4- (carbométhoxy) propylaminol -2-propanol (Tabl. I, n° 12).

17 g de 2-bromo-l~(4-isopropylthiophényl)-2-propanone, 200 ml de méthanol, 17,3 ml de triéthylamine et 10 g de H C00C(CH ) NH .HCl sont portés au reflux curant 17 h.

O MW U

On refroidit ensuite la solution jusqu'à la température de 5°C et on ajoute peu à peu 4,5 g de NaBH^. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant une nuit à température ambiante. Après évapora'tion du solvant sous vide et dilution du résidu par de l'eau, on extrait par du chloroforme. On collecte, sèche et filtre les solutions chloroformiques, puis on élimine le solvant par distillation sous vide. On obtient ainsi 13,4 g de produit brut qui fournit après préparation du chlorhydrate dans un mélange éther diéthyli-que-méthanol 50/50, 12,4 g de produit.

Rdt : 58% ; PF (°G) : 161-162.

La conformité de la structure a été vérifiée par spectrométrie de RMN.

Analyse élémentaire C H N

% cale. 56,41 7,79 3,87 % tr. 56,10 7 j 65 3,75

Exemple n° 5.

l-[4-(isopropylsulfonyl)phényl]-!,2-prooanediol(Tabl.I, n° 2) . Dans une ballon de 250 ml muni d‘un agitateur magnétique, d'un réfrigérant ascendant, d'une ampoule d'introduction et d'un thermomètre, on introduit une solution de 10,2 g de l-[4-(iso- : t j -16.-

Ihydrofuranne. A la solution refroidie au bain de glace, on ajoute peu à peu 2,3 g de NaBH^ dans 20 ml d'eau et 1 ml de soude à 33% et ce en veillant à maintenir la température du milieu réactionnel proche de 5°C. Après addition, cette température est maintenue durant 30 minutes. On porte ensuite la température du milieu réactionnel à + 35°C et on ajoute 10 ml de méthanol pour dissoudre le précipité formé. Le mélange est chauffé à 35°C sous agitation pendant 90 minutes. Après refroidissement au bain de glace jusqu'à + 10°C, la I solution est acidifiée à pH 7 au moyen, d'acide chlorhydrique dilué (IN) et filtrée.

Le filtrat est réduit sous vide et le résidu obtenu est acidifié jusqu'à pH 4 par de l'acide chlorhydrique dilué et puis alcalinisé jusqu'à pH 10 par une solution d'ammoniac à 25%. On extrait la masse obtenue au moyen de chloroforme.

La phase organique est séchée sur MgSO^, filtrée et évaporée sous vide.

On obtient 7,2 g d'un résidu huileux lequel est purifié par chromatographie sur colonne sèche. On obtient ainsi 5^6 g de produit huileux dont le spectre de masse et le spectre de RMN sont conformes à la structure.

Rdt : 54,9%

Analyse élémentaire C H

% cale. 55,80 6,98 % tr. 55,20 6,90

Le produit de départ susdit, l-[4-isopropyl-pm 1 f ènvb-nhén vl 1-1 . 2-d ioxonronane. oeut oar exemole être - / 1 * ; ·' · '· -17-.

obtenu au départ de 4-isopropylthiopropiophénone par oxydation puis oximation par le nitrite d'isoamyle suivi d'un traitement par de l'acide chlorhydrique tel qu'illustré par le schéma de réaction ci-après : ch3 ch3 /CHS^O)-C0CH2CH3 -5-5» ^CHS02-<g)-C0CH2CH3 j^C.H O« ’ CH3 CH3 CH3 CH3 ^chso2^-coç-ch3 -5¾ ^chso2^)-cococh3 CH3 n-oh CH3

Exemple n°6.

1-(4-mercaptophényl)-1,2-prooanediol (Tabl. I, n° 1).

Dans un ballon de 3 cols de 500 ml refroidi à -75°C on condense 100 ml d'ammoniac puis on ajoute peu à peu 0,55 g de lithium (coloration bleue). . · ’

On -introduit alors 50 ml de tétrahydrofuranne goutte à goutte ' en maintenant la température < 70°C.

Au milieu réactionnel agité et maintenu à la température de -70°C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, 5,4 g de 1-(4-isopropylthiophényl)-1,2-propanediol solubilisé dans 50 ml de tétrahydrofuranne. L'agitation est poursuivie durant 15 minutes supplémentaires. Ensuite, tout en maintenant la température à -70CC, on ajoute 6 g de chlorure d'ammonium par petites portions sur une période de 30 minutes.

L'ammoniac est évaporé lentement par réchauffement progressif · du mélange réactionnel. ' i i - 18 -

Lorsque la tempéràture atteint + 20°C/ le milieu est acidifié jusqu'à pH 7 au moyen d'acide chlorhydrique dilué.

Le tétrahydrofuranne est évaporé sous vide et de l'eau est ajoutée jusqu'à dissolution complète du précipité.

La solution aqueuse est extraite par l'éther diéthylique.

La phase organique est séchée, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 2 g d'une huile jaune pâle, solidifiant au repos, dont le spectre RMN est conforme à la structure du 1-(4-mercaptophényl)-1,2~propanediol.

Rdt : 37,0 %

Analyse élémentaire C H

% cale. 58^7 6T5 % tr. 58 f 3 6,3

Exemple n° 7.

1-(4-mercaptophényl)-2-n.octylamino-l-propanol (Tabl. X, n° 4).

A une solution contenant 5r25 g de lithium, 1000 ml d'ammoniac liquide et 500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute peu à peu une solution contenant 16 g de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octyl-amino-l-propanol dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Après additic on agite encore durant environ 15 minutes puis on ajoute par petites portions 16 g de NH^Cl.

On évapore l'ammoniac lentement au bain marie puis on dilue le résidu par de l'eau. Le solide obtenu est filtré et recristallisé dans le méthanol.

On obtient ainsi 12 g de 1-(4-mercaptophényl)-2-n.octylamino-1- i j * I - 19 - I PF (°C) : 110-112 ; Rdt : 82,1%

I Analyse centésimale C H N

j % cale. 69,10 9,90 4?74 % tr. 69,40 10,10 4,60 ! Exemple n° 8.

i 2- (4-isopropylthiophényl) -3-méthyl-8~oxo-perhvdro- ! (1,4)-oxazocine.

j 18 g de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-[4-(carbométhoxy)propyl j amino]-l~propanol (chlorhydrate), 450 ml de méthanol et 6 g j de NaOH sont portés au reflux durant 2 h. Après refroidissement i

Iet évaporation du solvant, le résidu est acidifié par HCl 2N

et extrait de façon répétée par du chloroforme. Les extraits organiques sont séchés sur MgSO^, filtrés et le solvant est distillé sous vide. Le résidu est séché sous vide et le chlorhydrate du produit final est obtenu par passage d'HCl gazeux sec dans un mélange acétone-éther 50/50.

On obtient ainsi 12,4 g ; Rdt : 74%

Pf (°C) : 114,4

Les spectres de RMN, IR et masse confirment la structure du produit.

Analyse centésimale C H N

% cale. 58,25 7,33 4,25 % tr. 58f45 7,30 4,07

Les points de fusion des dérivés donnés dans les exemples ainsi que d'autres dérivés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau suivant : - 20.- » »

Tabjeau I

R1-^^-CH0HCH-R2 k

Rj 1^2 PP(°C) ^ (point de fusion I HS- -OH huile ;’ 2 isoC^H^SO^- -OH huile 3 HS- -NH2 huile 4 HS- -NHnC H 110-112 (éthanol-éther) 8 1 / (3) 5 isoC^H^SO^ “NH2 228-229v 1 (méthanol-éther) 6 isoC H SO - -NHnC H1 68-69 (acétone)

O

7 isoCgH^S- -N^ | 115-116 (éther) 8 isoC.H S0-' -NHnC H,_ 167-169^ (méthanol-éther) 3 7 8 J. / 0 V, 9 H -N 110.4 (benzëne-éther de pétro- V, 10 isoC H SO -N 170.5 (méthanol-éther) J / M \ 0 V! II isoC^H^SO- -N 149-150 (acétone) 12 isoC H S- -NH(CH ) COOCH 161-162 (méthanol-éther)

j / & O O

0 y_ 13 CH^SO^- —_| 158-159 (méthanol-éther) 0 h 14 CH3S- -N 124.9 (chloroforme-éther de '— pétrole) 0 15 C2H^S- -n^| 104.9 (benzène-éther) 0 16 C2H5SO- J] 121.2 (Acétone) 1) le solvant de recristallisation est donné entre parenthèses/· - 21 -

I V

Comme déjà signalé ci-dessus, les dérivés suivant l'invention peuvent se présenter sous forme de leurs sels ou esters.

- Un ester spécifique est celui répondant à la formule :

CH

ch3 I

CH-S0-<^\-CH-CH-NHnCoH1_ . HCl CH w 1 8 17 OÇ-CH„~C(CH )_ ij Λ à 0 PF (°C) : 112-114 \

I V

7 22~..

Les produits de l'invention possèdent des activités pharmacologiques diverses, principalement au niveau du système cardiovasculaire.

Leur activité hypertensive a été testée par administration orale à des rats spontanément hypertendus non anesthésiés, chez lesquels la pression artérielle systolique est mesurée au niveau de l'artère coccygienne médiane par une méthode plethysmographique (J. Roba, G. Lambelin, A.F.

De Schaepdryver, Arch.int. Parmacodyn. 200, 182, 1972). Dans ces conditions les produits n° 4 et 8 présentent une activité antihypertensive intéressante.

L'activité vasodilatatrice périphérique des produits de l'invention a été mesurée chez le chien anesthésié, au niveau de la circulation artérielle fémorale. Dans ce but, l'artère fémorale, dont les collatérales ont été ligaturées, est perfusée à débit constant au moyen de sang prélevé dans l'aorte.

Parmi les produits de l'invention, le composé n° 4 possède une activité vasodilatatrice périphérique supérieure à celle de la papavérine.

L'activité antispasmodique des produits de l'invention a été testée vis-à-vis des contractions de l'iléon de cobaye induites par l'histamine et l'acétylcholine et le chlorure de baryum. Ces tests permettent de mettre en évidence une activité antihistaminique, anticholinergique ou antispasmodique musculotrope.

Tous les produits de l’invention possèdent une *? 23 —

t V

dire sans composante antichlolinergique ou antihistaminique mais les plus actifs sont les composés n° 4, 6 et 8 qui présentent une activité 10 fois supérieure à celle de la papavé-rine.

Les composés n° 5, 8 et 11 présentent une activité antilipolytique nette mise en évidence in vitro sur graisse épididymaire de rat.

Par ailleurs, également in vitro, le composé n° 8 manifeste un puissant effet antiagrégant plaquettaire sur sang humain.

La toxicité aiguë des produits de l'invention a également été déterminée après administration orale (gavage d'un mucilage à 1% de gomme adragante) à des souris mâles (souche CD 1, Charles River, à jeun depuis 18 heures).

Les produits de l'invention sont en général peu toxiques.

Les modifications comportementales observées consistent principalement en traquillisation accompagnée de sédation aux doses supérieures.

De ce qui précède, il résulte que les composés suivant l'invention, tout en étant peu toxiques, sont généralement doués d'activités sur le système cardiovasculaire, notamment des activités antispasmodique, antihypertensive, vasodilatatrice périphérique, protectrice contre l'anoxie du myocarde, hypolipi-démiante, normolipoprotéinémiante, antithrombotique, inhibitrice de l'agrégation plaquettaire; ils peuvent donc être utiles en particulier pour le traitement d'affections cardiovasculaires./ t * - 24 - liées ou non à . l'athérosclérose. En outreuils pourraient s'avérer utiles également comme agents stimulants du métabolisme cérébral ou comme tranquillisants.

Les composés actifs de l'invention peuvent être administrés en association avec différents excipients pharmaceutiques et cela par voie orale, parentérale ou rectale.

Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, comprimés et capsules à libération contrôlée du principe actif, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Pour l'administration parentérale, on utilisera de l'eau stérile ou une huile, comme l'huile d'arachide ou oléate d'éthyle. Pour l'administration rectale, on utilisera des suppositoires ou des capsules rectales.

Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.

Les produits de 1'invention peuvent être utilisés sous diverses formes. Les exemples qui suivent ne sont pas . limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant comme produit actif, désigné ci-après par la référence "h"; un des composés suivants : 1-(4-isopropylsulfonylphényl)-2[1-(2-oxopyrrolidinyl)]-1-propanol 1-(4-isopropylsulfinylphênyl)-2-n.octylamino-l-propano]^^^/' « \ A 10 mg - 25 -

Injection i.v.

Myristate d'isopropyle 0;75 ml

Huile d'arachide qs ad 3 ml , A 10 mg

Acide D-glucuronique 6 mg

Alcool benzylique 50 mg

Eau dist. qs ad 5 ml A 10 mg

Alcool éthylique 0,50 ml

Polyéthylène glycol 400 0,25 ml

Propylène glycol 0,50 ml

Acide acétique 10% 0;125 ml

Sorbitol 70% 0,75 ml

Eau dist. qs ad 3 ml A 10 mg

Acide L-aspartique 6 mg

Alcool benzylique 50 mg

Eau dist. qs.ad. 5 ml

Solution pour administration par voie orale A 5 mg

Alcool éthylique 0,1 ml

Propylène glycol 0,05 ml

Acide acétique 10% 0,05 ml / A 5 mg t * ί - 26 -

Alcool éthylique 0,2 ml

Acide acétique 10% 0,04 ml

Sirop simple qs ad 1 ml

Comprimés A 50 mg

Lactose 20 mg Aérosil 2 mg

Amidon STA-RX 1500® , 18 mg

Phosphate calcique (CaHPO^) 25 mg

Cellulose microcristalline 100 mg

Acétate de sodium 15 mg A 50 mg

Cellulose microcristalline 100 mg

Amidon STA-RX 1500® 99 mg Aérosil 1 mg A 50 mg

Amidon de mais 50 mg

Acétate de sodium 15 mg

Stéarate de magnésium 2 mg Aérosil ® 3 mg

Amidon STA-RX 1500 ® 80 ing^^/^ - 27 -

Capsules A 50 mg

Amidon STA-RX 1500® 94 mg

Stéarate de magnésium 1 mg

Laurylsulfate de sodium 5 mg A 50 mg

Cellulose microcristalline 70 mg

Amidon de maïs 30 mg

Glycérine 0?01 mg

Laurylsulfate de sodium ’ 5 mg A 50 mg

Amidon STA-RX 1500® 100 mg

Stéarate de magnésium 1 mg

Laurylsulfate de sodium 10 mg

Cellulose microcristalline 30 mg

Aerosil 1 mg A 200 mg

Paraffine liquide 222 mg Lécithine de soja 8 mg

Capsules à libération contrôlée A 50 mg

Lactose 45 mg

Polyvinylpyrrolidone 15 mg

Mannitol 5 mg *. > - 28 - ' - A 100 mg

Suppositoires

Lidocaîne 20 mg (R)

Novata 299 grad. ^ 2000 mg A 100 mg

Lidocaîne 20 mg j Cutina GMS ® 100 mg | Nova ta B grad. ® 2000 mg A 100 mg | Witepsol S 58 grad.® 2000 mg j Les significations de certains termes utilisés j dans les formules galéniques ci-dessus sont explicitées ci- I après : ! - Aérosil ® : nom commercial pour du dioxyde de silicium fi-

Inement divisé - Amidon STA-RX 1500® : amidon de mais 4 - Lidocaïne : nom commercial pour lignocaîne - Novata 299 grad.® : mélange de triglycérides d’acides gras saturés de à avec des glycérides partiels d’acides gras acétylés - Novata B grad.® : mélange de tri-di- et monoglycérides des acides gras saturés de à - Cutina GMS® : monostéarate de glycérine /}/ ^ > : -29-

R

- Witepsol S 58 grad. : mélange de triglycérides naturels | s de C12 a C18* j * - Eudragit E (Röhm) : polymère de l'ester diméthylamino- ί : ’ éthylique de l'acide acrylique : Suivant le cas,1a voie d'administration, la i i nature de l'activité recherchée et du composé spécifique utilisé, j les dérivés de 1-phényl-l-propanol suivant l'invention sont administrés à des doses journalières de 5 à 3000

Claims

1.- Dérivés de 1-phényl-l-propanol de la formule générale I : Rl-fVH°HOH-R2 (I) ch3 dans laquelle : a) R^ représente de l'hydrogène, un radical alkylthio linéaire ou ramifié (C^-C^), un radical alkylsulfinyle linéaire ou ramifié (C^-C^), un radical alkylsulfonyle linéaire ou ramifié (C^-C^) ou un radical mer capto b) R2 représente : b-1) un radical hydroxyle b-2) un cycle oxo-2-pyrrolidinyl-l pouvant être substitué par un groupe hydroxyle b-3) un radical du type NHR^ dans lequel R3 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié (C^-Cg) pour autant que R^ ne représente pas un radical alkylthio, un radical alkyle (C-C ) substitué par un groupe carboxyle j _ ou carbalkoxy en position ou simultanément par un groupe carboxyle ou carbalkoxy en position W et par un groupe car-bonyle ou hydroxyle en position ^-2,. leurs sels et esters ainsi que, pour les dérivés fermant des hydroxyacides, les lactones correspondantes. /?/ - 31 - 2, - Dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, est un radical isopropylthio ou isopropylsulfinyle. 3, - Dérivés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la formule X, R2 représente un radical : a) -NH(CHJ COOH ( n = 1 à 7) 2 n b) -NH(CH2) COQR ( n = 1 à 7 ; R = CH3) c) -NH(CH2) CHOHCH COOH (n - 1, 3, 5). d) -NH(CH2)nCOCH2COOH (n.= 1, 3, 5) ou /— e) -N 4, - Dérivés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R2 représente un cycle oxo-2-pyrrolidinyl-l.

5. Dérivé suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils comprennent les lactones correspondant aux hydroxy- acidesde formule I dans laquelle R2 représente un radical -NH(CH ) COOH, 2 n ~NH(CH„) CHOHCH COOH ou 2 n 2 -NH(CHj COOT COOH. 2 n 2

6. Dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5/ caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides choisis dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, formique, acétique, propionique, succinique, glycolique , gluconique, glucuronique, / « «· ! - 32 - fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthra-nilique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, panthoténique, toluène su Ifonique, sulfanilique, cyclobexylaminosulfonique, stéarique, alginique.

7. Dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe formé par les composés suivants : 1-(4-mercaptophényl)-2-n.octylamino-l-propanol 1-(4-isopropylsulfinylphényl)-2-n.octylamino-l-propanol 1-(4-isopropylthiophényl)-2-[4-(carboxy)propylamino]-l-propanol 1-(4-isopropylsulfonylphényl)-2[1-(2-oxopyrrôlidinyl)]-1-propanol 1-(4-isopropylsulfinylphênyl)-2[l-(2-oxopyrrolidinyl)]-1-propanol 1-(4-isopropylthiophényl)-2[1-(2-oxopyrrolidinyl)]-1-propanol 1-(4-isopropylsulfinylphênyl)-2-amino-l-propanoll

8. Dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que, pour ceux ayant deux centres d'asymétrie, ils se présentent soit sous forme de racémates de configuration érythro ou thréo, soit sous forme d'un mélange de ces deux formes, soit sous forme de composés optiquement actifs de chacune de ces deux formes. v

9. Dérivés suivant la revendication 8, caractérisés en ce qu'ils présentent la configuration érythro.

10.- Procédé de préparation des dérivés de 1-phényl-l- Ipropanol suivant l*une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer/en un dérivé correspondant de la formule I, un composé de formule : / Ζ-^Λ-Ο (!') /β % « - 33 - dans laquelle Z représente un des substituants de définis ci-dessus ou correspond à un groupe YS dans lequel Y est un groupe protecteur remplaçable par de l'hydrogène et Q est un des groupes Λ suivants : -CO-CO-CH 7 -CO-CH-X ? -CH-CH-CH ; -CO-CH-NHR 7 CH3 CH3 » -CHOH-CH-X 7 -CO-CH-X ; -CHOH-CH-R , dans lesquels R et R I I \ ^ é J CH3 . ch3 ch3 ont la signification donnée précédemment et X représente un atome d'halogène. 11, - Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que, pour la préparation de dérivés de la formule I dans laquelle R£ est un radical hydroxyle, on réduit un dicêtone correspondant de formule 1' dans laquelle Q est formé par le groupe -CO-CO-CH3. 12, - procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on réalise la réduction susdite par l'action d'hydrures comme NaBH4, LiAlH^, LiAl (OAlkyl) 3H, A1H3, (Alkyl^AlH, NaBtOCH^H, LiBH3CN, B2H6# (Alkyl)3SnH, (Alkyl)3SiH ou NaH et cela dans des solvants comme éther, tétrahydrofuranne, éthanol, méthanol, diglyim toluène ou xylène, par l'action de métaux alcalins comme le sodium ou le lithium dans des solvants comme l'ammoniac ou l'étha- > ? nol, par l'action d'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydro génation comme le platine ou le palladium dans des solvants comme l'éthanol ou par l'action d'alcoolates d'aluminium comme l'isopro-pylate d'aluminium dans un solvant comme 1'Isopropanol. 13, - Procédé suivant la revendication 10,caractérisé en ce que, pour la préparation de dérivés de la formule I dans laquelle R est un radical oxo-2-pyrrolidinyl-l éventuellement subst: 34. l’v ': r formule 1' dans laquelle Q représente le groupe -CO-CH-X avec .····’>··:·· ' ch3 un dérivé O-alkylé d'une lactame, de préférence dans un solvant comme la diméthylformamide, et on réduit le radical carbonyle.

14. Procédé suivant la revendication 10,caractérisé ; en ce que, pour la préparation de dérivés de la formule I dans laquelle est un radical oxo-2-pyrrolidinyl-l éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, on effectue la condensation ·::· Λ;·'; d'un composé répondant à la formule 1' dans laquelle Q repré- -.:.1-1- V-: A :'-· sente le groupe -CH-CH-CHL avec la 2-pyrrolidrnone, soit sans J * ‘ solvant en utilisant éventuellement un excès de 2-pyrrolidinone soit en présence d'un solvant, comme par exemple le méthanol ou 1'éthanol.

15. Procédé, suivant la revendication 10,caractérisé en ce que, pour la préparation de dérivés de la formule I dans laquelle R2 est un radical NHR^, on transforme en un tel dérivé un composé répondant à la formale 1' ou éventuellement, suivant la valeur de Q, un sel d'un composé répondant à cette formule, dans -laquelle Q représente un des groupes suivants : ‘. · ·.y :: 0 ·:* :> -CH-CH-CH. ; -COCH-NHR ; -CHOHCH-X ; -COCH-X ; -CO-CH-NR.R., : '

3 I 3 i I I 3 4 CH3 CH3 CH3 CH3 dans lesquels R3 et X ont la signification donnée ci-dessus et est un groupe protecteur éliminable par hydrolyse ou hydrogé- i nolyse, tels que les groupes benzyle, trityle, acétyle, formyle, j I . benzhydryle.

16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé y.:y.ôv:n en ce que, notamment pour obtenir un composé de configuration érythro, on réduit une α-amino-cétone répondant à la formule y ... ' dans laquelle Q représente un groupe -CO-CH-NH-R . y/ ! CH, // Γ·· ^ « U - 35 -

17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que cette réduction s'effectue par l'action d'hydrures de métaux alcalins comme le borohydrure de sodium dans un solvant . comme le méthanol ou l'éthanol de préférence à basse température ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne ou par l'action d'un alcoolate d'aluminium, comme 1'isopropylate d'aluminium et cela dans un solvant comme 1'isopropanol, le plus avantageusement au reflux de celui-ci ou encore par hydrogénation en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur carbone, du nickel de Raney, de l'oxyde de platine dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, le dioxanne.

18. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que, notamment pour obtenir un dérivé de configuration thréo, on réduit une amino-cétone de formule 1' dans laquelle Q représente un groupe -CO-<pH~NR3R4, de préférence par l'action d'hydrures CH3 de métaux alcalins comme le borohydrure de sodium ou l'hydrure ' d'aluminium et de lithium.

19. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 1' dans laquelle Q représente un groupe -CHOH-CH-X avec une amine de préférence ch3 dans un solvant comme les alcools, chloroforme, dioxanne, tétrachlorure de carbone, et le plus aisément en présence d'un produit fixant l'hydracide halogéné formé, comme les bases minérales ou organiques tertiaires soit encore en présence d'un excès d'amine. V · « - 36 - 20, - Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on fait réagir un oxiranne de formule 1' dans laquelle Q représente un groupe -CH-CH-CH^ avec une amine R^NE^, Pre~ * férence dans un solvant comme les alcools, chloroforme, dioxanne, tétrachlorure de carbone et le plus aisément en présence d'un " produit fixant l'hydracide halogéné formé, comme les bases miné rales ou organiques tertiaires,soit encore en présence d'un excès d'amine. 21, - Procédé suivant la revendication 10, caractérisé'·en ce que, pour la préparation de composés de formule I dans laquelle est un radical mercapto, on remplace par de l'hydrogène, dans un composé de formule 1' dans laquelle Z correspond au groupe YS, le groupe protecteur Y,(a) si celui-ci est formé d'un groupe alhy-le, benzyle ou benzyle substitué,par l'action de métaux alcalins, comme le sodium ou le lithium, dans un solvant, comme l'ammoniac, ou par l'action d'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation ou par 1'action de diacétate de plomb ou d’acide fluorhy-drique, (b) si celui-ci est formé d'un groupe diphénylméthyle subs titué ou non, par l'action d'acides,comme l'acide trifluoroacéti-que ou l'acide bromhydrique, (c) si celui-ci est formé d'un groupe triphénylméthyle substitué ou non, par l'action d'acides, , comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou d'agents comme HgCl2, AgNO^ ou Hg(0Ac)2, (d) si celui-ci est formé d'un groupe benzylthiométhyle, par l'action d'agents comme HgCl2 ou Hg(0Ac)2, (e) si celui-ci est formé d'un groupe acétamidométhyle, par l'action de sels de mercure, (f) si celui-ci est formé d'un groupe hydrofurannyle ou hydropyrannyle, par l'action d'agents comme AgN03, I2, S02C12, (SCN)2Zn ou des acides, (g) si celui-ci -» S* , -I 1 n « -1· n _ _i_ J _ . _ ^ 2 ’Y 2 . ( —* Λ . s 4 - 37 -

22. Procédé suivant la revendication 10,caractérisé en ce que, pour la préparation de dérivés répondant à la formule I dans laquelle R^ représente un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle,on soumet à l'action d'un agent d'oxydation un composé de la formule 1' dans laquelle Z représente un radical alkylthio et dans laquelle les fonctions sensibles à l'agent d'oxydation utilisé auront éventuellement été protégées, par exemple, par formation d'esters dans le cas de groupes hydroxy-les ou de cétals dans le cas de gpupes cétoniques.

23. Procédé de préparation de dérivés de 1-phényl-l-propanol tel que décrit ci-dessus.

24. Dérivés de 1-phényl-l-propanol tels que décrits ci-dessus.

25. Composition pharmaceutique comprenant, comme produit actif, au moins un des dérivés suivant i'une quelconque des revendications 1 à 9 et 24, associé à au moins un excipient approprié et/ou éventuellement à au moins un autre agent thérapeutique.

26. Composition pharmaceutique présentant une activité antihypertensive, vasodilatatrice périphérique, antispasmodique, protectrice contre l'anoxie du myocarde, hypolipidémiante, normoli poprotéinémiante, antithrombotique et/ou inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, caractérisé en ce qu'elle comprend, comme produit actif, au moins un des dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 24 associé à au moins un excipient approprié et/ou éventuellement à au moins un autre agent thérapeutique. / - 38 -

27.- Méthode d'utilisation des dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 24 et de la composition suivant l'une ou l'autre des revendications 25 et 26/ caractérisé en ce qu'on administre les dérivés de 1-phényl-l-propanol à des doses journalières de 5 à 3000 mg. 3sins : —planches · I3/_ pages dont-----------------page de garde .....Âl... pages de description .........B...- pages de revendications _________________abrégé descriptif jxembourg, le Jà- ΟΊ-- 7/ Charles München