NL7905507A

NL7905507A - 1-fenylpropanol-1-derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de derivaten bevatten.

Info

Publication number: NL7905507A
Application number: NL7905507A
Authority: NL
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1978-07-13
Filing date: 1979-07-13
Publication date: 1980-01-15
Also published as: FR2438649A1; CH644355A5; GB2025417A; FR2438649B1; CA1127164A; IT7924357A0; PT69909A; NO148452B; LU79970A1; IT1122180B; NO148452C; FR2443457B1; BE877694A; ATA483579A; FI792123A; GB2025417B; JPS5943943B2; DK293779A; FR2443457A1; ZA793554B

Description

* -1 - / Κ.Ο. 28.003

Société Anonyme dite: "Continental Phanaa", te BEUSSEL

1 -fenylpropanol-1-derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de deriva-ten bevatten._

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op j 1-fenylpropano1-1-derivaten met de algemene formule 1, waarin a) waterstof, recht of vertakt alkylthio met 1 tot 3 koolstof atomen, recht of vertakt alkylsulfinyl met 5 1 tot 3 koolstofatomen, recht of vertakt alkylsulfo- f nyl met 1 tot 3 koolstofatomen of mereapto, j b) E2 ! b-1) een hydroxylgroep, b-2) een 2-oxopyrrolidinyl-1-groep, die met een hydroxyl-' 10 groep gesubstitueerd kan zijn, . b-3) een KHR^ groep, waarin een van de volgende bete- \ kenissen bezit: waterstof, voor zover als E^ geen alkylthiogroep voorstelt, een rechte of vertakte al-: kylgroep met 6 tot 16 koolstofatomen of een lineaire 15 alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd met een fenyl- of fenoxygroep, of een rechte of ver-; takte alkylgroep met 1 tot 7 koolstofatomen, gesub- 1 stitueerd met een carboxylgroep of een carbalkoxy-groep met 1 tot 3 koolstofatomen op de ttf-plaats, 20 voorstellen, ! alsmede niet-toxische en farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters van deze derivaten.

Een voorkeursgroep verbindingen volgens de uitvinding betreft derivaten met formule 1, waarin 25 ; a) E^ een rechte of vertakte alkylthiogroep met 1 tot 3 - koolstofatomen voorstelt, en -I- 790 55 07 V tfc - - r . - 2 f— _ = 1 1 ' ; b) E2 een groep MRj voorstelt, waarin een rechte of vertakte alkyl groep met 1 tot 3 koolstof at omen voor-stelt, die gesubstitueerd is met een carboxylgroep of een carbomethoxygroep op de ^-plaats.

Een andere voorkeursgroep van verbindingen volgens 5 de uitvinding is die, waarin: a) S1 een rechte of vertakte alkylsulfinylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt, en b) R2 een NHR^ groep voorstelt, waarin R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 6 tot 14 koolstof atomen, een 10 rechte alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen, gesubstitueerd met een carboxylgroep of een carbomethoxygroep op de o>-plaats, voorstelt.

Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zijn: 15 1-(4~isopropylsulfinylfenyl)-2-n.octylaminopropanol-1, 1 - (4-i s opropylthi ofenyl) -2- [3- (methoxycarbonyl) propyl-amino]-propanol-1, 1-(4-i sopropylthiofenyl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-pro-panol-1, 20 1-(4-me thylthi ofenyl)-2-[3-(methoxyc arbonyl)propylamino]-propanol-1, 1-(4-methyl thiof enyl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-propanol-1, 1-(4-isopropylsulfinylf enyl)-2-[ 3-(aiethoxyc arbonyl )propyl-amino]-propanol-1, 25 1 - (4-i sopropylsulfinylf enyl)-2-[ 3-( carboxy )propylamino ]-propanol-1, 1 -(4-isopropylsulf inylf enyl)-2-[1-( 2-oxopyrrolidinyl)]-propanol-1 en 1-(4-mercaptof enyl)-2-n.octylamino-propanol-1. 30

De derivaten met formule 1 kunnen geïsoleerd worden in de vorm van zouten, in het bijzonder chloorhydra-ten en sulfaten.

Men kan de derivaten met formule 1 volgens bekende methoden omzetten tot zouten met zuren en, wanneer de 35 - derivaten direkt verkregen worden in de vorm van zouten, 7905507 Φ è * , ‘ - 5 - % _____________________—_——_' - -- — — kan men eveneens deze omzetten tot him vrije basen of zouten met andere zuren.

Volgens de uitvinding betreft het meer in het bijzonder additiezouten van niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare zuren, gevormd met geschikte anorganische zuren 5 zoals bijvoorbeeld waterstof chloride, zwavelzuur of fos-forzuur of met geschikte organische zuren zoals alifati-sche, cycloalifatische, aromatische, aralifatische of heterocyclische carbon- of sulfonzuren, bijvoorbeeld miere-zuur, azijnzuur, propionzuur, barnsteenzuur, glycolzuur, 10 gluconzuur, melkzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, glucuronzuur, maleïnezuur, fumaai-zuur, pyrodruivezuur, asparagine zuur, glut amine zuur, benzoëzuur, antranilzuur, hydroxybenzoëzuur, salicylzuur, fenylazijnzuur, amandelzuur, embonzuur, methaansulfonzuur, 15 ethaansulfonzuur, panthoteenzuur, tolueensulfonzuur, sulfanilzuur, cyclohexylaminosulf onzuur, stearinezuur, alginezuur, β-hydroxypropionzuur, β-hydroxyboterzuur, oxaalzuur, malonzuur, galactarinezuur en galacturonzuur.

Deze zouten kunnen eveneens afgeleid zijn van al of niet 20 natuurlijke aminozuren, zoals lysine, glycine, arginine, ornithine, aspargine, glutamine, alanine, valine, treoni-ne, serine, leucine, cysteine, enz*.

Het grootste deel van de produkten volgens de uitvinding heeft twee centra van asymmetrie. De derivaten, 25 waarin een alkylsulfinylgroep voorstelt, bevatten drie centra van asymmetrie.

Voor de produkten volgens de uitvinding met twee centra van asymmetrie, kan men twee racematen verkrijgen respectievelijk overeenkomend met de erytro- en treo- 30 configuraties; deze twee racematen kunnen gesplitst worden volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door vorming van diasterepisomere zouten door inwerking van optisch actieve zuren, zoals wijnsteenzuur, diacetylwijnsteen-zuur, tartranilzuur, dibenzoylwijnsteenzuur, ditoluyl- 35 wijnsteenzuur en scheiding van het mengsel van diastereo- 7905507 '·%'· % f - - .. - - ' _ *“ ’ , -4 - · ·% . __________________________ _ *__ » i 1 : : : ! I isomeren door kristallisatie, destillatie, chromatografie, I gevolgd door vrijmaking van de optisch, actieve basen, uit j ; de zouten ervan.

Voor de produkten volgens de. uitvinding met drie centra van asymmetrie kan men 8 optische isomeren ver- 5 , krijgen. Dezelfde werkwijzen kunnen worden toegepast voor de splitsing van deze mengsels.

De meest actieve derivaten volgens de uitvinding kunnen dus gebruikt worden in de vorm van mengsels, die verschillende diastereoisomeren bevatten, hoe de relatie- 10 ve verhoudingen/z^n, of in de vorm van koppels van enan- . tiomeren in gelijke verhoudingen (racemisch mengsel) of niet, of nog in de vorm van optisch zuivere verbindingen.

Een voorkeur wordt overigens toegekend aan derivaten met de erytro-configuratie op het vlak van twee asymmetrische 15 koolstofatomen van de propanolketen.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze ter bereiding van de genoemde 1-fenylpropanol-1-derivaten en de overeenkomstige zouten en esters.

Deze werkwijze wordt gekenmerkt door het feit, 20 dat zij bestaat uit de omzetting tot een van de derivétten. met formule 1, van een verbinding met formule 2, waarin Z een van de hiervoor gedefinieerde substituenten van &j ; voorstelt of overeenkomt met een groep IS, waarin I een beschermende groep is, die vervangbaar is door waterstof 25 en Q een van de volgende groepen voorstelti -CO-GO-CHj,

A

-CO-CHOH-CH-,, -CO-CH-X, -CH-CH-CH,, -CO-CH-ÏJH* 0 % 0 \ o ch5 ch5 -CHOH-CH-X, -CÏÏ0H-GH-E2 , ch5 ge3 waarin E2 en de hiervoor vermelde betekenissen bezitten en X een halogeenatoom voorstelt, zoals chloor, broom 50 of fluor.

Doelmatig, worden de derivaten met formule 1, _waarin E2 een hydroxylgroep voorstelt, verkregen door re- 790 5 5 07 • * -5- ductie van de overeenkomstige ketonen met de algemene formules 5 en waarin de hiervoor vermelde betekenissen bezit.

Deze reductie kan op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door inwerking van hydriden zo- 5 als UaBH^, LiAlH^, LiAl(OAlkyl)^H, AlH^, ( Alkyl )2A1H,

KaB(OCH5)3H, LiBH^CN, B^g, (Alkyl^SnH, (Alkyl)^SiH of NaS en wel in oplosmiddelen zoals ether, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, diglyme, tolueen of xyleen, door inwerking van alkalimetalen, zoals natrium of lithium, in 10 oplosmiddelen zoals ammoniak of ethanol, door inwerking van waterstof bij aanwezigheid van hydrogeneringskataly-satoren, zoals platina of palladium, in oplosmiddelen zoals ethanol of door inwerking van aluminiumalcoholaten, zoals aluminiumisopropylaat, in een oplosmiddel zoals 15 isopropanol.

Wanneer de reductie-werkwijze van de ketonen met de algemene formules3 en 4 niet stereoselectief is, worden de erytro/treo-mengsels gescheiden volgens gebruikelijke methoden (bijvoorbeeld door destillatie of chroma- 20 tografie over een plaat of over een kolom).

De verbindingen met de algemene formule 1, waarin B2 een 2-oxopyrrolidinyl-1-ring voorstelt, eventueel gesubstitueerd met een hydroxylgroep, worden doelmatig verkregen volgens de algemene re actie schema’s met de fig. 1 25 en 2. In deze reactievergelijkingen heeft de hiervoor vermelde betekenissen.

In de reactievergelijking met fig. 1 wordt de condensatie van een epoxide met het 2-pyrrolidinon gemakkelijk uitgevoerd zonder oplosmiddel onder eventuele toe- 30 passing van een overmaat 2-pyrrolidinon of bij aanwezigheid van oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld methanol of ethanol.

Deze werkwijze maakt het verkrijgen mogelijk van alcoholen met de treo-configuratie. 35

Bij de reactievergelijking met fig. 2 wordt de 7905507 \ s , . -6 - j---:-:-! condensatie van een oc-broomketon met een ester van U/-aminoboterzuur uitgevoerd in een oplosmiddel zoals me-; thanol, ethanol, chlcnDform, acetonitrile of benzeen of een mengsel daarvan enwel het meest doelmatig bij omgevingstemperatuur. 5

De reductie kan worden uitgevoerd met alkalime-taalhydriden en in het bijzonder met NaBÏÏ^ enwel in een oplosmiddel zoals methanol of ethanol bij omgevingstemperatuur.

De ringsluiting tot pyrrolidinon kan worden uit- 10 gevoerd door inwerking van een organische of anorganische base, bijvoorbeeld een alcoholaat of natriumhydroxide of kaliumhydroxide enwel in een alcoholisch of water bevattend alcoholisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of isopropanol bij een temperatuur, die ligt tussen omgevings- 15 temperatuur en de temperatuur waarbij het gekozen oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt, evenwel het meest doelmatig bij omgevingstemperatuur.

Deze werkwijze maakt het verkrijgen mogelijk van alcoholen met de erytro-configuratie. 20

De verbindingen met de algemene formule 1, waarin Rg een groep van het HHR^ type is, kunnen verkregen worden uit een verbinding met de algemene formule 5» of eventueel, afhankelijk van de betekenis van Q, uit een zout van een verbinding met deze formule, waarin R^ de hier- 25 voor vermelde betekenissen heeft en Q een van de volgende groepen voorsteltt 0 / \ -CH-CH-CH,, -COCH-NHR*, -CÏÏOHCH-X en -COCH-X, P ι P i t ch5 CHj ch5 30 in welke groepen R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit, terwijl X een halogeenatoom voorstelt.

De genoemde werkwijze kan worden uitgevoerd volgens twee methoden, die essentieel bepaald zijn door het uitgangsprodukt, dat wil zeggen door de betekenis van Q 35 ____in formule 5· 7905507 9 » -7-

Methode A

Volgens een eerste methode reduceert men een a-aminoketon met formule $, waarin Q een CO-CH-HHRj ch3 groep voorstelt, waarbij de hiervoor vermelde betekenissen bezit. 5

Deze reductie kan op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, het meest gemakkelijk bijvoorbeeld door inwerking van alkalimetaalhydriden, zoals natriumboorhydride, in een oplosmiddel, zoals methanol of ethanol, bij voorkeur bij omgevingstemperatuur, of* aluminium- of lithiumhydride 10 in een oplosmiddel zoals diethylether of tetrahydrofuran, of door inwerking van een aluminiumalcoholaat, zoals alu-miniumisopropylaat enwel in een oplosmiddel zoals isopro-panol, het meest doelmatig bij de temperatuur waarbij te-rugvloeikoeling plaats heeft. De reductie kan ook worden 15 uitgevoerd door hydrogenering bij aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium op kool, Raney-nikkel, pla-tina-oxide in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol of dioxan.

Zoals hiervoor vermeld kunnen de meest belangwek- 20 kende verbindingen volgens de uitvinding twee configuraties hebben, namelijk erytro en treo. De keuze van het uitgangs aminoketon en de reductieomstandigheden maken het mogelijk de ene of de andere van deze beide vormen op stereoselectieve wijze te verkrijgen. Aldus leidt de re- 25 ductie van een aminoketon, waarin Q CO-CH-HÏÏR-, voorstelt, OH-, 2 ; onder de hiervoor beschreven algemene omstandigheden, tot een aminoalcohol met de erytro-configuratie.

Voor het verkrijgen van een verbinding met de treo-configuratie voert men de reductie uit met een aminoketon, 30 waarin Q OO-CH-HR^E^ voorstelt, waarbij R^ de hiervoor ch5 aangegeven betekenissen bezit en R^ een beschermende groep „voorstelt, die later verwijderd kan worden door hydrolyse 7905507 ·*· Λ * · ' , -8 - · Γ :---—--:-! of hydrogen©lyse, zoals benzyl·*» trityl-, acetyl-, formyl-’ en benzhydrylgroepen; deze redactie wordt bij voorkeur ' uitgevoerd door inwerking van alkalimetaalhydriden, zoals' natriumboorbydride of aluminium-.en lithiumhydride.

, Be uit gangs aminoketonen zijn gemakkelijk toegan- 5 kelijk, bijvoorbeeld door inwerking van een amine R^HHg of R^R^ÏIH, op een a-halogeenketon in oplosmiddelen zoals ether, benzeen, chloroform, dioxan, methanol, isopropanol en acetonitrile.

Methode B 10

Volgens deze bereidingsmethode laat men een verbinding met de algemene formule 5, waarin Q een -CHOH-CH-X

ch5 groep voorstelt, reageren met een amine in welke formules R^ en X de hiervoor vermelde betekenissen bezitten. , 15

Men voert deze reactie uit in een oplosmiddel zoals alcoholen, chloroform, dioxan, koolstoftetrachloride en het meest doelmatig bij aanwezigheid van een fixatie-middel van het gevormde hydrohalogenide, zoals minerale of organische basen, of bij aanwezigheid van een overmaat 20 amine.. Het is bekend, dat in. dit geval de groep ^0 -CÏÏOH-CH-X eerst een oxiran geeft van het type -CH-CH-CH, i 0'' ce3 dat men de aminoverbinding reageert.

De onderhavige werkwijze omvat dus eveneens de bereiding van aminoalcoholen uit oxiranderivaten. . 25

De verbindingen met de algemene formule 1, waarin R>j een mereaptogroep voorstelt, kunnen verkregen worden uit verbindingen met de algemene formule 6, waarin R£ de hiervoor vermelde betekenissen bezit en Y een beschermende groep voorstelt, die vervangen kan worden door water- 50 stof volgens in de literatuur bekende methoden, bijvoorbeeld een alkylgroep zoals isopropyl, benzyl of gesubstitueerd benzyl te verwijderen door inwerking van alkali-— metalen, zoals natrium of kalium, in een oplosmiddel zoals 790 55 07 - 9- ammoniak, of door inwerking van waterstof big aanwezigheid van hydrogeneringskatalysatoren of door inwerking van looddiacetaat of waterstoffluoride, een al of niet gesubstitueerde difenylmethylgroep, te verwijderen door inwerking van zuren zoals trifluorazijnzuur of waterstof bromide, 5 een al of niet gesubstitueerde trif enylmethylgroep, te verwijderen door inwerking van zuren zoals waterstofchlo-ride of waterstofbromide of verbindingen zoals RgClg,

AgNO^ of Hg(0Ac)2» een benzylthiometbylgroep, te verwijderen door inwerking van oxydatiemiddelen zoals HgC^ of 10

HgCOAcOg» een aeeetamidomethylgroep, bijvoorbeeld te verwijderen door kwikzouten, een carboxymethylgroep, te verwijderen door oxydatiemiddelen in een zuur milieu of een tetrahydropyranylgroep of tetrahydrofuranylgroep, te verwijderen door oxydatiemiddelen zoals AgETOj, Jg» SO2CI2» 15 (SCR^-Zn of zuren.

De verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ een alkylsulfinyl- of alkylsulfonylgroep voorstelt, kunnen verkregen worden uit verbindingen met de algemene formule 1, waarin een alkylthiogroep is enwel door oxy- 20 datie volgens in de literatuur beschreven methoden. Deze oxydatie kan worden uitgevoerd tijdens een willekeurige trap van de synthese van de produkten volgens de uitvinding.

Yoor het verkrijgen van de sulfoxiden kan men 25 eveneens oxydatiemiddelen toepassen zoals jood, broom in water of bij aanwezigheid van acetaationen ofwel in complex met pyridine, perzuren zoals perazijnzuur, monoper-ftaalzuur of m-chloorperbenzoëzuur, ΪΓ-hal o ge ensue c inimiden, zoals N-broomsuccinimide, hypochlorieten zoals natrium-, 30 tert.butyl- of isopropylhypochloriet, perjodaten zoals natriumperjodaat, waterstofperoxide bij aanwezigheid van azijnzuuranhydride of bij aanwezigheid van vanadiumhemi-pentoxide in tert.butanol, nitraten, zoals acetylnitraat of ammonium- en ceriumnitraat, oxiden zoals chroom(VI)- 35 oxide in pyridine of vanadiumhemipentoxide bij aanwezig- 7905507 v ‘ -Ί0_ t-----:---—...........—-) heid van zuurstof of stikstofhemipentoxide, peroxiden, ozon, zuurstof, in de singulet- of triplet-toestand, zuren zoals salpeterzuur, ehroomzuur of Caro-zuur of andere middelen zoals sulfurylchloride, chloorbenzotriazool, ehloor-, amine, N-chloor-nylon 66, joodbenzeendichloride, jodoso- 5 benzeen, joodbenzeendiacetaat, ÏT-chloortriazool, 2.4.4.6-tetrabroomcyclohexadienon of chloorgoudzuur (HAuCl^).

Deze oxydatiereacties verlopen in oplosmiddelen zoals bijvoorbeeld water”,; azijnzuur, chloroform, dichloomethaam, koolstoftetrachloride, methanol, tert.butanol of aceton. 10

Voor het verkrijgen van sulfonen zal men bij voorkeur gebruik maken van oxydatiemiddelen zoals waterstofperoxide, bij voorkeur bij aanwezigheid van zirkoniumzou-ten, perzuren zoals perazijnzuur, monoperftaalzuur en m-chloorperbenzoezuur (in het geval van oxydatie met per- 15 zuur, zal men doelmatig katalysatoren gebruiken op basis van overgangsmetalen), kaliumpermanganaat in zuur of basisch milieu, natrium- of kaliumbichromaat, osmiumtetroxi-de, seleniumoxide, tert.butylhypochloriet, salpeterzuur, ozon, zuurstof, doelmatig bij aanwezigheid van iridium- 20 of rhodiumzouten, joodbenzeendichloride, perjoodzuur of door elektrochemische oxydatie. Deze reacties verlopen in oplosmiddelen zoals water, azijnzuur, chloroform, di-chloormethaan, methanol, ethanol, isopropanol, tert.buta— ^ nol, dioxam of aceton. 25

In bepaalde gevallen zal het doelmatig kunnen zijn de hiervoor beschreven oxydatiereacties uit te voeren met verbindingen met de algemene formule 1, waarin E^ een alkylthiogroep voorstelt en waarin de groepen, gevoelig voor het gebruikte oxydatiemiddel beschermd zul- 50 len zijn, bijvoorbeeld door vorming van esters in het geval van hydroxylgroepen of ketalen in het geval van ke-tongroepen.

790 5 5 07 -11- «► *

Voorbeeld X

1-(4-isopropylsulfinylfenyl)-2-n-*octylaminopropanol (Tabel A, no, 6).

Aan 14 g 1-(4-isopropylthiofenyl)-2-n-octylamino-propanol, opgelost in 250 ml chloroform, voegt men gelei- 5 delink 6,4 g m-chloorperbenzoezuur toe· Het mengsel wordt gedurende een nacht bij omgevingstemperatuur geroerd, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstof-carhonaat in water en onder een verminderde druk verdampt.

Het verkregen residu wordt behandeld met 50 ml ether en 10 gefiltreerd.

De organische fase wordt op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en verdampt. Het olieachtige residu wordt onder een verminderde druk gedurende een nacht gedroogd, opnieuw opgelost in watervrije ether en het chloor- 15 hydraat wordt verkregen door een stroom droog gasvormig HC1 door te leiden. Ha herkristallisatie uit een mengsel van methanol en ether verkrijgt men 8,4 g van het prpdukt. Rendement: 60 %, Smeltpunt: 167 - 169°C.

Elementairanalyse G Η H 20 % ber. 61,59 9,30 3,59 % gev. 61,28 9,05 3,45

Voorbeeld II

1-(4-isopropylthiofenyl)-2-Γ1-C 2-oxopyrrolidinyl)1-pro-panol-1 25 (gabel A« no. 7) a) 2-methyl-3- ( 4-isopropylthi ofenyl) oxiran

Aan een oplossing, die 28,5 g 2-broom-1-(4-iso-propylthiofenyl)-propanon-1, 350 ml ethanol en 125 ml ethoxyethanol bevat, voegt men geleidelijk bij -25°C en 30 onder roeren 3,83 g HaBÏÏ^ in 25 ml water toe. Ha de toevoeging laat men het mengsel geleidelijk op omgevingstemperatuur komen en de roerbehandeling wordt 90 minuten voortgezet. Men voegt vervolgens druppelsgewijze 3,8 g Κ0Ξ in 40 ml water toe en men roert gedurende 30 minuten. 35

Het reactiemengsel wordt met water verdund en met chloro- 79055 07 » _ 12_ ' i. ·\ * . j----—*-;-r form geextraheerd. Men verzamelt, droogt en filtreert de chloroformoplossingen, waarna men het oplosmiddel door destillatie onder een verminderde druk verwijdert. Men verkrijgt op deze wijze 2$,6 g van een olie, die onder een verminderde druk destilleert. - 5

Gewicht? 19,2 g; rendement: 65 %; kookpunt: 81 - 94°C (0,09 kPa); 4et HMR-spectrum is in overeenstemming met de structuur van het 2-methyl-3-(4-isopropylthiofenyl)oxiran.

b) 1-(4-i sonropylthiofenyl)-2-Γ1-(2-oxopvrrolidinvl)1- nropanol-1. 10 10,4 g van het voorafgaande produkt, 4,25 g 2-pyr-rolidinon en 0,5 g RaOH worden onder een stikstofstroom 17 uren tot 120°C verhit. Na afkoeling wordt de verkregen olie vast door doorvoeging van petroleumether. De vaste stof wordt gefiltreerd, met een minimale hoeveelheid pe- 15 troleumether gewassen, gedroogd en herkristalliseerd uit diethylether. Men verkrijgt op deze wijze 4,68 g van het produkt.

Rendement: 45 %i smeltpunt: 115 - 116°0.

De conformiteit van de structuur wordt geveri- 20

fieerd door massa-spectrometrie en NMR (treo-configuratie). Elementairanalyse C Η N

% ber. 65,49 7,90 4,77 % gev. 65,45 7,80 4,70

Voorbeeld III 25 1- (4-isopropylsulfonylfenvl^-2-Γ1-(2-oxopyrrolidinyl)1-propanol-1 (Tabel A. no. 9)

Een oplossing, die 2,93 g 1-(4-isopropylthiofenyl)- 2- [1-(2~oxopyrrolidinyl)]-propanol-1, 6,5 ml azijnzuur en $0 6,5 ml waterstofperoxide van 30 $/$oril geleidelijk tot 85 - 90°C verwarmd en 2 uren op deze temperatuur gehouden.

Na afkoeling voegt men geleidelijk een oplossing van 6 g NagSgO^ in 15 ml water toe, waarna men met 50 ml water verdund. Het residu wordt met chloroform geextraheerd, de 55 ____organische fase wordt op magnesiumsulfaat gedroogd, ge- 790 5 5 07 _ 13 filtreerd en verdampt. Het verkregen olieaclitige residu wordt vast door toevoeging van petroleumether en her-kristalliseerd uit een mengsel van ether en methanol.

Men verkrijgt op deze wijze 1,95 S produkt.

Smeltpunt: 170,5°C· 5

Elementairanalyse: C Η H

% her. 59,05 . 7,12 4,50 % gev. 58,95 7,15 4,10

Het HME-spectrum bevestigt de treo-configuratie.

Voorbeeld 17 10 1~C4-isopropylthiofenyl)-2-f 5- ( carbomethoxy)propylamino1-•propanol-1 (Tabel A, no. 15) 17 g 2-broom-1-(4-isopropylthiofenyl)-propanon-1, 200 ml methanol, 17,5 ml triethylamine en 10 g u»-amino- 15 butyraat van methyl (chloorhydraat) worden 17 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Men koelt vervolgens de oplossing tot een temperatuur van 5°0 en voegt geleidelijk 4,5 g KaBH^ toe. Het reactiemilieu wordt vervolgens gedurende een nacht bij omgevingstemperatuur geroerd. Ha ver- 20 damping van het oplosmiddel onder een verminderde druk en verdunning van het residu met water, extraheert men het chloroform. Men verzamelt, droogt en filtreert de chloro-formoplossing, waarna men het oplosmiddel door destillatie onder een verminderde druk verwijdert. Men verkrijgt 25 op deze wijze 15,4 g onzuiver produkt, dat na bereiding van het chloorhydraat in een mengsel van diethylether en methanol in de verhouding 50/50, 12,4 g produkt verschaft. Eendement: 58 %; smeltpunt: 175,6°C.

De conformiteit van de structuur wordt bevestigd 30 door massa-spectrometrie.

Elementairanalyse: C Η H

% ber. 56,41 7,79 3,87 % gev. 56,10 7,65 3,75

Het HME-spectrum bevestigt de erytro-configuratie. 35 790 5 5 07 - ( . - - 14— τ--:-----:--:-:-:

Voorbeeld V

1-(4-isopropylthiofenvl)-2-r5-(carboxy)propylamino'}- propanol-1 (gabel A, no. 23)

Men lost in 70 ml water 7 g 1-(4-isopropylthio- 5 fenyl)-2-[3-(methoxyearbonyl)propylamino]-propanol-1 op en voegt 7 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men verwarmt één uur tot 80°C, Men laat koelen, verdrijft het oplosmiddel onder een verminderde druk en kristalliseert uit een mengsel van methanol-ether. 10

Verkregen worden 4,5 g produkt; rendement: 68 %; smeltpunt: 197»5°C.

Elementairanalyse: C H F

% ber. 55,24 7,53 4,05 % gew, 55,35 7,50 3,80 15

Voorbeeld VI

1-(4-isopropylthiofenyl)-2-r1-(2-oxopyrrolidinvl)1-propanol-1 (erytro).

(label A, no, 24) 6 g 1-(4-isopropylthiofenyl)-2-[3-(carboxy)propyl- 20 amino]-propanol—1 worden in een mengsel, dat 100 ml methanol en 50 ml water bevat, opgelost. De pïï wordt door toevoeging van 10 H- natriumhydroxide-oplossing op 13 gebracht. Er wordt 1 uur geroerd bij omgevingstemperatuur, de methanol wordt verdampt, met chloroform wordt geëxtra— 25 heerd, de organische fase wordt op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt verdampt. Het produkt wordt vast in petroleumether en herkristalliseert uit ether. Men verkrijgt 1,3 g produkt met een rendement van 27 %· Smeltpunt: 80°C. De conformiteit van de structuur 30 wordt bevestigd door HMR en massa-spectrometrie (erytro-configuratie).

Elementairanalyse: C H ïï % ber. 65,49 7,90 4,77 % gev. 65,15 7,70 4,75 35 790 5 5 07 -15-

Voorbeeld VII

1-(4-isonropylthiof envl)-propaandiol-1. 2 (gabel A, no, 18) 170 g 1 -(4-isopropylthiof enyl) -2-hydroxypropa-non-1 worden in 1500 ml methanol opgelost, Er wordt tot 5 0°C gekoeld, 57,4 g natriumboorbydride worden geleidelijk toegevoegd en er wordt één nacht bij omgevingstemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt verdampt, met water wordt verdund, met chloroform wordt geëxtraheerd en op magnesiums ulfaat wordt gedroogd. Ha verdamping van het oplos- 10 middel wordt uit een mengsel van benzeen-hexaan herkris-talliseerd.

Opbrengst: 66,8 g; rendement: 39 %\ smeltpunt: 83 - 85°0.

Het HME-spectrum bevestigt de erytro-configuratie van het verkregen produkt. 15

Elementairanalyse: C H

% ber. 63,68 8,01 % gev. 63,50 8,05

Voorbeeld VIII

1 - ( 4-merc aptofenyl) -2-n-oc tvlamino-oropanol-l v 20 (gabel A, no, 40)

Aan een oplossing, die 5,25 g lithium, 1000 ml vloeibare ammoniak en 500 ml tetrahydrofuran bevat, voegt men geleidelijk een oplossing toe, die 16 g 1-(4-isopropyl-thiofenyl)-2-n-octylaminopropanol-1 in 500 ml tetrahydro- 25 furan bevat. Ha de toevoeging roert men nog gedurende 15 minuten en voegt daarna kleine hoeveelheden van 16 g HH^Cl toe.

Men verdampt de ammoniak langzaam op een waterbad, waarna men het residu met water verdunt, De verkre- 30 gen vaste stof wordt gefiltreerd en uit methanol herkris-talliseerd. Men verkrijgt op deze wijze 12 g 1-(4-mercap-tofenyl)-2-n-octylaminopropano1-1·

Smeltpunt: 110 - 112°C$ rendement: 82,1 %.

Elementairanalyse: C Η H 35 % ber. 69,10 9,90 4,74 --------------------------------- % gev,_______69,4-0......10,10___________4,60____________________________ 79055 07

X

-16- i-;--- ^ : " “ ' !

Zoals reeds hiervoor vermeld kunnen de derivaten i volgens de uitvinding aanwezig zijn in de vorm van hun zouten of esters*

Specifieke esters zijn die met de formules 7 (smeltpunt 112 - 114°C) en 8 (smeltpunt 148,5 - 150°C). 5

De smeltpunten van de derivaten, gegeven in de voorbeelden, evenals andere derivaten bereid volgens de uitvinding zijn in tabel A opgenomen.

790 5507 -17- •5}· *2 ^r

(T\ AAV

>_/ KN 4· /'"N

/-N v-' K\ OJ /-\ f-i v-/ 'Τ'

d /~n φ tA

O U Λ 'Τ' w ^43 Φ43Φ/-Ν ΙΑ 'Τ'

r* Φ Λ 0 d ΙΛ ^ H

w 0 •PS-P'-' ^ Φ φ 3 φ /-n ö Λ | w ι φ i Pt 0 +3 0 K W H S 2 « ? Ο Ο Φ ΟΟΟΛ © «

φ K φ f4 Φ -P O W

·* s vo s -p a © a 0 .μ v_x Ό 0) w w Φ

Ö ^ ft S

d Ol /-V r- ON U) GO ^ ft 1Λ CO vD r O' ^) r 4· CM 4 W IN W ΰ r Γ v ia

Pi Η I I Φ I I I I I ~

I (AJlrtA'HO'CONlA VD O

tdtd βίΑΕΝΗΟΦ'Ότ- -5h A- O -o Q3 CM O OJ r-r- r* v- 8

W

I ΓΊ] I ^ B=o ®<0 ^ ““ g™ § § g™ 11 0^ a o^> < aj ai OJ <m 0000 0 0 r- CQ CQ 02 02 03 02 02

Cti [N IN O' IN IN JN CN

W W WWW W W

ΙΑ KN tA IA rA fA KN

O O OOO O O

tn 02 © 03 μ © © © ©

•H W Ή W ·Η *H ·Η *H *H

0 |2;r(MlA^lAy3tN CO CT^ 790 5 5 07 •s 18 /Λ

Lf\

Lf\ '

\mS

/-N

fH φ ^ Q Q

φ Λ ^ 4- ^ -=^ ^-j 43 s~s ^~y +3 0 /—\ ia an /-n .^- /-> 0 a lA vy 1Λ ^ ^ ^ /~\S 3 w /'^'w'ij-'w' /-sVw/

CM 3 Φ /-s ^ d ^ ^ O K\ O

v->0 H U ^ ° £* O Ö s-< ^ __) O 0 ^"N ^ -P 0 IA CÖ ^~n 0

s~> ο ίπ M ^j- 0 ,3 w cd S’S

__£. 4J 43 v-/ ΙΑ O -P ^ Μ Φ-Ρ v_x43 0 0 /—\ w (Ö 0 d Φ ,d Φ 0 ft I rc\ I I 0 M -pi

Oft I « w 03 W W Ί3 I ® M

Ol A O /'-nOOO-PJH i 9

If) pH 0 «00ΦΦΜ^ΜΦ -a o a osaaj,votf\oa 43 v£ W Ö ©WV-'WSO'-'®'-' do o a o ^ ^ a _

H \Z/ w <J\ '**' (Τ' v A Φ ^ CM

Cl LfS VOCF'COSIA'-' (Τ'

43 cm CM a CD a a A ^ CO 00 A

iH ** ·* I »- I I I * ® λΓ Λ

0O- a CO IA CO O a a A -H CM O

go CM lA IN CD σ' CD l>- CO r-l GO CA

CO a a._ a a a a a a O a a

|P“N

bD

r4 lA lA fA

O MW w

> o o o W

Γ o O IA O O

5 o o w o o > O O M O 0,0

v_/ A IA O O CM CM

Λ, S~\ O O AN Αν

<d CM CM O O CM CM

^ ,-- .-- --- M W CM CM Μ M

I ii I». 11 βί w · gSSSëo-oag

EH

λ » i

CM CM

O O O O

r- CQCQCQCQCQCQCQCQ

qh [N C^-O-D-INCNtNIN

W CM W aWMMWMM

o A fAlAlAIAtAfAPA

CQ CO OCOOOOOOOO

A A Ο AOOOOOOO

*xj a maracQCGracQracD

jxj ο Ο ·Η Ο ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ή Ή

Ο Ο A CM AitlAcDC^COCT'OA

|ζ Γ A A aaaaaaaCMCM

790 5 5 07 19 /">

4· Q

/-N

oj ^ κ\ 'Τ' 3 k\ ^ 4- ^ C 2 "£

i^w f4 ^ 4" 4" £ H

r- /-\ φ ^ -P ® ^ W Λ Ö £ ^ ? £

O-P'-'v tö Φ H I -P

ο φ <d 4· oJ Λ ® W ®

OSI^ W -P Λ o I

-Cx k ^-n φ © -p ® 3

-Oh Λ I ® s O

.p <?” © ® v-^ W ^ ^ ® §(T\ 2 x| O S3 r Ö ί CU Φ ΙΛ Ο ^ ft I Φ CM 2 τ- Ό ΛΙ -ρ tr\ ΙΛ ν-' r- ^ 7 7 m

Φ Ο* £Ν Ο V ίΓΝ 4·. σ' I

? ? £ s bo

ι—I

ο > Φ W Μ > Ο Ο ν—' ο ο Ο Ο ’ i J ΐ ο-. α» ζχ ίχ ο*. λ.

^ Μ Μ Κ - - . S Η

CM

Ο Ο

CQ CQ C/3 CQ

r- C- D- Ο- L'-

ρΓ W Μ Μ W CM

rc\ ros κ> ^ Ο Λ

CQ Ο Ο Ο Ο CQ CQ

ΝΛ ° ° ο Ο ΚΝ Νλ

Μ m ra CO ra κ W

Ο ·Η ·Η ixj *Η ·Η Ο Ο . έ a si s » s & a s 790 5 5 07 20 - r~i' /-N ij· 4 OJ /-s Lf\ /--% <<“n z·'» V-/ f-| -'"'S V-z <f- -Cf 4 C"\ z-"\ 0) ^J* <—V VVV v |f\ (C\ ^ ^ ^ z-'s ✓"n v-' *- ρ z~\ Φ Lf\ KN KN KN PC\ c-s ζ-ν 4· ^ Ο (Λ il v_y \_/ν-/\_/ ν> - Ö d ^ I \»/ ρ Ο Ο ζ-ν

Ο W ^ Φ d W -Ρ -Ρ W

Ο Ο W I Ο Ο ΦΦΟ Φ Ο Μ) ' Ρ Φ ΟΟ Φ ·· s φ w φ a φ φ s ρ y_y U3 Ο w ν_^ν_χν-^ d ^ ο Φ 3 4 w w CO CÜ 00 4^^“ cm ft ΙΑ CO (J\ 4 'XI 4· εν 4 r* •Ρ r 00 Φ (Μ Γ· r* ν ν ν ν

Η I I · ·* III III I

ζ-\ φ CM LT\ 4 V IN ΚΝ IN KN 00 O'* O

M a 1Λ e O CM CT» 4 M> 4 CO f<N T- H CQ r r- r* ^ v“ r- r- v v

O

U V Λ

Φ KN VN >*V

t g m nul

<,8aT g V1 ^ g P

00 O CT> I O O W

1—I KNO K\ - CNJ 4 <M KN VO IN

φ z-n O z-N M z—s ζ-> z—' O V

,Ω OJO I \ » \ CM 4 CVJ CM CM d W

φ w oj / \ / \ w τ- w w w 1 jcn 00 & o«(_k<_Xooo o oa w o ^CM ^ o ' S Λο ' & -o ^ ^ g" ^ o -o o

OO O O CQ O O

CQ. CQ CQ CQ tN CQ CQ

r IN iN IN CS W IN IN

WWW o WWi<NW_W

KNK\CQ CQ KNKNO KsOKN

OOlT\ lf\ OOI O CQ O

OOW W OOO O PCs o w m cm cm raram row® cq

•Η -Η o O «H *H i-l , *rl O *H W

O O v CM Ks 4 0Λ M3 IN CO ON O

Wpcnpcnkn kn knknkn KNPCNKN 4 790 5 5 07 _21 - a f4

O

Vh '"N Ö if o w o

✓“N

f4 d

✓-> Φ TD

J- if .d ·Η

3 w P N

v^» d if KN d Η H

OföijW® WJ > O

+3 v_^ a v_x K <w>-p bO P

d O O Φ H

H I I © Ιφ M H

® O O IA tf\ *H lAI © © S (J\ UD IN EN H VD CN cd OU 'T v~ v~ O f 0^ rd © H 'd “ ir\ © d > af sf w™ as u o o a a o di> Φ OOOO o -p

t»· o o o o o V

3 oooü a o © £

<{ /'"N <^s /"N I P

CM CM CM CU I-\ CM H >

p4 a a a a / \ a ® ® J

1S<mSSSS<b>=oS0j S “ I

0 N © o O

•Η © Λ · P

ra ra ra ra cq cq ca . ® ® ® ^ ^ g ^-(nenenenin enen ·η p © d p ® a a a a a a a a d d a p o d > K\ K\ K\ KN PCx ^ IC\ ^ © -P 3 © O , O O O O O OO d S Plpr4 OOOOO OO φ φ Φ ft O -1 © rarararara ram ,d h *0 p d o ra -ri-H p 0 - * S “ © © © a d id © aft © co w b s £ S S ? J !? ï ï -- 55-2 790 5 5 07 ..- _ 22.

, De verbindingen volgens de uitvinding, die alle weinig toxisch zijn,,, zijn in het algemeen begiftigd met activiteiten op hetr cardiovasculaire systeem, in het bijzonder de antispasmodische, antihypertensieve, perifere vasodilaterende,, tegen myocardische anoxie beschermende, 5 hypolipidemische, normolipoproteinemische, antitrombische, bloedplaatjes-agregatie remmende activiteiten; zij kunnen derhalve worden toegepast in het bijzonder voor de behande-. ling van cardiovasculaire aandoeningen al of niet verbonden met atherosclerose. Bovendien kunnen zij eveneens nut- 10 tig zijn als stimulerende middelen van cerebraal metabolisme of als kalmeringsmiddelen.

Het effect op het gedrag is bestudeerd onder toepassing van een methode afgeleid van die van S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133» 1959)· Ee ver- 15 bindingen, gesuspendeerd in een oplossing van 1 % adra-gantgom, worden langs orale weg toegediend met behulp van een intragastrische sonde aan groepen van 5 mannelijke muizen (soort CD1, Charles River, nuchter sedert 18 uren).

Wanneer de beschikbare hoeveelheid van het produkt het toe- 20 laat, zijn de doseringen 3000, 1000 en 300 mg/kg. In het geval dat deze laatste actief is, wordt het effect van het geneesmiddel onderzocht bij 100, 30, 10 en eventueel 3 mg/kg. Het gedrag wordt 2, 4, 6 en 24- uren na de behandeling bestudeerd. De waarneming wordt voortgezet, wanneer 25 de symptomen op dat moment blijvend zijn. De mortaliteit wordt geregistreerd tijdens de 14- dagen volgend op de behandeling. De LD^0-waarden worden berekend volgens de methode van Litchfield en Wilcoxon (J. Pharmacol. Eap. Ther., 96. (194-9), 99 en uit gedrukt in mg/kg. 30

De voorgestelde resultaten voor wat betreft de invloed op het gedrag geven de minimale werkzame dosering in mg/kg, (DMA) en de waargenomen symptomatologie.

De LD^Q-waarden zijn gegeven met hun betrouwbaarheidsgraden (p s 0,95)· 35

Onder deze omstandigheden wordt een aanvaardbaar 790 55 07 - 23- activiteitsniveau waargenomen, in het bijzonder betreffende de verbindingen 6, 13 en 20.

De antihypertensieve activiteit is onderzocht door orale toediening aan spontaan hypertensieve, niet geanesthe-tiseerde ratten, waarbij de systolische aderdruk wordt ge- 5 meten op het niveau van de mediane coccygiène ader volgens een plethysmografische methode (J. Boba, G. Lambelin, A.5*. De Schaepdryver, Arch. int. Pharmacodyn, 200. (1972), 182). De arteriële druk wordt elke 30 minuten gemeten, 2 uren voor tot 3 uren na de orale toediening van de ver- 10 bindingen onderzocht met 60 mg/kg of een placebo (1 % suspensie van adragantgom).

Alleen ratten met een systolische druk van 180 tot 220 mm kwik worden gebruikt. Twee ratten worden per produkt gebruikt. De behandelingen worden uitgevoerd buiten mede- 15 weten van de persoon, die de metingen tot stand brengt. De antihypertensieve effecten worden genoteerd volgens een score,-gevolgd do®r_een index Het scoringssysteem is als volgt: 0· : reductie < 10 mm Hg 20 + : reductie van 10 tot 20 mm Hg ++ : reductie van 20 tot 30 mm Hg +++ : reductie van 30 tót 50 mm Hg ++++ : redjxctie > 50 mm Hg

De index wordt berekend door het systolische druk- 25 verschil (cm kwik), dat elke 30 minuten na de behandeling werd gemeten, te vermenigvuldigen met een coefficient van 1 tot 6, die correspondeert met de tijden 30 tot 180 minuten.

Onder de proefomstandigheden wordt het a-methyl- 30 dopa gewaardeerd met +++ (47) bij' 100 mg/kg, het reserpine met +++ (53) bij' 3 mg/kg en het guanethidine met +++ (62) bij 60 mg/kg.

Bij deze proeven hebben in het bijzonder de pro-dukten 6 en 7 een belangwekkende antihypertensieve activi- 35 teit.

79055 07 24.

f 1 ♦ f

De perifere vasodilaterende activiteit van de produkten is gemeten bij de geanesthetiseerde hond, op het niveau van de femorale arteriele circulatie· Tot dit doel wordt de femorale ader, waarvan de zijtakken zijn af gebonden, geperfuseerd tot constant vermogen door middel van 5 uit de aorta af genomen bloed. De perfusiedruk, gemeten op het vlak van de femorale ader, varieert dus als functie van de weerstand van het geperfuseerde gebied. De onderzochte verbindingen en de overeenkomstige oplosmiddelen, worden direkt in het circuit geïnjecteerd in een dosering van 10 30yug/kg. De bloedcapaciteit wordt constant gehouden en een vasodilatatie wordt dus gemeten door een vermindering van de perfusiedruk. Dit wordt gewaardeerd met betrekking tot de werking van papaverine, dat als referentie wordt beschouwd en één keer geïnjecteerd wordt per groep van vier . 15 produkten. In geval van belang worden de produkten bij andere doseringen onder dezelfde omstandigheden onderzocht.

De vasodilaterende activiteit wordt als volgt gewaardeerd: 0 : inactief < 10 mm Hg reductie + : 1/3 van.de activiteit van papaverine 20 ++ * 2/3 van de activiteit van papaverine +++ : activiteit gelijk aan die van papaverine -H-++ : activiteit groter dan die van papaverine

Onder de produkten volgens de uitvinding is een perifere vasodilaterende activiteit, die groter is dan of 25 gelijk is aan die van papaverine in het bijzonder waargenomen voor de verbindingen 5» 6 en 20.

De antispasmo 4Lsche activiteit van de onderzochte verbindingen is onderzocht met betrekking tot de contracties van het ileum van het guinese biggetje opgewekt door hista- 30 mine en acetylcholine.

Deze proeven maken het mogelijk een antihistamine, anticholinergische of musculotrope activiteit te bewijzen.

De reactie op het contractiemiddel (submaximale contractie) wordt elke 5 minuten verkregen voor en na de injectie van 35 de opklimmende concentraties van de onderzochte produkten 71055 07 25 (-10-7 M tot 1CT4· Μ). Men berekend het remmingspereentage onder invloed van de onderzochte verbindingen en men bepaalt grafisch voor elke proef de theoretische concentratie, die een remming van 50 % voortbrengt. Deze waarden worden uitgedrukt in-log CI^Q 5

Bij deze proef blijken de verbindingen 5 en 6 actief te zijn.

De bloedplaatjesaggregatie-remming is onderzocht volgens de turbidimetrische methode beschreven door G.V.E. Bom en M.J. Gross (J. Physiol., 168. (1973) 178- 10 195· Set aan plaatjes rijke plasma wordt vooraf gedurende 4 minuten voor de toevoeging van het inductiemiddel (Thrombofax) geïncubeerd. De lichte variaties worden geregistreerd over een periode van 10 minuten met een "Upchurch" agregometer. De remming van de amplitudes van de maximum 15 aggregatie wordt gemeten. Deze proef heeft aangetoond, dat in het bijzonder de verbindingen 5» 6, 15 en 14 actief zijn.

Voor het onderzoek van de remming van de lipolyse wordt epididymair» vet van nuchtere ratten gebruikt.

Fragmenten van vetachtig weefsel (i 150 mg) worden 20 geïncubeerd in de buffer volgens Krebs-Binger, die 3 % runderserumalbumine en het te onderzoeken produkt bevat.

Een monster op het tijdstip nul wordt afgenomen na een incubatie van 30 minuten bij 37°c* Se norepinefrine wordt gebruikt om de lipolyse op te wekken. Het gehalte vrije 25 aminozuren wordt gemeten 20 minuten na de incubatie (Duncombe, W.G., Clin. Chim. Acta, 8, (1964), 122).

Bij deze proef blijken in het bijzonder de verbindingen 5» 6» 8 en 13 actief te zijn.

De remming van de biosynthese van cholesterol wordt 30 op de volgende wijze onderzocht.

Gebufferde gehomogeniseerde produkten van ratte-lever worden verrijkt door geschikte cofactoren. Evenmatige hoeveelheden worden 60 minuten geïncubeerd met 1-^ 0 acetaat en de te onderzoeken verbinding. Ha verzeping van het 35 milieu worden de sterolen geëxtraheerd met petroleumether 790 55 07 . ' -26 I .- en liet droge residu wordt neergeslagen met het digitonine in een alcohol-aceton-oplossing. Het gehalte aan -van het neerslag opgelost in pyridine wordt gemeten door tel-. ling door vloeistofflikkering volgens de methode beschreven door H. Bucher (J. Biol* Chem., 222. (1956), 1-15.) 5

Onder deze omstandigheden is een aanvaardbaar activiteit sniveau getoond, in het bijzonder bij de verbin_ dingen 1, 13 en 15.

De remming van het opvangen van de bioaminen door de synaptosomen is onderzocht door isolatie van de synapto- 10 somen van rattenhersens na partiele subcellulaire fractio-nering in een sucrose-gradient (Gray H.G. en Whittaker V.P., J·. Anat., ^2, (1962) , 79). Het opvangen van het 5-HT (serotonine) wordt op de volgende wijze uitgevoerd:

Ha een incubatie van 5 minuten van het onderzochte 15 geneesmiddel met de synaptosomen, wordt het preparaat 5 minuten bij 37°C geïncubeerd bij aanwezigheid van ^C-5H2!, gefiltreerd over een "Millipore" filter en de filters wor-, den met een ijskoude buffer gewassen. De radioactiviteit van de filters wordt gemeten door telling van de vloeistof- 20 flikkeringen. De opname' is het verschil tussen de radioactiviteit gemeten, bij 37°0 en die gemeten bij 0°C. Bij deze proef blijken de verbindingen 5r 6, 13 en 14 in het bijzonder actief te zijn.

.De werkzame verbindingen volgens' de uitvinding 25 kunnen tezamen met verschillende farmaceutische versnijdings-middelen worden toegediend en wel langs orale, parenterale of rectale weg.

Voor een orale toediening zal men dragees, granules, tabletten, capsules, pillen en capsules met gecontro- 30 leerde vrijmaking van het werkzame principe, sublinguale pillen, oplossingen, siropen, emulsies, galenische, in de farmacie gebruikelijke toevoegsels of versnijdingsmiddelen bevatten, toe passen Voor de parenterale toediening zal men steriel water of een olie gebruiken, zoals slaolie of 35 ethyloleaat. Voor rectale toediening zal men suppositoria 790 5 5 07 - 27 of rectale capsules gebruiken,

De werkzame verbindingen kunnen afzonderlijk of in combinatie met andere werkzame produkten met een soortgelijke of verschillende activiteit, worden gebruikt.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in 5 verschillende vormen worden toegepast. De voorbeelden die volgen zijn niet beperkend en betreffen galenische formuleringen, die werkzaam produkt bevatten, hierna aangeduid met de referentie "Aw, een van de volgende verbindingen: 1-(4-isopropylsulfinylf enyl)-2-[l-(2-oxopyrrolidinyl) ]- 10 propanol-1 en 1 - (4-isopropylsulf inylf eny 1) -2n-oc ty lamino-propano 1-1. Intramusculair in.i ectiepreuaraat A- 10 mg isopropylmyristaat 0,75 ml 15 slaolie q.s.p. 3 m1

Intraveneus in.i ectieurenaraat A 10 mg L-asparaginezuur 6 mg benzylalcohol 50 mg 20 gedestilleerd water q.s.p. 5 ml

Oplossing voor toediening langs orale weg A 5 mg ethanol 0,1 ml propyleengly co 1 0,05 ml 25 10-procents azijnzuur 0,05 ml eenvoudige siroop (saccharose 65 %) q.s.p. 1 ml 4 A 5 rng ethanol 0,2 ml 30 10-procents azijnzuur 0,04- ml eenvoudige siroop q.s.p. 1 ml 79055 07 - 28

Tabletten.

A 50 mg lactose 20 mg aerosil 2 mg .

Amidon STA-EX 1500® 18 mg 5 calciumfosfaat (CaHPO^) 25 mg microkristallijne cellulose 100 mg natriumacetaat 15 mg A 50 mg maisamidon 50 mg 10 natriumacetaat 15 mg magnesiumstearaat 2 mg

Aerosil 3 mg

Amidon STA-EX 1500® 80 mg

Sublinguane tabletten 15 A 25 mg lactose 117*75 mg ♦ oplosbaar amidon 10 mg natriumsaccharine 0,25 mg gelatine 3 mg 20 A 25 mg lactose 150 mg saccharose 25 mg glycine 2,5 mg stearine zuur 0,5 mg 25

Capsules A 50 mg

Amidon STA-EX 1500® 100 mg magnesiumstearaat 1 mg natriumlaurylsulfaat 10 mg 30 microkristallijne cellulose 30 mg

Aerosil® 1 mg 790 5 5 07 29

Zachte eapsules A 200 mg vloeibare paraffine · 220 mg sojalecithine 8 mg

Capsules met gecontroleerde vrijmaking 5 A 50 mg lactose 45 mg polyvinylpyrrolidon 15 mg mannitol , 5 mg rui

Eudragit E 1 mg 10

SuDiPOsitoria A 100 mg lidocaïne 20 mg

Novata 299 kwaliteit ® 2000 mg A 100 mg 15

Witepsol S 58 kwaliteit ® 2000 mg

De betekenissen van de gebruikte uitdrukkingen in de galenische preparaten worden hierna toegelichti Aerosil® : handelsnaam voor fijnverdeeld siliciumdioxide Amidon STA-EX 1500® : maisamidon 20

Lidocaïne : handelsnaam voor lignocaïne

Novata 299 kwaliteit t mengsel van triglyceriden van verzadigde vetzuren met 11 tot 17 koolstofatomen met partiele gly-ceriden van geacetyleerde vetzuren 25 Novata B kwaliteit ® t mengsel van tri-, di- en monoglyce- riden van verzadigde vetzuren met 11 tot 17 koolstofatomen

Witepsol S 58 kwaliteit ® : mengsel van natuurlijke trigly- ceriden met 12 tot 18 koolstof- 50 atomen

Eudragit E ® (fiohm) : polymeer van de dimethylaminoethyl- ester van acrylzuur.

Afhankelijk van het geval, de toedieningsweg, de aard van de gezochte activiteit en de gebruikte specifieke 55 790 5 5 07 - 30- / verbinding* worden de 1-fenylpropanol-1-derivaten volgens de uitvinding toegevoegd in dagelijkse doseringen van 5 tot 3000 mg en bij intraveneuze injectie worden de 1-fenyl-propano1-1-derivaten volgens de uitvinding toegediend in dagelijkse doseringen van 1 tot 20 mg. 5 / 790 5 5 07

Claims

2. Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 10 tot 16 koolstofatomen voorstelt. 3* Derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat E^ een rechte of vertakte alkylgroep 30 met 6 tot 10 koolstofatomen voorstelt.
4. Derivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat E^ een rechte of vertakte alkyl.groep ' voorstelt.
5. Derivaat volgens conclusies 1 tot 4, m e t 35 het kenmerk, dat in formule 1 E^ een rechte of 730 5 5 07 ' vertakte alkyl&hiogroep met 1 tot 3 koolstofatomen voor stelt.
6. Derivaat volgens conclusies 1 tot 5» met het kenmerk, dat in formule 1 E een rechte of vertakte alkylsulfinylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen 5 voorstelt. 7« Derivaat volgens conclusies 1 tot 6, met het kenmerk, dat in formule 1 een EHE^ groep voorstelt, waarin E^ een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt, gesubstitueerd met een 10 carboxylgroep of een carbomethoxygroep op de w-plaats. 8v Derivaat volgens conclusies 1 tot 7» met het kenmerk, dat het derivaat gekozen is uit de groep bestaande uit de volgende verbindingen: 1-(4-isopropylsulfinylf enyl)-2-n-octylamino-propanol-1 15 1-(4—isopropylthiofenyl)-2-[3-(methoxycarbonyl)propyl-amino]-propanol-1 1 - (4-isopropy lthiof enyl )-2- [ 3- ( carbosy )propylamino ] -pro-panol-1 1 - (Λ-methylthiof enyl )-2-[3~ (methoxycarbonyl )propylamino ] - 20 propanol-1 1 -(4-methylthiofenyl)-2-[ 3- ( carboxy)pr opy lamino ] -propanol-1 1-(4—isopropylsulfinylfenyl)-2-[3-(methoxycarbonyl)pro-pylamino]-propanol-1 l-^-isopropylsulfinylfeny^^-^-Ccarboxy^ropylamino]- 25 propanol-1 1-(4-isopropylsulfinylfenyl)-2[1-(2-oxopyrrolidinyl]-propanol-1 1-(4-mercapto fenyl)-2-n-octylamino-propano1-1.
9. Derivaat volgens conclusies 1 tot 8, m e t 30 het kenmerk, dat het derivaat aanwezig is in de erytro-configuratie op het vlak van de twee asymmetrische koolstofatomen van de propanolketen.
10. Werkwijze ter bereiding van een propanolderi- vaat, met het kenmerk, dat men een verbin- 35 ding met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 790 5 5 07 vermelde betekenissen bezitten, alsmede de niet-toxische en farmaceutisch, aanvaardbare zouten en esters daarvan op een op zichzelf bekende wijze bereidt.
11. Werkwijze ter bereiding van propanolderivaten, met het k e n m e, r k, dat men een verbinding met 5 formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten bereidt, doordat men tot een derivaat met de algemene formule 1, een verbinding met formule 2 omzet, waarin Z een van de substituenten voor stelt zoals hiervoor gedefinieerd voor E^ of overeenkomt met de groep 10 XS, waarin X een beschermende groep is, vervangbaar door waterstof en Q een van de volgende groepen voorstelt: -C0-C0-CH,, -GO-CHOH-CH.,, -CO-CH-X, 3. t (SSL· 3 Λ -CH-CH-OHj, -CO-OH-HHBj, -CHOH-OH-Σ, . 0H5 CH, 2 waarin Eg en de hiervoor vermelde betekenissen bezitten 15 en X een halogeenatoom voorstelt.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men voor de bereiding van derivaten met formule 1, waarin Eg een hydroxylgroep voorstelt, de keto- nen overeenkomend met de algemene formules 3 eu 4, waarin 20 E^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit, reduceert.
13· Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men de reductie uitvoert door inwerking van metaalhydriden of door inwerking van complexe hydriden van metalen enwel in aromatische oplosmiddelen of ethers 25 of alcoholen, door inwerking van alkalimetalen, zoals natrium of lithium, in oplosmiddelen zoals ammoniak of ethanol, door inwerking van waterstof bij aanwezigheid van hydrogeneringskatalysatoren zoals platina of palladium in oplosmiddelen zoals ethanol of door inwerking van alumi- 50 niumalcoholaten, zoals aluminiumisopropylaat in een oplosmiddel zoals isopropanol.
14. Werkwijze volgens conclusies 11 tot 13, m e t 790 5 5 07 34, het k.e n m e r k, dat men de derivaten met de erytro-of treo-configuratie scheidt, in het bijzonder door destillatie' of chromatografie over een plaat of over een kolom, van erytro-treo-mengse3s van deze derivaten.
15· Werkwijze volgens conclusie 11, met het 5 kenmerk, dat men voor de bereiding van derivaten met formule 1, waarin R2 een 2-oxopyrrolidinyl-1-groep voorstelt, eventueel gesubstitueerd met een hydroxylgroep, de condensatie uitvoert van een verbinding met formule 2, waarin Q de groep voorstelt, met 2-pyrrolidi- 10 -CH-CH-CH, o non, zonder oplosmiddel onder eventuele toepassing van een overmaat 2-pyrrolidinon of bij aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld methanol of ethanol.
16. Werkwijze volgens conclusie 11, met het ^ kenmerk, dat men voor de bereiding van derivaten met formule 1, waarin R2 een 2-oxopyrrolidiny 1-1 -groep voorstelt, eventueel gesubstitueerd met een hydroxylgroep, de hydrolyse uitvoert in een basisch milieu van een verbinding met formule 9, waarin R^ de hiervoor vermelde beteke- 2q nissen bezit en R^ een alkylgroep voorstelt, in het bijzonder een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen.
17· Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men de hydrolyse uitvoert door inwerking van een organische of anorganische base, bijvoorbeeld ’ 25 een alcoholaat of natriumhydroxide of kaliumhydroxide en wel in een alcoholisch of water bevattend alcoholisch op-' losmiddel zoals methanol, ethanol of isopropanol, bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur en de temperatuur waarbij het gekozen oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt, evenwel doelmatig bij omgevingstemperatuur.
18. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men derivaten met de algemene formule 1 bereidt, waarin R2 een NHR^ groep voorstelt, waarin R^ een alkylgroep voorstelt gesubstitueerd met een carboxylgroep ^5 of carbomethoxygroep op de u;-plaats, door condensatie 790 5 5 07 , * « 6 35 van een derivaat met formule 2, waarin Q de groep CO-CH-X voorstelt met een £u-amino alkaanzuur of een ester / I CH3 van deze laatstgenoemde, gevolgd door reductie.
19. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat men de condensatie uitvoert in een op- 5 losmiddel zoals methanol, ethanol, chloroform, acetonitrile of henzeen, of een mengsel daarvan enwel het meest doelmatig hij omgevingstemperatuur.
20. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat men de reductie uitvoert met hydriden 10 van alkalimetalen en meer in het bijzonder met UaB enwel in een oplosmiddel zoals methanol of ethanol hij omgevingstemperatuur.
21. Werkwijze volgens conclusie 11, met het k e n m e r k, dat men derivaten met de algemene formule 1, 15 waarin E2 een alkyl groep is van het type NHE^, bereidt uit een verbinding met de algemene formule 5» of eventueel, afhankelijk van de betekenis van Q, uitgaande van een zout van een verbinding met deze formule, waarin B^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit en Q een van de volgende groe- 20 pen voorstelt -CH-CH-CHj, -OOCH-BHB^, -CHOHCH-X, -COCH-X, ch3 ch3 in welke groepen R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit, terwijl X een halogeenatoom voorstelt.
22. Werkwijze volgens conclusie 21, m e t het 25 kenmerk, dat men voor het verkrijgen van een 1-fenyl-propano1-1-derivaat met de algemene formule 1 met de erytro-configuratie, een α-aminoketon met formule 5» waarin Q een groep -CO-GE-NER^ voorstelt en B^ de hiervoor ver- CH 3 melde betekenissen bezit, reduceert. 30
23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het k e n m e r k, dat men de reductie uitvoert door inwerking 790 55 07 «I . van alkalimetaalhydriden , zoals natriumboorhydride, in een oplosmiddel zoals methanol of ethanol, bij voorkeur bij lage temperatuur of aluminium- en lithiumhydride in een oplosmiddel zoals diethylether of tetrahydrofuran of door inwerking van een aluminiumalcoisolaat, zoals aluminium- 5 isopropylaat enwel in een oplosmiddel zoals isopropanol, het meest doelmatig bij de temperatuur waarbij terugvloei-koeling plaats heeft ofwel door hydrogenering bij aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium op kool, Eaney-nikkel, platinaoxide in een oplosmiddel zoals metha- 10 nol, ethanol of dioxan.
24. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat men in het bijzonder voor het verkrijgen van een derivaat met de treo-configuratie, een amino- keton met formule 5» waarin Q een groep -CO-CH-UE^E^ voor- 15 ch3 stelt, reduceert, bij voorkeur door inwerking van alkali-metaalhydriden, zoals natriumboorhydride of aluminium- en lithiumhydride.
25. Werkwijze volgens conclusie 21,. met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 5* waarin 20 Q een groep -CHOÏÏ-CH-X voorstelt reageert met een amine CH- 3 1^2» bij voorkeur in een oplosmiddel zoals alcoholen, chloroform, dioxan,. koolstoftetrachloride en het meest gemakkelijk bij aanwezigheid van een produkt, dat het gevormde waterstofhalogenide vastlegt, zoals minerale of organi- 25 sche basen, ofwel bij aanwezigheid van een overmaat amine.
26. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat men een oxiran met formule 5» waarin Q een groep voorstelt reageert met een amine -dïï-CH-CH, 3 B^ÏTHg, bij voorkeur in een oplosmiddel zoals alcoholen, 30 chloroform, dioxan, koolstoftetrachloride en het meest gemakkelijk bij aanwezigheid van een produkt, dat het gevormde waterstofhalogenide vastlegt, zoals minerale of organische basen ofwel bij aanwezigheid van een overmaat amine. 790 5 5 07 - 37 -¼ s
27. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R,j een mercaptogroep voorstelt, r in een verbinding met formule 2, waarin Z een groep ÏS voorstelt, de beschermende groep Y, in het bijzonder een 5 alkylgroep, zoals een al of niet vertakte alkyl groep met een klein aantal koolstof at omen, door inwerking van alkali-metalen, vervangt.
28. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men voor de bereiding van derivaten met 10 formule 1, waarin een alkylsulfinyl- of alkyl sulfonyl- groep voorstelt, - een verbinding met formule 5» waarin Z een alkylthiogroep voorstelt en waarin de groepen, die gevoelig zijn voor het gebruikte oxydatiemiddel, eventueel worden beschermd, bijvoorbeeld door vorming van esters, in 15 het geval van hydroxylgroepen en ketalen in het geval van ketongroepen, onderwerpt aan de inwerking van een oxydatiemiddel.
29. Farmaceutisch preparaat gekenmerkt door de aanwezigheid als werkzaam produkt van ten min- 20 ste een van de derivaten met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, evenals de niet-toxische en farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters ervan, tezamen met ten minste een geschikt versnij-dingsmiddel en/of ten minste een ander therapeutisch middel. 25
50. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of meer verbindingen met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, of de niet-toxische en farmaceutisch aanvaardbare esters en zouten 30 ervan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. * ***** * 79055 07