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Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und ihren optischen Isomeren sowie ihren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylcarbaminsäureestern von zyklischen Aminoalkoholen und deren Salzen.
Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R eine niedrige Alkylgruppe darstellt, R1 Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet und n für 2 oder 3 steht, und ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.
Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und maximal 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neu, stabil und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere als Lokalanästhetika geeignet. Die Verbindung N-n-Butyl- - 3-piperidyl-2-chloro-6-methylphenylcarbamat ist von besonderem Wert.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X die Gruppe - N= C= 0 oder - NH- co- Cl bedeutet, mit einem Alkohol der allgemeinen For- mel
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wobei R, Rl und n die obige Bedeutung haben, umsetzt, worauf die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in die optischen Isomeren übergeführt wird oder gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein therapeutisch anwendbares Salz übergeführt wird.
Als Lokalanästhetika werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gelöst in einem pharmazeutischen Träger angewandt. Die Konzentration ist nicht von Bedeutung und eine therapeutische Wirksamkeit ist bei stark variierenden Konzentrationen gegeben. Die Lösungen können typisch von etwa 0, 02 bis zu 10 Gew. lo enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Form anderer pharmazeutischer Präparate, etwa als Suspensionen, Gelees, Salben oder Basen angewandt werden. In diesen Präparaten können die Verbindungen als freie Basen, therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze oder beides verwendet werden. Der Ausdruck therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze wird in der Fachwelt allgemein angewandt, um ein Säureadditionssalz zu bezeichnen, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosierung und in einem Zeitabstand (d. h. Häufigkeit) zur Anwendung kommt, die bei dem angegebenen therapeutischen Zweck der Stammverbindung wirksam sind.
Zu den typischen therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gehören unter anderem die Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Zimtsäure, und von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Sulfaminsäure.
Es ist bekannt, dass Lösungen von L9kálanästhetika durch die Zugabe von z. B. Natriumchlorid, isotonisch gemacht werden können. Ausserdem ist für Lokalanästhetika bekannt, dass die Anästhesiewirkung durch Zugabe eines Vasoconstructors, wie etwa Adrenalin, Noradrenalin oder Octapressin, verstärkt werden kann.
Die zu verwendende Menge des Lokalanästhetikums ist bekannt und variiert stark je nach der Stelle, wo es angewandt wird und nach der Art der benötigten Anästhesie. Die Anästhesiewirkung wird erfindungsgemäss durch das Aufstreichen einer gewissen Menge eines erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Phenylcarbaminsäureesters von zyklischen Aminoalkoholen hervorgerufen.
Gegebenenfalls kann man das Präparat in therapeutisch wirksamen Abständen anwenden, um eine verlängerte anästhetische Wirkung zu erzielen.
Die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und ihrer physiologisch anwendbaren Additionssalze sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben ; die lokalanästhetische Wirkung einiger der neuen Verbindungen ist im Vergleich zu Lidocainum angegeben.
Die relative Wirkung von Lidocainum ist 1, 0.
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Tabelle 1
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<tb>
<tb> Lokalanästhetische <SEP> Wirkung
<tb> Lokalanästhetische <SEP> Wirkung
<tb> R1 <SEP> R <SEP> n <SEP> 1* <SEP> 2* <SEP> 3*
<tb> Cl <SEP> C2H2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5 <SEP> 4,1 <SEP> 21
<tb> CH3 <SEP> C3H7-n <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3,6 <SEP> 17
<tb> Cl <SEP> Ci* <SEP> - <SEP> n <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 4,5 <SEP> 14
<tb> CH3 <SEP> C3H7-i <SEP> 2 <SEP> 1,5 <SEP> 2,8 <SEP> 22
<tb> Cl <SEP> C3H7-i <SEP> 2 <SEP> 1,5-2 <SEP> 4,0 <SEP> 14
<tb> CH <SEP> C4H9-t <SEP> 2 <SEP> 1,5 <SEP> 10,0 <SEP> 12
<tb> Cl <SEP> C4 <SEP> Hg- <SEP> t <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5-12 <SEP> 4,9 <SEP> 10
<tb> C <SEP> CH3 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> -1,5 <SEP> 3,0 <SEP> 15
<tb> Cl <SEP> CHs <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 4,
<SEP> 0 <SEP> 14
<tb> H <SEP> C <SEP> 3 <SEP> 0,7 <SEP> 1,0 <SEP> 34
<tb> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 2. <SEP> 8 <SEP> 14
<tb> Cl <SEP> C2H5 <SEP> 3 <SEP> 4-4, <SEP> 5 <SEP> 6,7 <SEP> 14
<tb> CH3 <SEP> C3H7-n <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 3,2 <SEP> 9
<tb> Cl <SEP> C3H7-n <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> -4,5 <SEP> 4,8 <SEP> 12
<tb> CH <SEP> C <SEP> -i <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 13
<tb> Cl <SEP> C3H7-i <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> -4,5 <SEP> 4,8 <SEP> 11
<tb> CH3 <SEP> C4H9-t <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 5-4 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 7
<tb> Cl <SEP> C4H9-i <SEP> 3 <SEP> 3,5-4 <SEP> 6,2 <SEP> 5
<tb> CH3 <SEP> C4H9-n <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> Cl <SEP> C4H9-n <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 7
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roform extrahiert.
Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Umkristallisierung aus Ligroin gereinigt. Die reine Base, N-n-Butyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methylphenyl- carbamat, schmilzt bei 76, 5 bis 77, 50C.
Beispiel 4: 5,0 g 2-Chlro-6-methylanilin und 3, 2 g Pyridin wurden eisgekühlt und einer Lösung von 4, 0 g Phosgen in 100 ml Toluol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h lang bei 0 C gehalten, worauf 150 ml kalte 2m-Salzsäure zugegeben wurden. Die Toluolphase wurde abgetrennt und über Calciumchlorid getrocknet. Zu der erhaltenen 2-Chlor-6-methylcarbaminsäurechloridlösung wurden 7, 9 g N-n-Butyl-3-hydroxyptperidingegebenunddieLösung wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlenwurde die Tolollösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
Das Produkt, N-n-Butyl-3-piperidyl-2-chlor-6-methylphenylcarbamat, wurde durch Umkristallisierung aus Ligroin gereinigt und schmilzt bei 76, 5 bis 77, 50C.
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Auflösende Mittel waren die optischen Isomere von 4-Chlor-tartranilinsäure (I).
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Die oben angegebenen Tartranilinsäuren wurden nach dem Verfahren hergestellt, das von Montzka et al. (J. Org. Chem. 33 [1968], S. 3993), beschrieben wurde, und die Säuren hatten die angegebenen physischen Eigenschaften.
N-n-Butyl-3-hydroxypiperidin (7, 0 g, 0, 047 Mol) wurde zu einer warmen Lösung von (+) 4-Chlortartranilinsäure (6, 1 g, 0, 0235 Mol) in 50 ml 95% Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 24 h lang bei 30C gehalten und die gebildeten Kristalle wurden gesammelt (7, 4 g, Fp. 138 bis 147 C). Nach fünf Umkristallisierungen aus Äthanol (95%) hatte die Verbindung einen Fp. von 151 bis 1530C und blieb bei
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schrieben, ergab ein Salz der Tartranilinsäure, Fp. 151, 5 bis 153, 50C [a 20] = -63, 700C (c 1, 10, Wasser). Nach Zersetzung des Salzes erhielt man N-n-Butyl-3-hydroxypiperidin [αD20] = -4,34 C (c 1, 38, Äthanol).
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droxypiperidin behandelt und die Carbamate wurden isoliert und gereinigt, wie in den oben stehenden Beispielen beschrieben.
Das Carbamat, das mit dem (+) Isomeren des Aminoalkohols gebildetwurde, hatte einen Fp. von 97 bis 98, 5 C [a ] =-11, 60 C (c 1, 50, Äthanol) und das Carbamat, das mit dem (-) Isomeren gebildet wurde, hatte einen Fp. von 97,0 bis 98,0 C [αD20] = +l1, 240C (c 1, 83, Äthanol).
Die folgenden Verbindungen lassen sich analog herstellen : N-Äthyl-3-pyrrolidyl-2, 6-dimethylphenylcarbamat :
Fp. 57 bis 58, 5 C,
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Fp. 54 bis 56 C, N-n-Propyl-3-pyrrolidyl-2,6-dimethylphenylcarbamat ; Fp. 77 bis 790C,
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N-n-Propyl-3-pyrrolidyl-2-chlor-6-methylphenylcarbamat ; Fp. 71bis72 C,
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Fp. des Hydrochlorids 219 bis 220 C,
N-n-Buty-3-piperidyl-2,6-dimethylphenylcarbamat ;
Fp. 76, 5 bis 77, 50C.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bestehen in Form von optisch aktiven Isomeren, die nach allen bekannten Methoden zur Auflösung eines Amins isoliert werden können, welche ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können entweder als ein gereinigtes optisches Isomeres mit biologischer Aktivität verwendet werden, oder in Form des racemischen Produktes.
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