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Publication number: BE565010A
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Description


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   L'invention concerne un procédé pour la préparation de composés de tétrahydrofurfurylammonium, caractérisé par le fait que l'on cyclise un 2,5-diol de la formule générale 
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 dans laquelle X représente un'groupe hydroxyle ou un radical pouvant être transformé en ce dernier et Y un      groupement aminé quaternaire ou un radical pouvant être transformé en ce dernier, 

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 et que l'on transforme les radicaux X et Y   à   un moment et dans une suite de réaction quelconque avant ou après la cyclisation en un groupement hydroxyle ou aminé quaternaire. 



   Pour   obtenir,les   composés de départ, on peut par exemple   fair,e   réagir un chlorure de   2,5-dihydroxy-4-acétoxy-hexyle   avec une amine tertiaire pour introduire un groupement aminé quater- 
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 naine. Les composés de (2,5-dihydroxy-° halogène-hexyl)-am- monium sont obtenus avantageusement en faisant réagir une Ó- 
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 acéyl--ha.logne-y-valérolactone avec une amine tertiaire, en traitant ensuite avec du chlorure de sulfuryle, en hydrolysant, d2carboxylant et soumettant le groupement carbonyle à réduction. 



  Une autre mise en oeuvre consiste à transformer des composés 
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 de {2-hyd-oxr-°-halogène-5-oxo-hexyl)-trimêthylammonium au moyen d'un carbonate d'alcali en les composés de (2,4-dihydroxy- 
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 5-oxo-hexyl)-triréthylammonium correspondants et à transformer le groupement oxo de ces derniers en un groupement hydroxyle par hydrogénation catalytique. L'obtention de produits de départ appropriés est illustrée   ci-aprés.   
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  Chlorure de 2 -di dro -chloro-hex 1 -triméth lammonium. j On chauffe de l'a-ae6tyl-t-chloro-y-valérolactone avec de la triméthylamine en solution benzénique pendant 1 heure à 150  dans un autoclave.   Apres   refroidissement, on sépare par fil- 
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 tration le chlorure de (4-acétyl-5-oxo-tétrahydrofurfuryl)-   triméthylammonium   formé, on le lave avec de l'alcool absolu et on le sèche. Point de fusion: 228 . Par traitement avec du chlorure de sulfuryle, sous refroidissement, on obtient le 

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 chlorure de(4-acétyl-4-chloro-5-oxo-tétrahydrofurfuayl)-tri- méthylammonium.

   Lorsqu'on le chauffe avec de l'acide chlorhy- drique   à   38%, ce composé est transformé par hydrolyse et dé- 
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 carboxylation en chlorure de (2-hydroxy-4-chloro-5-oxo-hexyl)- triméthylammonium.Le groupement oxo se trouvant en position 5 est ensuite transformé par réduction au moyen d'hydrure de sodium-bore en un groupement hydroxyle. 
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  Chlorure de (2,5-dihydroxy-4-acétoxy-hexyl)-triméthylammonium. 



  Une solution de chlorure de   (2,5-dihydroxy-4-chloro-hexyl)-tri-   méthylammonium est remuée pendant 7 heures à 1200 dans de l'acide acétique glacial avec de l'acétate   d'argent.   Après élimination du chlorure d'argent par filtration, on concentre la solution dans le vide. Pour la cyclisation consécutive, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit, car on peut l'utiliser directement dans le   f iltrat.   
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  Chlorure de (2,425-trihydrpxv-hexVl)-trimét.Xlammonium. 



  Une solution de chlorure de (2-hydroxy-4-chloro-5-oxo-hexyl)- triméthylammonium dans de l'eau est additionnée de carbonate de calcium fraîchement préparé, et la suspension obtenue est chauffée à 100-105 , tout en étant agitée,   jusqu'à ce   que l'évolution de dioxyde de carbone cesse. Ensuite, on ajoute une solution de carbonate de sodium afin de la faire réagir avec le chlorure de calcium. Après filtration, on neutralise le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, on concentre dans le vide et on extrait avec de l'alcool absolu. On obtient un produit brun-clair sirupeux, présentant la valeur RF= 0,37 

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 (butanol-éthanol-eau, 5 :5:2) à la chromatographie sur papier. 



  Ce produit est hydrogéné dans de l'alcool absolu en présence de hickel de Raney, sous pression atmosphérique et à la tempéra-      ture ambiante. Apres 24 heures, la quantité théorique d'hydro- gène est absorbée, Le chlorure de (2,4,5-trihydroxy-hexyl)-   triméthylammonium   présente la valeur RF= 0,35 (butanol-éthanol- eau, 5:5:2) à la chromatographie sur papier et peut être utilisé sans autre purification pour la cyclisation ultérieure. 



   La cyclisation est effectuée avantageusement par trans- formation du 2,5-diol en tétrahydrofuranne au moyen d'agents séparateurs d'eau, tels que des acides, par exemple les acides   sulfurique, phosphorique,   oxalique, succinique,   p-toluénesul-   tonique; des sels   à   réaction acide, par exemple le pyrosul-   ate de   potassium, le phosphate de monosodium; ou des sels an- hydres, par exemple le chlorure de zinc, le sulfate de cuivre. 



  Une mise en oeuvre particulièrement avantageuse consiste à phauffer une solution de chlorure de (2,5-dihydroxy-4-acétoxy-   @   hexyl)-triméthylammonium avec de l'acide chlorhydrique à   20%   pendant quelques heures à 125 . Lorsque le produit de départ est celui de la formule I, dans laquelle X représente un atome d'halogène, la réaction se fait avantageusement par traitement de ce dernier avec de l'acétate d'argent et hydro- lyse consécutive. Lorsque X représente un groupement acyloxy, la transformation par hydrolyse en le groupement hydroxyle se fait en règle générale en même temps que la cyclisation. 



   Lorsqu'on utilise des produits de départ de la formule I 

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 dans laquelle Y représente un groupement aminé, on peut ob- ,tenir la quaternisation de manière usuelle par traitement avec un agent de quaternisation, tel qu'un halogénure d'alcoyle ou d'aralcoyle, un sulfate d'alcoyle, etc. Lorsque Y représente un atome d'halogène, sa transformation en le groupement aminé quaternaire peut se faire par réaction avec une amine tertiaire tel que la triméthylamine, la triéthylamine, la méthyldiéthyl- amine, la N-méthyl-pipéridine, la N-méthyl-morpholine, etc. 



   Les sels d'ammonium quaternaires obtenus suivant le pro- cédé de l'invention ont la formule générale suivante: 
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 dans laquelle Z représente un groupement aminé quaternaire. 



   Les produits préférés sont ceux de la formule ci-dessus, dans laquelle Z représente un groupement de trialcoylammonium, en particulier un groupement de triméthylammonium. Les produits obtenus suivant le procédé de l'invention contiennent avanta- geusement des anions qui sont utilisés usuellement dans les compositions pharmaceutiques, tels que les ions de chlore, de brome, de sulfate ou de phosphate. 



   Les produits obtenus suivant le procédé de l'invention re- présentent en partie des substances hydroscopiques, qui peuvent être isolées ou purifiées par transformation en les chloroaurates, reineckates, dinitrophénates ou tétraphénylboronates cristallisés 

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 On peut obtenir les sels pharmaceutiques désirés-en traitant ces sels cristallisés avec l'acide correspondant. Particulière- ment avantageuse s'est avérée l'isolation, au moyen d'acide   dinitrodiphénique,sous   forme de dinitrodiphénate. 



   Comme   les' molécules   des produits obtenus suivant l'invention contiennent'; atomes de carbone asymmétriques, il .existe 8      formes   stéréoisoméres   de ces produits. Les produits obtenus suivant le procédé de l'invention contiennent plusieurs de ces   formes.   Elles peuvent être séparées les unes des autres de manière usuelle, par exemple au moyen de cristallisation fraction, née. Il a été établi que l'une de ces formes   stéréoisoméres   était identique avec la muscarine, trouvée dans l'amanite tue-mouche. 



   Les composés de   tétrahydrofurfurylammonium   obtenus suivant l'invention ont une activité similaire à celle de l'acétylcholine. 



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Exemple 1 
On chauffe une solution de 0,9 g de chlorure de   (2,5-di-   
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 hyàro4y-4-ag/étoxy-hexyl)-triméthylammonium dans 10 cc d'acide sulfurique à 20% pendant 7 heures à 1250. Ensuite, on élimine l'eau du mélange de réaction par distillation dans le vide, la. 



  ''température étant maintenue à 90  pendant 10 minutes. Après refroidissement, on verse le mélange dans de l'eau, on élimine par filtration l'acide sulfurique sous forme de sulfate de barium, on neutralise le filtrat au moyen de carbonate de barium, on filtre et on concentre dans le vide. Le résidu 

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 est extrait avec de l'alcool absolu.   Apres   concentration de l'extrait, on obtient un sirop brun, que l'on reprend dans de l'eau et que l'on chromatographie au moyen d'une colonne de Norit ou dans un mélange de butanol-éthanol-eau (5: 5:2) au moyen d'une colonne de poudre de cellulose.

   Les fractions éluées contiennent le chlorure de (5-méthyl-4-hydroxy-tétra-   hydrofurfuryl)-triméthylammonium.   On peut le purifier et l'iso- ler en le transformant en le chloroaurate cristallisé, dont le point de fusion est de 69-72  et dont la valeur RF est de 0,50 dans le mélange de butanol-éthanol-eau (5:5:2). 



   Exemple 2 
On chauffe 2 g de chlorure de (2,5-dihydroxy-4-chloro-   hexyl)-triméthylammonium   avec 1 cc d'acide sulfurique concentré pendant 5 minutes sur le bain-marie. Après refroidissement, on verse le mélange dans 10 cc d'eau et on élimine l'acide sul- furique par précipitation au moyen de chlorure de barium et filtration. Le filtrat est neutralisé au moyen de carbonate de barium, filtré et concentré à siccité dans le vide. Le résidu est extrait avec de l'alcool absolu; après élimination de l'alcool, on obtient un sirop brun (rendement 75%) contenant le chlorure de   (5-méthyl-4-chloro-tétrahydrofurfuryl)-triméthyl-   ammonium. En faisant réagir avec de l'acide aurochlorhydrique, on obtient un chloroaurate cristallisé fondant à 119-121 . 



  L'échange de l'atome de chlore contre le groupement hydroxyle 
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 dans le chlorure de (5-méthyl-4-chloro-tétrahydrofurfuryl)- triméthylammonium se fait par chauffage avec de l'acétate d'argent et hydrolyse consécutive du groupement acétoxy ainsi 

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 formé. On isole en traitant le mélange de réaction avec de l'acide D,L-dinitrodiphénique, pour produire le dinitrodi- phénate de (5-méthyl-4-hydroxy-tétrahydrofurfuryl)-triméthylam- monium. Après séparation, on transforme ce dernier en le chlorure correspondant au moyen d'acide chlorhydrique. 



   Exemple 3 
Une solution de chlorure de (2,4,5-trihydroxy-hexyl)- triméthylammonium dans de l'acide chlorhydrique concentré est chauffée pendant 5 minutes sur le bain-marie et, après refroidis, sement,   diluéeavec   de l'eau. L'acide sulfurique est éliminé par filtration, le filtrat est neutralisé avec du carbonate de barium, filtré et concentré dans le vide. Le résidu est extrait avec de l'alcool absolu et se présente sous la forme d'un sirop brun, que l'on traite suivant les indications de l'exemple 1. 



   Exemple 4 
Le sirop brun-clair, obtenu suivant les indications de   1'exemple'1,   contenant le 'chlorure de   (5-méthyl-4-hydroxy-tétra-'   hydrofurfuryl)-triméthylammonium est chromatographié au moyen d'une   colonne;de   poudre de cellulose, un mélange de méthyl-   @   éthylcétone, de pyridine et d'eau   (70:10:15)   étant utilisé comme agent d'élution. Les fractions sont caractérisées par leur valeur RF dans la chromatographie sur papier. Celles ayant la valeur RF= 0,18 (dans un mélange de méthyléthylcétone,   de pyridine et d'eau ; sont réunies et la D,L-muscarine   est séparée sous forme de chloroaurate fondant à 85-86 . 

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   Pour transformer en la muscarine optiquement active, on secoue 70 mg de D,L-muscarine pendant 1 heure avec de l'oxyde d'argent fraîchement préparé dans 50 cc d'eau, puis on filtre et on concentre. Le résidu est repris dans 2 cc d'isopropanol et mis en réaction avec une solution de 130 mg d'acide di- (p-tolyl)-D-tartrique dans 2 cc d'isopropanol. Après avoir chauffé pendant   quelques'instants,   on concentre la solution dans un dessiccateur, sous vide et en présence d'hydroxyde de so- dium, un résidu cristallisé étant ainsi obtenu petit à petit. 



  La cristallisation est complétée par l'addition répétée d'iso- propanol. Le produit cristallisé brut est purifié par recristal- lisation dans de l'isopropanol. On obtient le sel optiquement actif fondant à 1660 et correspondant à la muscarine   'naturelle.,

Claims

Revendications 1. Procédé pour la préparation de composés de tétrahydrofurfurylammonium, caractérisé par le fait que l'on cyclise un 2,5-diol de la formule générale EMI10.1 dans laquelle X représente un groupe hydroxyle ou un radical pouvant être transformé en ce dernier et Y un groupement aminé quaternaire ou un radical pouvant être transformé en ce dernier, et que l'on transforme les radicaux X et Y à un moment et dans une suite de réaction quelconque avant ou après la cyclisation en un groupement hydroxyle ou aminé quaternaire.

2. Procédé suivant la revendication 1,, caractérisé par le fait que l'on effectue la cyclisation au moyen d'acide sul- fu.rique.

3,. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on transforme un halogénure de (2,5-dihydroxy- 4-chloro-hexyl)-trialcoylammonium au moyen d'acétate d'argent EMI10.2 en l'halogénure de (2,5-dihydroxy-4-acétoxy-hexyi)-triaicoyiam- monium et que 1on cyclise ce dernier.

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on utilise le chlorure de (2,5-dihydroxy-4-chloro- hexyl)-triméthylammonium comme substance de départ. <Desc/Clms Page number 11>

5. Les produits obtenus suivant le procédé des reven- dications 1 à 4. ,.'