AT371107B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-(4'mercaptophenyl)-2-aminopropanolen und deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von neuen   1- (4'-Mercaptophenyl) -   - 2-aminopropanolen der allgemeinen Formel 
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 in der R, für Wasserstoff und   R2   für Wasserstoff oder für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 16 C-Atomen, für eine durch Phenyl oder Phenoxy substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder für eine   m-carboxyl-oder < -)-alkoxy-carbonyKmit l   bis 3 C-Atomen im Alkylteil)- - substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen steht oder R, und R2 gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom eine 2-Oxopyrrolidinylgruppe der Formel 
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 worin m 0 oder 1 darstellt, bilden, sowie deren Säureadditionssalzen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer Salze, insbesondere in Form der Hydrochloride und Sulfate, isoliert werden. Die Basen können mittels üblicher Verfahren unter Verwendung von Säuren in Salze übergeführt werden. Wenn dagegen die Verbindungen unmittelbar in Form von Salzen gewonnen werden, kann man sie auch in ihre freien Basen oder in die Salze anderer Säuren überführen.

   Es handelt sich insbesondere um nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze, die mit geeigneten anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit geeigneten organischen Säuren wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Aminobenzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure,

   ss-Hydroxypropionsäure,   ss-Hydroxybuttersäure,   Oxalsäure, Malonsäure, Galaktarsäure und Galakturonsäure, gebildet werden. Solche Salze lassen sich auch von natürlichen oder künstlichen Aminosäuren, beispielsweise Lysin, Glycin, Arginin, Ornithin, Asparagin, Glutamin, Alanin, Valin, Threonin, Serin, Leucin oder Cystein ableiten. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen zwei Asymmetriezentren auf und können daher in Form von zwei Racematen erhalten werden, die der   Erythro- und   der Threokonfiguration entsprechen. Diese beiden Racemate können mittels klassischer Methoden, beispielsweise durch die Bildung von diastereoisomeren Salzen mittels optisch aktiver Säuren wie Weinsäure, Biacetylweinsäure, Tartranilsäure, Dibenzoylweinsäure oder Ditoluoylweinsäure und Trennen der Mischung der Diastereoisomeren durch Kristallisieren, Destillieren oder Chromatographieren und anschliessendes Freisetzen der optischen aktiven Basen von den Salzen, voneinander getrennt werden. 



   Die aktivsten Verbindungen der allgemeinen Formel können demnach entweder in Form von Mischungen verwendet werden, die mehrere Diastereoisomeren in beliebigem Verhältnis, beispielsweise in Form von Antipoden im gleichen Verhältnis (racemische Mischung) enthalten, jedoch können auch optisch reine Verbindungen verwendet werden. Ein gewisser Vorzug wird den Derivaten gegeben, die in bezug auf die beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome der Propanolkette Erythrokonfiguration aufweisen. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 

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 in der Y eine durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt und gewünschtenfalls eine   N-Alkoxycarbonylalkylgruppe R :   zur   -Carboxy--   alkylgruppe hydrolysiert, eine   m-Carbalkoxy-oder M-Carboxyl-propylaminogruppe   zur 2-Oxopyrrolidinylgruppe cyclisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz überführt, aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt und/oder Gemische von optischen Isomeren voneinander trennt. 



   Die Schutzgruppe Y kann beispielsweise eine Alkylgruppe wie die Isopropylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe sein, die durch die Einwirkung eines Alkalimetalles, wie Natrium oder Lithium, in einem Lösungsmittel wie Ammoniak, oder durch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder auch durch die Einwirkung von Bleidiacetat oder Flusssäure eliminierbar ist.

   Bei dieser Schutzgruppe kann es sich auch um eine durch Einwirkung von Säuren wie Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoffsäure eliminierbare, gegebenenfalls substituierte Diphenylmethylgruppe, um eine durch Einwirkung von Säuren wie Salzsäure oder Brom- 
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 nierbare Benzylthiomethylgruppe, um eine beispielsweise durch Quecksilbersalze eliminierbare Acetamidomethylgruppe, um eine im sauren Milieu durch Oxydationsmittel eliminierbare Carboxymethylgruppe oder um eine durch Oxydationsmittel wie AgN03,   J., SO. Cl,   oder (SCN)   -Zn   sowie durch Säuren eliminierbare Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe handeln. 



   Wie oben angegeben, können die interessantesten der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zwei Konfigurationen, nämlich die   Erythro-und   die Threokonfiguration, aufweisen. Die Wahl des zum Herstellen des Ausgangsstoffes (II) eingesetzten Aminoketons und die Reduktionsbedingungen ermöglichen eine stereoselektive Herstellung der einen oder der andern der beiden Formen.

   So führt die Reduktion eines Aminoketons der allgemeinen Formel 
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 mit Alkalimetallhydriden, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, die Reduktion mit Aluminium- oder Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, die Reduktion mit einem Aluminiumalkoholat wie Aluminiumisopropylat in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, vorzugsweise unter Rückfluss des Lösungsmittels, und die Reduktion durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder Platinoxyd in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan zu einem Aminoalkohol (II) mit Erythrokonfiguration.

   Um eine Verbindung nit Threokonfiguration zu erhalten, wird ein Aminoketon der allgemeinen Formel 
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 in welcher R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R, eine nach der Reduktion durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise die Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Formyl- oder Benzhydrylgruppe, darstellt, reduziert. In diesem Fall wird die Reduktion vorzugsweise unter Einsatz von Alkalimetallhydriden wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. 

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   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aminoketone sind beispielsweise durch Einwirkung eines gegebenenfalls eine Schutzgruppe aufweisenden Amins   R   NH2 auf ein   a-Halogenketon   in einem Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Chloroform, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Acetonitril, leicht darstellbar. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen, obwohl sie eine geringe Toxizität aufweisen, allgemein eine Wirkung auf das kardiovasculäre System, insbesondere eine krampflösende, blutdrucksenkende, peripher vasodilatatorische, die Herzmuskulatur vor Sauerstoffmangel schützende, das Blutfett senkende, Lipide und Lipoproteine normalisierende und die Agglutination der Blutplättchen hemmende Wirkung. Sie können daher insbesondere für die Behandlung von Erkrankungen des kardiovasculären Systems Anwendung finden, unabhängig davon, ob diese Erkrankungen mit einer Arteriosklerose zusammenhängen oder nicht. Ausserdem können sie sich als Mittel mit einer den Cerebral-Metabolismus stimulierenden oder mit tranquilisierender Wirkung erweisen. 



   Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert. 



   Beispiel   1-(4'-Mercaptophenyl)-2-n-octylamino-1-propanol   (Tabelle Nr. 2)
Zu einer 5,25 g Lithium in 1000 ml flüssigem Ammoniak und 500 ml Tetrahydrofuran enthal- 
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 niak wird dann im Wasserbad langsam verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 12 g   1- (4'-Mercaptophenyl)-2-n-octylamino-l-propanol   (Ausbeute 82, 1%, Schmelzpunkt 110 bis   112 C).   



   Elementaranalyse: berechnet : C 69, 10% H 9, 90% N 4, 74% gefunden : C 69, 40% H 10, 10% N 4, 60%. 



   Die Schmelzpunkte der in dem Beispiel behandelten Verbindung und einer weiteren erfindungsgemäss hergestellten Verbindung sind in der folgenden Tabelle angegeben. 



   In der Tabelle ist hinter den Schmelzpunkten das beim Umkristallisieren verwendete Lösungsmittel in Klammern angegeben. Für die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen wurde die Elementaranalyse für die Elemente C, H und N durchgeführt, wobei stets Übereinstimmung mit den theoretischen Werten festzustellen war. 



   In der Tabelle bedeutet   (1)   Schmelzpunkt des Hydrochlorids (2) Erythro-Konfiguration 
Tabelle 
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Claims (1)

1. Schmelzpunkt [DC]PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (4'-Mercaptophenyl)-2-aminopropanolen der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R, für Wasserstoff und R für Wasserstoff oder für eine lineare oder verzweigte Alkyl- EMI4.2 2 bis 4 C-Atomen oder für eine #-carbooxyl-oder #-alkoxy-carbonyl)mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)-substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen steht, oder R, und R. gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom eine 2-Oxopyrrolidinylgruppe der Formel EMI4.3 worin m 0 oder 1 darstellt, bilden, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 in der Y eine durch Wasserstoff ersetzbare Schutzgruppe bedeutet,

   die Schutzgruppe abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt und gewünschtenfalls eine #-Alkoxycarbonylalkylgruppe R2 zur M-Carboxy- alkylgruppe hydrolysiert, eine w-Carbalkoxy-oder w-Carboxyl-propylaminogruppe zur 2-Oxopyrrolidinylgruppe cyclisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz überführt, aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt und/oder Gemische von optischen Isomeren voneinander trennt.