DE2159324A1 - Benzobicycloalkanamine und ihre Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

DR. BERG DtPL.-ING. STAPF PATENTANWÄLTE O «J RQ O O /

8 MÜNCHEN 8O, MAUERKIRCHERSTR. 45 CH

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 80, Mouerkirchersfraße 45 Ihr Zeichen Ihr Schreiben Unser Zeichen Datum 3 Ot N OVi 1971

Anwaltsakte 21 828
Be/A

American Home Products Corporation New York (USA)

"Benzobicycloalkanamine und ihre Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung"

Diese Erfindung betrifft Benzobicycloalkanamine und ihre Zwischenprodukte. Im besonderen betrifft die Erfindung Aminderivate von 5,8-Methan-benzocyclohexan, 5,8-Methanbenzocycloheptan, 5,9-Methan-benzocycloheptan, 5,9-Methanbenzocyclooctan, 5,lO-Methan-benzocyclooctan, 5,10-Methan-ABP-5-415-1-C1 _Λ -2-

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benzocyclononan, 5, 11 -Methan-benzocyclononan, 5f T1-Methan— benzocyclodecan, 5, 12-Methan—benzocycladecan oder 5,12-Methan—benzocycloundecan (einschließlich, ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditxonssalze) , "Verfahren zur Herstellung der Aminderivate, Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei den Verfahren wertvoll sind, pharmazeutische Zubereitungen, die die Aminderivate enthalten, Verfahren zur Verwendung der Aminderivate und pharmazeutische Zubereitungen. Die Aminderivate weisen im allgemeinen in pharmakologischen Standarduntersuehungen bei Tieren pharmalcala:- giache Wirksamkeit, z„ B« analgesia ehe oder entzündungshemmend e V/irksamkeit, auf .

Die neuen BenzQbicycloalkanamine der Erfindung entsprechen, der allgemeinen Formel (i)

(D

worin X

oder

E Wasserstoff, Fiedrigalkyl, Kiedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, Phen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl, R Hiedrigalkyl, Phen-(niedrig)—alkyl ist und wenn X

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R²

"3 2

R , Hydroxy, Methyl oder Alkenyl ist, jnst R Wasser

stoff, Alkyl oder Phen-(niedrig)-alkyl, Έ? Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkenyl oder Alkynyl, R^ Niedrigalkyl, R^ Niedrigalkyl, m 0 oder 1 und η eine ganze Zahl von 2 "bis 6 ist, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) weist im allgemeinen in der Säuresalzform die ihr innewohnenden allgemeinen physikalischen Eigenschaften auf, daß sie einen hohen Schmelzpunkt hat, als weiße kristalline Peststoffe auftritt, im wesentlichen in Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln, wie niedrig-aliphatischen Alkoholen und dergleichen, löslich ist„ Die Prüfung der nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen erfolgt mit Infrarot- und kernmagnetischer Resonanz-Spektralanalyse, wobei die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanz-Spektralangaben die oben angegebene Molekularstruktur bestätigen. Weiterhin bestätigen die voraus erwähnten physikalischen Eigenschaften» zusammen mit mikroanalytischen Angaben,die Art der Ausgangsmaterialien und die Herstellungsweise positiv die Strukturen der Verbindungen.

Viele der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen, wie dies durch pharmakologische Standarduntersuchungen

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ausgewiesen wird, eine analgesische Wirkung bei Tieren auf„ Die analgesische Wirkung kann durch die nachfolgend "beschriebene Modifizierung des Testverfahrens erläutert werden, das von d'Amour und Smith in Journal of Pharmacology, 72-74» 1941» beschrieben ist, wobei dies eine allgemein anerkannte Untersuchung für analgesische Mittel ist. Bei diesem Versuch wird Ratten die Verbindung oral, intraperitoneal oder intramuskulär verabfolgt und die zum Ansprechen des Tieres auf einen Schmerzreiz erforderliche Zeit gemessen, wobei der Schmerz durch einen Lichtstrahl hoher Intensität auf den Schwanz bewirkt wird. Die Verbindungen der Erfindung weisen im allgemeinen analgesische Wirksamkeit bei Ratten bei einer Dosierung von 3,15 mg bis 125 mg pro kg Körpergewicht oral und intraperitoneal und von 0,16 bis 10,0 mg pro kg Körpergewicht intramuskulär auf.

Besondere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin η 4 oder 5 ist. Wie bereits erwähnt, weisen diese Verbindungen im allgemeinen die ihnen innewohnende Verwendungseigenschaft auf, daß sie analgetische Wirkungen bei Warmblütern haben, wie dies durch die pharmakologische Bewertung nach Standarduntersuchungsverfahren nachzuweisen isto

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-

-5-

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5H-benzocyclonone:n.--12-amiii,

12-Amino-6,7,8,9,10,11 -hexah.ydro-5-metliyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol,

5-Äthyl-6,7,8,9,10,11 -hexahydro^-methoxy-S,10-methan-5H-benzocyclononeu-12-amin,

12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-äthyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol,

3-Methoxy-5-methyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11 -methanbenzocyclodecen-13-amin,

13-Amino-5-methyl-5,6,7,8,9,10,11,12-o ctahydro-5,11-methanbenzocyclodecen-3-ol.

Weitere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen, worin m 1 und η 2 oder 3 ist« Diese Verbindungen weisen im allgemeinen die Verwendungseigenschaft auf, daß sie analgetische Wirkungen bei Warmblütern aufweisen, und sie haben zusätzlich die Verwendungseigenschaft, daß sie entzündungshemmende Wirkungen bei Tieren, wie dies durch pharmakologische Standarduntersuchungen nachzuweisen ist, ausüben. Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen kann nach einem Untersuchungsverfahren demonstriert werden, wie es von Winter und anderen in "Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine", 111, 554, 1962 und von Buttle und anderen, "Nature", 179, 629, 1957, beschrieben ist, eine allgemein anerkannte Untersuchung für entzündungshemmende Mittel. Bei diesem Versuch wird die Verbindung oral als Lösung

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oder Suspension in destilliertem Wasser einer Gruppe von sechs Ratten verabfolgt. Uacn 1 Stunde wird ein ödem in der Pfote der Eatten dadurch, hervorgerufen, daß man eine 1$ige Karrageenin-Lösung in die Pfote einbringt. Das Volumen der Pfote wird sofort und nach 3 Stunden gemessen. Die Fähigkeit der Verbindungen, das Volumen des so gebildeten Ödems im Vergleich zu einer gleichen Anzahl von Kontrolltieren zu verringern, ist ein Maßstab für die entzündungshemmende Wirksamkeit« Die oben erwähnten Verbindungen der Erfindung weisen im allgemeinen entzündungshemmende Wirksamkeit bei Ratten bei Dosierungen von 50 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht auf»

Die neuen Benzocycloalkanamine der Erfindung können nach einem Verfahren hergestellt werden, wozu man eine Iminoverbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

6 2

worin R die Bedeutung von Hydroxy, Alkoxy oder R hat,

7 6

außer dann, wenn R' Alkoxycarbonyl ist, wobei dann R nicht

2 7
die Bedeutung von R hat, R¹ Alkoxycarbonyl, Nxedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Hydroxymethyl oder Phen-(niedrig)-alkyl ist

2
und R, R , m und η die vorausgehend beschriebene Bedeutung haben, reduziert und, wenn gewünscht, eine Verbindung der

-7-

209825/117 0

— Π mm

allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff ist, einer ITiedrigalkylierung, Phen-(niedrig)-alkylierung, Alkenylierung oder Alkynylierung unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i), worin R Niedrigalkyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist, und/oder eine Verbindung, worin R Wasserstoff und R^ Niedrigalkyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist, einer Niedrigalkylierung oder Phen-(niedrig)-alkylierung unterwirft unter Bildung einer entsprechenden Verbindung, worin R Niedrigalkyl oder Phen-(niedrig)-alkyl ist, und/

ρ oder nach bekannten Verfahren eine Verbindung, worin R und R liiedrigalkyl sind, oxidiert unter Bildung des entsprechenden N-Oxids, und/oder nach bekannten Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R eine Bedeutung hat, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),

davon
worin R eine/unterschiedliche Bedeutung hat, umwandelt, und/oder eine freie Base der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.

Die Iminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach Standard-Reduktionsverfahren, z. B. mit Wasserstoff unter Verwendung von Katalysatoren wie Raney-Niekel oder Platinoxid, mit Bor- und Aluminiumhydriden und den hieraus ableitbaren Komplexmetallhydriden oder mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in einem Alkanol, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, reduziert werden. Wenn eine Oximino-Verbindung katalytisch reduziert wird, läuft die

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Reaktion stufenweise ab, wobei das Imin der Formel (II),

worin R Wasserstoff ist, als Zwischenprodukt isoliert werden kann und dieses dann mit dem gewünschten primären Amin reduziert werden kann. Beispiele für Verfahren zur Durchführung der verschiedenen, gegebenenfalls gewünschten Nachverfahren, beispielsweise zur Hydrolyse einer Verbindung, worin R Hiedrigalkoxy oder Phen-(niedrig)-alkoxy ist, unter Bildung einer Verbindung, worin R Hydroxy ist, werden nachfolgend angegebene

2 3 Ein primäres Amin, worin sowohl R als auch R Wasserstoff

2 sind, kann beispielsweise in ein sekundäres Amin, worin R

Wasserstoff und R^ Niedrigalkyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist, durch die Reaktion mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel

HaI-R⁵',

7 I

worin Hai Chlor oder Brom und R^ Niedrigalkyl, Phen-(niedrig) -alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base umgewandelt werden. Ein se-

2 "5

kundäres Amin, worin R Wasserstoff und R Niedrigalkyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist, kann man einer Niedrigalkylierung oder Phen-(niedrig)-alkylierung unter Bildung eines tertiären Amins unterwerfen, wobei beispielsweise das sekundäre Amin mit einem Halogenformiatester umgesetzt und dann unter Bildung des tertiären Amins,

-9-

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ρ
worin R Methyl ist, reduziert werden kann., Der Halogenformiatester kann ebenso in ähnlicher Weise mit dem primären

2 ¹^
Amin, worin sowohl R als auch R^ Wasserstoff sind, unter Bildung eines ΐΓ-Methy !-sekundären-Amins umgesetzt werden. Weitere tertiäre Amine können dadurch hergestellt werden, daß man das sekundäre Amin unter Bildung einer Verbindung,

worin R Acyl ist, acyliert und dann das acylierte Amin reduziert. Die Oxidation von Di-(niedrig)-alkyl-tertiären Aminen unter Bildung der entsprechenden N-Oxide wird zweckmäßigerweise durch Behandlung mit einer organischen Persäure durchgeführt .

Das neuartige Benzobicycloalkanamin der Erfindung kann ebenso nach einem Verfahren hergestellt werden, nach dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)

2⁷n-2

worin A -CH=CH- oder -CH (OToSyI)-CH₂-, B ^CH-N

oder ^C=NR⁶ ist und R, R², R⁵, R , R⁷, m und η die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und, wenn gewünscht, die voraus beschriebenen Nachverfahren unter Bildung weiterer Ausführungsformen der Formel (i) durchführt. Die Reduktion kann mittels Standardverfahren durchgeführt werden,

-10-209 825/1170 -;*.■■

beispielsweise kann eine olefinische Bindung katalytisch* oder durch solche Borhydrid-Reduzierungsmittel, wie Natri-^ ' umborhydrid und Aluroiniumchlorid in Diglym, Hatriumborhydrid oder Bortrifluorid in Diglym, Diboran in Tetrahydrofuran und bis-3-Methyl-2-butylboron in Tetrahydrofuran reduziert werden, und eine Tosyloxygruppe wird zweckmäßigerweise reduktiv durch Lithiumaluminiumhydrid gespalten. Sofern vorhanden, können Iminosubstituenten gleichzeitig zu den entsprechenden Aminen reduziert werden, und Alkoxycarbonylsubstituenten können zu den entsprechenden Alkoholen substituiert werden» . . - ....

Es schafft demgemäß die vorliegende Erfindung in weiterer Hinsicht Iminoverbindungen der allgemeinen Formel (II)· Vorzugsweise ist in der allgemeinen Formel (II) η = 3» 4 oder 5 ο

Die Iminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) weisen im allgemeinen die ihnen eigenen, allgemeinen physikalischen Eigenschaften auf, daß sie in Wasser unlöslich, aber bei erhöhten !Temperaturen in polaren organischen Lösungsmitteln, wie niedrigen aliphatischen Alkoholen und dergleichen, löslich sind.

Die Prüfung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, erfolgt mittels Infrarot- und kernmagnet!-"

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scher Resonanz-Spektralanalyse, wobei Infrarot- und kernmagnetisehe Resonanz-Spektralangaben die vorausgehend angegebene Molarstruktur bestätigen. Die physikalischen Eigenschaften bestätigen zusammen mit der Natur der Ausgangsma— terialien und der Herstellungsart positiv die Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel (II).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (I) wertvoll.

Die Imino verbindungen der allgemeinen Formel (II) können dadurch hergestellt werden, daß man ein tricyclisehes Keton der allgemeinen Formel (III)

(Ill)

. ^ Τ²-ⁿ

in

worin R, R , m und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

H₂HR⁶,

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,

Nach einer weiteren Ausfiihrungsform schafft daher die Erfindung tricyclische Ketone der allgemeinen Formel (III),

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Vorzugsweise ist in der allgemeinen Formel (III) η = 3, 4 oder 5ο

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (HI) weisen im allgemeinen die innen innewohnende, allgemeine physikalische Eigenschaft auf, daß sie Flüssigkeiten mit hohem Siedepunkt sind, die im wesentlichen in Wasser unlöslich, aber in herkömmlichen organischen Lösungsmitteln, wie Di-(niedrig)~ alkyläthern, Di-(niedrig)-alkylketonen, niedrig-aliphatischen Alkoholen, Chloroform und dergleichen, löslich sindo Die Prüfung der Verbindungen, die mittels dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, erfolgt durch Infrarot- und kernmagnetische Resonanz-Spektralanalyse, wobei die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanz-Spektralangaben die vorausgehend angegebene Molekularstruktur bestätigen. Die physikalischen Eigenschaften bestätigen zusammen mit der Natur der Ausgangsmaterialien und der Herstellungsweise positiv die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (I) wertvoll«

Die tricyclischen Ketone der allgemeinen Formel (III) können dadurch hergestellt werden, daß man ein Halogen-, (Niedrig) -alkyl sulfonyl- oder Phensulfonylalkyltetralon oder

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-indanon der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

worin m und η die oben angegebene Bedeutung haben, R Wasserstoff, Medrigalkyl, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Benzyloxy,

Halogen oder Trifluormethyl, R Alkoxycarbonyl, Uiedrigalkyl, Uiedrigalkenyl oder Phen-(niedrig)-alkyl, Y Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), (Niedrig)-alkylsulfonyl oder Phensulfonyl ist, cyclisiert und, wenn gewünscht, eine Verbindung der Formel (III), worin R Niedrigalkoxy oder Phen-(niedrig)—alkoxy ist, in eine entsprechende Verbindung, worin R Hydroxy ist, beispielsweise mittels Säurehydrolyse, umwandelt. Diese Cyclisierung wird vorzugsweise mit einer starken Base, wie Hatriumhydrid oder einem Alkalimetallalkoxid, bewirkt·

In einer weiteren Ausführungsform schafft daher die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und die entsprechenden Verbindungen, worin Y eine Tetrahydropyrany1-oxygruppe ist, do h. Verbindungen der allgemeinen F.ormal (IVa)

(CHo)_n-Y¹

(IVa)

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8 9
worin E , E und m und η die oben definierten Bedeutungen haben und Y die Bedeutung von X, wie vorausgehend definiert, hat oder Tetrahydropyranyloxy ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) weisen im allgemeinen die ihnen innewohnenden, allgemeinen physikalischen Eigenschaften auf, daß sie Flüssigkeiten mit hohem Siedepunkt sind, die im wesentlichen in Wasser unlöslich, aber in herkömmlichen organischen Lösungsmitteln, wie Di-(nie— drig)-alkyläthern, Di-(niedrig )-alkylketonen, niedrig-aliphatischen Alkoholen, Chloroform und dergleichen, löslich sind ο Die Prüfung der nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen erfolgte mittels Infrarot- und kernmagnetischer Eesonanz-Spektralanalyse, wobei die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanz-Spektralangaben die oben angegebene Molekül ar struktur bestätigen· Die physikalischen Eigenschaften bestätigen zusammen mit der Natur der Ausgangsmaterialien und der Herstellungsweise positiv die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (I) wertvoll«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) können dadurch hergestellt werden, daß man ein Tetraion "oder Indanon der allgemeinen Formel

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8 9

worin R , R und m die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base (z. B· Natriumhydrid oder eine*ü Alkalimetallalkoxid oder, wenn m = 0 ist, vorzugsweise mit Natriumhydroxid) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin Y* und η die oben definierte Bedeutung haben und X Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), (Niedrig)-alkylsulfonyl oder Phensulfonyl ist, alkyliert und, wenn gewünscht, sofern Y¹ Tetrahydropyranyloxy ist, das Produkt (vorzugsweise mit einer wäßrigen Mineralsäure) hydrolysiert und den erhaltenen Alkohol in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), z. B. durch Behandlung mit einem (Medrig)-alkylsulfonyl oder Phensulfonylhalogenid (wie dem Chlorid),vorzugsweise in Pyridin umwandelt.

Die Bezeichnung "Hiedrigalkyl", wie sie hier verwendet wird, bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest,einschließlich geraden und verzweigten Resten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, von denen zum Zwecke der Erläuterung, aber ohne die allgemeine Gültigkeit der vorausgehenden Ausführungen einzuschränke&j. Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl und i-Butyl

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erwähnt seien. Die Bezeichnung "Niedrigalkenyl" bedeutet einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, einschließlich gerade und verzweigte Reste mit 3 "bis 5 Kohlenstoffatomen, von denen zum Zwecke der Erläuterung, jedoch ohne Einschränkung der allgemeinen vorausgehenden Ausführungen Allyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl und 2-Pentyl erwähnt seien. Die Bezeichnung "Medrigalkynyl" bedeutet einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einer Dreifachbindung einschließlich gerader und verzweigter Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, von denen zum Zwecke der Erläuterung, jedoch ohne Einschränkung der allgemeinen Gültigkeit der vorausgehenden Ausführungen 5— Propynyl, 2-Butynyl, 1-Butyn-3-yl und 3-Methyl-1-butyn-4-yl erwähnt sein sollen,, Die Bezeichnung "Phen-(niedrig)-alkyl" bedeutet einen liiedrigalkylrest, wie oben definiert, der in einer Endstellung substituiert ist durch einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der durch Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy substituiert ist, wobei ausschließlich zum Zwecke der Erläuterung, ohne die vorausgehenden allgemeinen Ausführungen einzuschränken Benzyl, Phenäthyl, o-, m-j oder p-Anisyl, p-oder m-Cumenyl, Veratryl, o-> m-oder p-Xylyl erwähnt seien. Die Bezeichnung "Phensulfonyl" bedeutet einen Phenyl- oder substituierten Phenylsulfonsäurerest, von denen nur zum Zwecke der Erläuterung, ohne die allgemeinen vorausgehenden Ausführungen einzuschränken Phenylsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl erwähnt seien« Die Bezeichnung "Acyloxy" bedeutet entweder einen aliphatischen oder aro-

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matisclien Carbonsäurerest, der, wenn aliphatisch, 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann und entweder gerade, verzweigt oder unter Bildung eines carbocyclischen Rings verkettet ist, wobei als solche zur Erläuterung, jedoch ohne die vorausgehenden allgemeinen Ausführungen einzuschränken Essig-, Propion-, Butter-, i-Butter-, Oyclohexancarbon-, Gyclopentancarbonsäurereste erwähnt seien, die, wenn sie aromatisch sind, einen unsubstituierten aromatischen Kern enthalten können, oder der aromatische Kern kann durch Niedrigalkyl ringsubstituiert sein, wobei von diesen nur zum Zwecke der Erläuterung ohne Einschränkung der allgemeinen Ausführungen Benzoe-, O", m-oder p-Toluyl-, p-oder m-A*thylbenzoesäurereste erwähnt seien.

In der Beschreibung der Herstellungsverfahren für die spezifischen Ausführungsformen der Erfindung wird auf Fig. A Bezug genommen, worin die Verbindungen in römischen Zahlen zur schematischen Identifizierung gekennzeichnet sind und worin schematisch der Eeaktionsablauf zur Herstellung der spezifischen primären Aminausführungsformen der Formel (i) erläutert ist, nämlich von 6,7,8,9»10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin (XI), 12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-S-methyl-S»10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol (XIV) und 12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-methyl-5 , 10-methan^H-benzocyclononen-^-Ql-acetat (XV), weiterhin die spezifischen sekundären Aminausführungs-

--18-

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formen der Formel (I), nämlich lT-Allyl-6,7,8,9»1O,11-]iexahydro-3--methoxy-5-methyl-5 > 1O-methan-fjH-benzocyclononen-12-amin (X) und N,5-Dimethyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-metlioxyrSilO-methan-SH-benzocyclononen-i 2-amin (Xa), die spezifischen tertiären Aminausführungsformen der Formel (I), nämlich U-Allyl-U,5-dimethyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-^- methoxy-5,1Q-methan-5H-benzo cyclononen-12-amin (XII) und lT-Allyl-]f-äthyl-6,7,8,9,10,11 -hexahydr o-3-methoxy-5-methyl-5, lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin (XIII), eine spezifische Ausführungsform der Pormel (II), nämlich 6,7,8,9,ΙΟΙ 1 -Hexahydro^-methoxy-S-methyl-S, 10-methan-5H-benzo cyclononen- 12-on-oxim (IX), eine spezifische Ausführungsform der Pormel (III), nämlich 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methanr-5H-benzocyclononen-12-on (VIII) und eine spezifische Ausführungsform der !Formel (IV), nämlich 1 - (4-Chlorbutyl)-1 -methyl-7-methoxy-2-tetralon (VII).

-19-209825/1170

Jv

VI

IX

Nail

NII₀OH

Reduction

CHCHC

VII

Nail

VIII

J. H„CNH₀ 2. Reduction

j H.C

XI

H-C

209825/1170 H-C

Xa

-Figur A (Fortsetzung)

XI

HBr

XIV

1. Carbobensoxy· chlorid

2. Es s i ;·■ s au r e anhydrid

3. Reduktion

1. ClCO₂Et

2. LAII

Nil

XIIl

209825/1 BAD ORIGINAL

Unter Bezugnahme auf Figur A können die Ausgangsmaterialien für die Erfindung 1-Alkyl-, 1-Alkenyl- oder 1-Phen-(niedrig)-alkyl-2-tetralone aus den im Handel erhältlichen 2-i'etralonen mittels einer allgemein bekannten Alkylierungsreaktion hergestellt werden, die typischerweise von Stork und bchulenberg in dem Journal of the American Chemical öociety, 84-, 284- (1962) beschrieben ist. Die Tetralone werden mit Pyrrolidin in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, behandelt und dann mit dem geeigneten Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Phen(niedrig)—alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Dioxati, bei erhöhten Temperaturen, geeigneterweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, umgesetzt. Der Austausch durch ein geeignetes Oarbonylierungsreagens kann in dieser Reaktion, wenn gewünscht, die Herstellung von Alkoxycarbonyl-substituierten Tetraionen ermöglichen. Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- und Phen(niedrig)-alkyltetralone können ebenso aus einem geeigneten im Handel erhältlichen 1-Tetralon hergestellt werden, das,wie von Howell und Taylor im Journal of the Chemical Society, 1958, 124-9 beschrieben, mit einem Grignard-Reagens, das aus dem geeigneten Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Phen(niedrig)-alkylhalogenid hergestellt wird, behandelt und das erhaltene 1-substituierte Dihydro-naphthalin mit Persäure oxidiert werden.

Die Herstellung der nicht im Handel erhältlichen Tetralone ist leicht der Literatur zu entnehmen und es ist beispiels-

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— 2-0-9-8 26/ 1 170

weise die Herstellung von oc-Tetralon in Organic Synthesis, Collective Volume IV, oeite 898; die Herstellung von "Ii-I'etralon in dem gleichen Werk auf öeite 903 und die allgemeine Herstellung der ß-ietralone in der Holländischen Patentschrift 67 09534- beschrieben.

Die erste Ütufe der Herstellung der voraus erwähnten Verbindungen besteht darin, daß man portionsweise in der Kälte eine starke Base, wie eine Suspension von Matriumhydrid in Benzol, unter .Rühren zu einer Lösung von 1-liethyl-7-methoxy-2-tetralon (VI) und 1-r5rom-4~chlor-butan in Dimethylformamid zugibt, wonach man bei ^Raumtemperatur eine Weile unter Bildung der Verbindung VII rührt. Die Verbindung VII wird in das mit Brückenringstruktur versehene Tetraion VIII durch Behandlung mit einer starken Base, vorzugsweise Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, umgewandelt. Das so mit Brücken bindung hergestellte i'etralon VIII wird dann als Zwischenprodukt entweder zur Herstellung· des Oxims IX oder, wenn gewünscht, zur Herstellung des sekundären Amins Xa verwendet. Um das Oxim IX herzustellen, wird das mit Brückenbindung versehene 'i'etralon VIII mit Hydroxylamin unter Dasischen Bedingungen behandelt. Das Oxim IX kann mittels herkömmlicher Verfahren isoliert und als Zwischenprodukt zur Herstellung des primären Amins XI verwendet werden. Zur Herstellung des Amins XI wird das Oxirn IX entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators,

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vorzugsweise Raney—iiickel, und von Ämmoniumhydroxid bei mäßigem Druck, vorzugsweise bei 2,8 bis 3,5 ^atü (40 bis 50 psi), mit iljdridreduzierungsmitteln, beispielsweise Lithiumaluminiuiiihydrid, mit .Diboran bei erhöhter Temperatur oder mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in einem Alkenol, beispielsweise ist ha η öl oder Isopropanol, behandelt. .Venn uan die katalanische Reduktion verwendet, erfolgt die Reaktion stufenweise und das entsprechende 1min der .Formel (,11) Kann aib äwiscnenproaukt isoliert und dann zu dem gewünschten primär en -aiain reduziert werden. Das Am in aI wird mittels herkömmlicner Verfanren isoliert. Zur Herstellung des Amins Xa wir-J des uiit .örUckenbindung versehene i'etralon VIII mit einem Ke^ii^laminüberscnuii behandelt. Lie oubstituierung wird unter jSnti'ernung von Wasser, geeigneterweise in Gegenwart von Calciumoxid, bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise 1öO bis 1^ü°G, durengefuhrt. nenn das Amin einen oiedepunkt unter der gewünscnten Temperatur hat, wird die lieaktion geeigneterweise in einem verschlossenen Druckbehälter durchgeführt. Das so hergestellte Iminzwischenprodukt kann,so wie es unmittelbar aus der üubstituieruugsreaktion erhalten wird, reduziert werden. Das Amin Xa wird dadurcn hergestellt, daß man dieses Imin entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Platinoxid, bei mäßigem Druck, vorzugsweise 2,8 bis 3»5 atü (40 bis 50 psi) mit Hydridreduzierungsmitteln, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Watriumborhydrid. mit Diboran bei erhöhter Temperatur oder mit

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BAD ORIGINAL

einem Alkalimetall, vorzugsweise Katrium, in einem Alkanol, vorzugsweise Äthanol/oder Isopropanol, behandelt. Das primäre Amin XI kann ebenso zu dem sekundären Amin X dadurch umgewandelt werden, daß man die in der organischen Chemie allgemein bekannten öubstituierungsreaktionen verwendet. Ein geeignetes Verfahren besteht darin, es mit einem Moläquivalent Allylbromid zu behandeln. Die üubstituierung wird in Gegenwart eines organischen bäureakzeptors, vorzugsweise Diisopropylätnylamin, in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 60 bis 14-0 G durchgeführt. Benzol und Xylol sind■besonders geeignete Lösungsmittel, Jedoch ist es für den Fachmann klar, daß man irgendein Lösungsmittel verwenden kann, das den Ablauf der .Reaktion nicht; beeinträchtigt;. ZweckmäJiigerweise kann die rtückfluljtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels verwendet werden. Das sekundäre Ämin X wird mittels herkömmlicher /erfahren isoliert.

•Venn gewüuscnt, Kann das sekundäre Amin X unter Jilaung des !'.-Methyl-tertiären Amins XlI metaiyliert werden, Ein bevorzugtes Verfanren für dit,- i-ieta^li erungsreaktion oestent darin, daü man zunächst das sekundäre Amin dadurcn carDäthoxyliert, dsuD men es mit jith^icnlorformiat in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie hethylenchlorid oder Chloroform, behandelt, um beste Ergebnisse zu erreichen, wird eine schwache anorganische rsase, wie iotriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, dem Keak-

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BADORlGtNAL

tionsgemisch zugegeben. Die temperatur der Caroäthoxylie— rungsreaktion ist nicht kritisch und zweckmäßigerweise wird Zimmertemperatur verwendet. Es ist für den Fachmann klar, daß für die Zwecke dieser Keaktion andere Halogenforuiiatester die .athylchlorformiat äquivalent sein können. Das caroy-tnoxy'lierte Amin wird dann mit einem Keduzierungsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise zither oder Tetrahydrofuran, unter bildung des N-hethyl-tert.-amins XII umgesetzt, das mittels standardverfahren isoliert wird.

bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des tertiären

XIII besteht darin, daß man zunächst das sekundäre Arnin A mit Acetylchlorid in einem basischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, bei einer erhöhten l'emperatur, zweckmäßigerweise der Rückflußtemperatur des ?:evjühlten Lösungsmittels, acyliert. Das acylierte Amin vjird darm mit einem ^eduzierungsmittel, vorzugsweise Litniumaluminiumhydriu, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise iittier ouer i-eOronydrofuran, Unter iiildung des tertiären Amins Aiii umgesetzt, das mittels Standardveriouren isoliert wird.

±jü.ü primäre Am in AI, aas oiuen i.iüdrigaik.yloxysubstituentfjtj aufvjeiot, kaun zu der fnenolverbindung -S-IY nydroly- »"jifei't werden. Lin utjsouuers orauctiuares Verfahren uestent aorin, das pritirJre Amin mit füner 4ö,jigen wäßrigen iJrom-

~ct<O-

2 0 9 8 2 5/1170 ' ^{? :} ' ' _A,

...*,..,-. ,. BADORIGINAL

wasserstoff säure bei erhöhten i'ernperaturen, geeigneterweise der riückflußteruperatur, zu behandeln. Das-fcristalline Produkt wird mittels otandardverfahren isoliert. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Hydrolysenreaktion bei dem mit ßrückenbindung versehenen Tetralon VIII durchgeführt werden kann und daß die so gebildete Phenolverbindung dann voll gleichwertig ist allen anderen Verbindungen, die keinen derartigen üubstituenten in den gesamten nachfolgenden Reaktionen aufweisen.

Das Phenolamin XIV kann unter Bildung des Acetylderivats IV Acetyliert werden_o Es ist für den Fachmann klar, daß zur Acetylierung der Phenolfunktion ein primäres oder sekundäres Amin zunächst mit einer geeigneten öcnutzgruppe umgesetzt werden muß. Zu diesem Zweck ist Carbobenzoxychlorid besonders geeignet. Das gescnützte Derivat wird dann mit Essigsäureanhydrid behandelt und die rfcnutzgruppe zweckmäßigerweise im Falle der Carbobenzoxygruppe mittels Hydrogenolyse entfernt. Es kann natürlich irgendein gewünschtes Acylierungsreagens anstelle des Essigsäureanhydrids verwendet werden. Die Acylierungsreaktion kann ebenso dadurch bewirkt werden, daß man das Phenolamin, geeigneterweise verteilt in einem inerten !'rager, zwecK-inäßigerweise Kaliumbromidpulver, einem geeigneten flüchtigen Acylierungsrnittel, im Dampfzustand, bei mäßig höheren Temperaturen als ßaumtemperatur, zxveckmäßigerweise 4-0 bis '/0⁰C, aussetzt.

-27-209825/1 170

Während die Verfahren der Erfindung in spezifischer Weise unter -öezugnanme auf die Zeichnung beschrieben wurden, die ihre Anwendung von 1-Hetnjl-7-methoxy-2-tetralon erläutern, ist es für den Fachmann klar, daß die Verfahren in gleicner Weise auf retralone anwendoar sind, die in den 1- und 7—Stellungen andere uubstituentea, die in dem Bereich der vorliegenden Erfindung vorgesehen sind, aufweisen. In ähnlicher .veise ist eo iciar, aais die ivettenlänge der PoIymeti\> leaver uinuung unter iiiluung von üingsy st einen verscniedener Größe im üaumen der Erfindung geändert werden kann, Es ist leicht zn erkennen, daß auiier dem a,to-!üihalogenpolymeta,;.ien iru-euaeine lOl^methylenverbindung der gewduschten ^ettenläuge, die als ouostituenten in den ünästellungen geeignete austretende Gruppen, wie (uiedrig)-alk^lsulxonyl oder ±-hensulfonjl, oder eine solche austretende Gruppe und eine Gruppe, wie xetranydropyranyloxy, das l&icat in eine austretende Gruppe umgewandelt werden Kann, in dem Anfangscycloalkylierungsverfanren verwendet vvei'den kann. Es können ebenso andere starKe üasen, wie Älkaiimetallalkoxide, in geeignet en !,ösungstiiitteln anstelle des zur Erläuterung benannten x.atriumhydrids verwendet werden. Es ist weiterhin klar, daß wenn das α,ω-DiüUOstituierte Polymetnylen keinen i*etrahjdropyrauylsubst;ituenten aufweist, die vollständige UycloalK^,iierung ohne Isolierung des Zwischenprodukts, der Verbinuung VII, durchgeführt werden kann. Deu Fachmann ist bekannt, daß es möglich ist, wasser'r;i^? Ammoniak austeile von i4ethylamin bei der

-2b-209825/1170

BAD OBIGtNAL

Iminierung der Verbindung VIII zu verwenden und daß die .Reduktion dann die Verbindung XI liefert. Dali der Ersatz andere Niedrigalkyl- und Phen(niedrig)-alkylamine für Methylamin der Verbindung Xa analoge sekundäre Amine liefert, ist ebenso dem Fachmann bekannt, Weiter können iM'iedrigalkylhalogenide, liiedrigalkenylhalogenide, Phen(niedrig)· alkylhalogenide oder ^iedrigalkynylhalogenide anstelle von Allylbromid zur Behanalung der Verbinaung Xl unter Bildung von sekundären Aminen im Rahmen der Krfinuung verwendet werden. In ähnlicher Weise können andere niedrige Alkane^!.-, niedrige Alkenoyl-, Phen(.niearige)-alkanoyl- oder niedrige Ali-cynylhalogenide zur herstellung der tertiären Äminverbindungen der i^rfinaung verwendet werden.

Die Aminoxide der Formel (I) werden mittels Oxidation, geeignet erv/eise mit einer organischen Persäure, aer Di(niearig)-alkyl-tert.-aminausführungsformen der Formel (1) hergestellt.

iis ist dem Fachmann bekannt, daß 1-.alkyl-substituierte 2—Indanone und 2-Benzsuberone in ähnlicher Weise cycloalkyliert werden können, wie dies für die Cycloalkylierung von 1-Alkyl-substituierten 2-i'etralonen beschrieben wurde. Die so gebildeten Verbindungen können dann weiterhin durch die vorausgehend beschriebenen Verfahren unter Bildung von Derivaten behandelt werden, die volle Äquivalente der hier beschriebenen Verbindungen der Formel (I) sind.

-29-

209825/1170 _BAD original

Die oben beschriebenen substituierten Tetralone und ihre äquivalenten Indanon- und Benzsuberonanalogen können an verschiedenen anderen Stellungen an dem aromatischen Ring mit festen wie Niedrigalkyl, wiedrigalkyloxy, Halogen und Trifluormethyl substituiert werden und diese können dann

als Ausgangsmaterialien bei den Einleitungscycloalkylierungsreaktionen verwendet werden und solche Verbindungen können dann nach den vorausgehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Aminoderivaten, die diese örtlich verschiedenen Substituenten aufweisen, behandelt werden.

Die Herstellung der Indanone der Formel (I) kann dadurch bewirkt werden, daß man geeignete bekannte o-Phenylendicarbonsäurediester unter Bildung von 1~Alkoxycarbonyl-2-indanonen cyclisiert. Die Alkylierung unter Bildung der 1-Alkoxycarbonyl-indanone der Formel (IV) kann in der Weise bewirkt werden, wie dies für den entsprechenden Tetralone der Formel (IV) beschrieben wurde. Es kann auch die Ketogruppe des Alkoxycarbonyl-indanons mit einem geeigneten Ketonschutzreagens, wie ^.thylenglykol, behandelt, eine iiiedrigalkyl-, Wiedrigalkenyl- oder .fhen(niedrig)-alkylgruppe in die 1-otellung mittels Standardalkylierungsverfahren eingeführt, die Schutzgruppe von dem iieton entfernt, die üj'st erfunkt ion hydrolysiert und die Carbonyl- ^ruppe durch Decarboxylierung entfernt werden, uas erhaltene niedrigalkyl-, iiiedrigalkenyl- oder ir'hen(niGdrig)- ^-indünoa icann α an π in ünnlicher Weise wie die ent-

-30-2 0 9 8 2 5/1170

sprechenden Tetraione unter Bildung der wiedrigalkyl-, JMiedrigalkenyl- oder Phen(niedrig)-alkylindanone der Formel (IV) behandelt werden. Die Cycloalkylierung des benzobicyclischen Öystems der Formel (III) kann ebenso in der Weise erreicht werden, wie es für die entsprechenden Tetral'one der Formel (IV) beschrieben ist. Die Herstellung der Iminoderivate der benzobicyclischen Ketone, die von den oben beschriebenen Indanonen stammen, kann in ähnlicher Weise erreicht werden, wie dies für die Herstellung der Iminoderivate der von den -letralonen stammenden benzobicyclischen Ketonen beschrieben wurde. Dem Fachmann ist es natürlich klar, daß die Alkoxycarbonyl-substituierten benzobicyclischen Ketone zu Oximinoderivaten umgewandelt werden können, daß aber die Behandlung mit Ammoniak oder primärem Amin zu Nebenreaktionen mit der Alkoxycarbonylgruppe führen kann.

Die Reduktion der Iminoverbindungen der Alkoxycarbonylverbindungen zu den Hydroxyalkylaminen der Formel Cl) kann nach denselben Reduktionsverfahren durchgeführt werden, wie sie zur Herstellung der Amine der Formel (I) verwendet werden.

Es ist darauf hinzuweisen, daß keine katalytisehen Reduktionsverfahren, die die Verwendung von Ammoniak oder primären Aminen beinhalten, verwendet werden dürfen.

Das alkoxycarbonylbenzobicyclische Keton kann, wenn gewünscht, mit einem geeigneten Ketonschutzreagens, wie üthylenglykol, behandelt, die Alkoxycarbonylgruppe dann zu einer üyclroxyraethylgruppe reduziert und die Ketogruppe regeneriert werden. Diese Verbindung kann dann in die Mydroxymetiivliminoverbindungen der Formel (II) mittels der oben beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Wenn gewünscht, kann die Hydroxylgruppe nach btandardverfahren, wie durcn ioGylierung und Keduktion mit Lithiumaluminiumhydrid entfernt; werden. Me in verschiedener Weise anderen substituierten Amine der Formel (I) können aus geeigneten primären oder sekundären Aminen oder Ausführungsformen der Formel (1) mittels liachverfahren hergestellt werden, wie sie in ähnlicher Weise vorausgehend zur Herstellung der verscniedenen substituierten Amine der Formel (I) beschrieben wurden.

Es ist darauf hinzuweisen, dali die benzobicyclischen Ketone der Formel (11) als racemische Gemische hergestellt werden können und daii die Heaktion von einer der Iminoverbindungen der Formel (II) zu Aminen der Formel (I) als Diastereomeren führt, bei dem die Aminfunktion ein syn- oder Antiverhältnis zum Benzolring hat. Die Trennung der diastereomeren Paare und ihre Trennung in Enantioneren kann, wenn ' gewünscht, nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Diastereomeren, Enantiomeren und Gemische derselben fallen in den Eahmen der vorliegenden Erfindung.

-52-209825/1170 BAOORtGINAl-

In dem, Verfahren zur Verwendung der Amine der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze können sie, wenn gewünscht, mit pharmazeutisch verträglichen Trägern nach allgemein bekannten Verfahren formuliert werden.

Die Herstellung der Amine und Imine der Formel (V) kann nach ähnlichen Verfahren erfolgen, wie dies bei Wiesner, Chau und Demerson in Tetrahedron Letters, 1965, Seite 2893 beschrieben ist.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) können als ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze während ihrer Herstellung isoliert oder die Salze können dadurch hergestellt werden, daß man die spezifische Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und sie mit einer alkoholischen Lösung der ausgewählten geeigneten Säure entsprechend den herkömmlichen Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze aus Basenverbindungen im allgemeinen, behandelt. Zu solchen Säuren, die verwendet werden können, gehören oalzsäure. Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, haleinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure oder andere pharmakologisch verträgliche Säuren.

Die Erfindung schafft weiterhin eine pharmazeutische Zu-. bereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen

-55-2 0 9 8 2 5/1170 .

'Träger enthält. Die Erfindung schafft weiterhin .ein Verfahren zur Einführung von. Analgesia in Warmblüter, wozu ·. man den Warmblütern eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Eorrnel (I) oder, ein Säureadditionssalz derselben verabfolgt. Vorzugsweise ist die verabfolgte Verbindung eine solche, worin η eine-ganze Zahl von 3 bis 6 ist. ,

wenn die Verbindungen dieser Erfindung pharmazeutisch, zum. Beispiel als analgesische Mittel oder als entzündungshemmende Mittel verwendet werden, können sie allein oder' zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägern verwendet werden, wobei der Anteil derselben durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung-, dem gewählten Verabfolgungsweg und dem pharmazeutischen Standardverfahren bestimmt werden. So können sie beispielsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln, die Streckmittel wie Stärke, Milch,. Zucker und so weiter enthalten, verabfolgt werden. ". Sie können oral in Form von Lösungen oder sie können parenteral, zum -Beispiel Intramuskulär, injiziert werden. Zur parenteralen Verabfolgung können sie in Form einer sterilen Lösung oder von Suspensionen verwendet werden, die andere gelöste Stoffe, zum Beispiel genug Kochsalzlösung oder Glucose enthalten, die die Lösung isotonisch machen.

-34-

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_ 34- -

Die Dosierung der vorliegenden pharmakologäsch wirksamen. Mittel wird von der Verabfolgungsform und der jeweils ausgewählten Verbindung abhängen. Weiterhin wird sie mit dem jeweils unter Behandlung stehenden Patenten variieren. Im allgemeinen wird die Behandlung mit geringen Dosierungen eingeleitet, die wesentlich geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung.,Danach wird die Dosierung durch kleine Zuschläge erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Gegebenheiten erreicht ist. Es wurde im allgemeinen festgestellt, daß wenn die Zubereitung oral verabfolgt wird, größere Mengen des Wirkstoffs erforderlich = sind, um die gleiche Wirkung, zu erzsielen, als wenn eine geringere Menge parenteral »verabfolgt wird. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung zweckmäßigerweise in einer Konzentrationshöhe verabfolgt, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse liefert, ohne daß nachteilige oder schädliche Webenwirkungen eintreten.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die besten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung.

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Beispiel 1

1 - (4-Gb.lorbu.tyl) -1 -methyl^-methoxy-^—t etralon l-Methyl-7-metlioxy-2-tetralon (57 g), Tetramethylenchlorbromid (200 g) und Dimethylformamid (250 ml) werden in ein 2-Liter-Reaktionsgefäß eingeführt, das mit Kühler und Trokkenrohr, einem mechanischem Rührwerk, Stickstoffeinlaß, Thermometer und einem weichen Grummistopfen ausgestattet war» Nach Kühlen dieser Lösung auf 10 C wird eine Suspension von Natriumhydrid (ungefähr 8g, mineralölfrei durch Waschen mit Benzol) in Benzol (100 ml) langsam in 10 ml Teilen durch den Grummistopfen mit Hilfe einer Spritze zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 12 und 20° während 1 ^2 Stunden gehalten. Man läßt dann die Reaktion sich auf Raumtemperatur er^· wärmen, rührt 3 Y2 Stunden und gießt in Eiswasser (1,5 l). Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert, die kombinierten, organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen» über Natriumsulfat getrocknet und die organischen Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Durch Destillation des Rückstands erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt (62,5 g); Siedepunkt 155 - 185⁰C (ungefähr 0,3 Torr).

I.E. Analyse* 5,85_f 7,95/um

■β .

Beispiel 2

1 - ( 3-BromproT)yl) -1 -methyl-2-tetralon

Natriumhydrid (0,75 g) von Mineralöl freigewaschen, wird in

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kleinen Zuschlagen während 45 Minuten einer Lösung von
1-Methyl-2-tetralon (4,8 g) und 1,3-Dibrompropan (24 g) in Benzol (100 ml) unter gutem Rühren zugegeben, während die Temperatur bei 25 C gehalten wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und am Rückfluß 2 Stunden erhitzt..Nach Abkühlen werden 2 Tropfen Essigsäure zugegeben und das Gemisch mittels Filtrieren durch Diatomeenerde geklärt. Durch Konzentration des FiItrats und Destillation des erhaltenen Rückstands erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt (4,5 g)i Siedepunkt 130 - 135°C (0,1
Torr); 2,4-Dinitrophenylhydrazon; Schmelzpunkt 146 - 148⁰C.

Analyse für : .'.. C₃₀H₂ ^O ^Br

errechnet, $ ι 52,07 C, 4,59 H, 12,14 Nj 17,32 Br
gefunden , % ·. 51,87 C, 4,64 H, 11 ,97 N; 17,12 Br

Beispiel 3

1-(3-Brompropyl)-1-metnyl-7-niethoxy-2-tetralon

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 2 zur Herstellung von 1-(3-Brompropyl-1-methyl)-2-tetralon

verwendet wurde, so. erhält man aus 1-Methyl-7-methoxy-2-

tetralon (11,4 g) und 1,3-Dibrompropan (24 ml), 6,7 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 135 145°C (1 Torr).

I.R. Analyse: 5,8, 8,0 /um

2 0 9 8 2 5/1170

Baispiel 4 :

1 —(^-Brompentyl)-1 -methyl-2-tetralon Verwendet man ein analoges Verfahren,wie es in Beispiel 1 zur Herstellung von 1-(4-Chlorbutyr)-1~methyl-7-methoxy-2-tetralon besehrieben wurde, so erhält man aus 1-Methyl—2— tetralon (20,0 g, 0,125 Mol), 1,5-Dlbrompentan (115,0 g, : 0,5 Mol) und Natriumhydrid (6,06 g, 0,1375 ^Moi einer 54,5$- igen Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (100 ml)-, 19,8 g (54 fo) des in der Überschrift bezeichneten Produkts5 Siedepunkt 155 - 175°C (0,3 Torr).
I.E. Analyse; 3,45, 5,85/um.

Beispiel 5

1-(5-Brompentyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 1 zur Herstellung von 1— (4-Chlorbutyl)-1-methyl—7-methoxy-2-tetralon beschrieben wurde, so erhält man aus 1-Methyl—7-methoxy-2-tetralon (150,0 g, 0,788 Mol), 1,5-Dibrompentan (707 g, 3,06 Mol) und Uatriumhydrid (37,1 g, 0,842 Mol einer 54,5 9^igen Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (600 ml) 182 g (68,1 <fi) der in der Überschrift bezeichneten Verbindung; Siedepunkt 185 - 198⁰G (1,0 Torr). I.R. Analyser 3,5, 5,80, 7,9yum.

Beispiel 6

-|-(4-,Chlorbutyl)-1--ät:hyl-7-methQxy-2-tetralon '

A. Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in BeI-

20 9 8 25-/■ 1 17 0 : · : : : ;"■ ' ■: -38-

spiel zur Herstellung von T-(4-Chlorfcutyl)—1-merthyl·-7-methoxy-2-tetralon beschrieben wurde, so erhält man aus* 55 g 1-Äthy 1-7-methoxy-2-tetralon 57» 4 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 160 - 175°C (0,4 Torr).
1.R. Analyse: 5,85, 8,0 /um .

Ho Reine .watriumpellets (2,5g) werden unter magnetischem Rühren unter Np in absolutem Äthanol (50- ml-) gelöst. Nach Kühlen auf 20 - 25⁰C wird 1-Äthyl-7-methQ_Xy_2._tatralon (20,5 g) in trockenem Äthanol (50 ml) während 50 Minutren zugegeben. Nachdem diese lösung 50 Minuten gerührt wurde, wird diese tropfenweise einer Lösung von 1,4—Dibrombutan (44,0 g) in trockenem Äthanol (GO ml) unter Rühren zugegeben, während die Temperatur bei 10 - 15 C gehalten wird. Nach 4-stündigem Rühren bei dieser Temperatur läßt man das Reaktion s gemi sch sich auf 20 — 25 C erwärmen, während das Rühren weitere 12 Stunden fortgesetzt wird. Fach Abschrek-* ken unter Raumtemperatur werden niedergeschlagene Feststoffe mittels Filtrieren mit Hilfe von Diatome en erde entfernt. Durch Konzentration des ültrats unter reduziertem Druck, Aufteilen des so erhaltenen Rückstands zwischen Äther: und Wasser, Waschen der Ätherschicht mit Kochsalzlösung, Trocknen, Konzentrieren unter reduziertem Druck, Destillierung unter Vakuum erhält man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung (16 g)j Siedepunkt 165 - T75°C (0,2 Torr).

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Beispiel 7

1-(4-Chlorbutyl)-1-methyl-5-methoxy-2--tetralon Verwendet man ein analoges Verfahren, .wie es in Beispiel- 1 zur Herstellung von 1-(4-Ghlorbutyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon beschrieben wurde, so erhält man aus 1-Methyl-5-'. methoxy-2-tetralon (45 g), 4u,5 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt .150 - 16O⁰C (0,15 Torr)_o I.R. Analyse: 5,82, 7,9/um

Beispiel 8

i-^-Ohlorbutylj-i-methyl-o-methoxy^-tetralon Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 1 zur Herstellung von 1-(4-Qhlorbutyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon verwendet wurde, so erhält man aus i-Methyl-6-methoxy-2-tetralon (36 g) und Tetramethylenchlorbromid (140 g), 30,5 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt I65 - 175⁰C (0,4 Torr). - ^ I.R. Analyse; 5,85, 8,0/um

Beispiel 9 '

Zur Herstellung von: 1-Benzyl-1-(4-chlorbutyl)-2-tetralon setzt man 1-Benzyl-2-tetralon mit i-Brom-4-chlorbutan wie in Beispiel 1 um.

Zur Herstellung von: 1-Benzyl-1-(4-chlorbutyl)-7-metho'xy- . 2-tetralon setzt man 1-Benzyl-7-methoxy~2-ΐetΓal·on mit 1-Brom-4-chlorbutan wie in Beispiel 1 um.

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Beispiel 10

6,7»8,9t10»11 -Hexahydro-g-metiioxy-^-metliyl-^, 10-methan-5H-benzocyclononen-12-On

In ein 2-Liter-Reaktionsgefäß, ausgestattet mit mechanischem Rührer, einem Tropftriehter, Kühler und Trockenrohr, Thermometer, Stickstoffeinlaß und einem weichen Gummistopfen wird Natriumhydrid (13 g, 0,27 Mol einer 50$igen Dispersion in Mineralöl, das dann mit Benzol gewaschen wurde, um das Mineralöl zu entfernen^ eingeführt. Dimethylformamid (750 ml) wird dann zugegeben und 1-(4-Chlorbutyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon (62,5 g, 0,22 Mol) in Dimethylformamid (150 ml) wird tropfenweise zugegeben während kräftig gerührt und die Temperatur zwischen 30 und 35°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 2,5 Stunden auf 80 - 85°G erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser (2,0 Liter) gegossen. Nach Ansäuern mit Salzsäure (konz.) wird das öl, das sich abtrennt, in Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand destilliert unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Produkts (32,5 g); Siedepunkt 130 - 135°O (0,25 Torr). I.R. Analyse: 5,8, 8,0/um

Beispiel 11

5,6,718,9110-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5 > 9-methano benzocycloocten~11-on

Bei Verwendung eines analogen Verfahrens, wie es in Bei-

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spiel 10 zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocycloöcten-12-on beschrieben wurde, erhält man aus 1-(3-Brompropyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon·in 74$iger Ausbeute das in der Überschrift bezeichnete Produkt; Siedepunkt 118 - 121⁰C, (0,05 Torr). Die Probe wird in das Semicarbazon überführt} Schmelzpunkt 223 - 225⁰C .
Analyse für: ^CT6^H21^3°2
errechnet, ^σ/° : 66,87 C, 7,37 H, 14,62 N gefunden , # : 66,73 C, 7,51 H, 14,74 N

Beispiel 12 ■

5,6,7,8,9,10-Hexahydro-5-methyl-5♦9-methanbenzocycloocten-11 -on

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexähydro^-methoxy-S-methyl-SfiO-methan-SH-benzocyclononen-^-on verwendet wurde, so erhält man aus 1-(3-Brompropyl)-1-methyl-2-tetralon (4,0 g), das mit Uatriumhydrid (1 g) behandelt wurde, 1,4 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts? Siedepunkt 122 - 130⁰C (0,1 Torr). Eine Probe wird in das Semicarbazon überführt und aus.Azetonitril auskristallisiert j Schmelzpunkt 250⁰C - 251°Co
Analyse für: C^H-jg^O

errechnet, <fo : 70,00 C, 7,44 H, 16,33 N gefunden, i° \ 70,30 C, 7,39 H, 16,48 N

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Beispiel 15

5-Methyl-5.6_t 7,8,9110» 11,1 a-octaJiycLro-S. 11~methan-5H-benzocyclodecen-13-on

A. Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 10 zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-on beschrieben wurde, so erhält man bei einer Herstellung aus 1-Methyl-1-(5-brompentyl)-2-tetralon (19,8 g, 0,0675 Mol) und Natriumhydrid (3,57 g, 0,081 Mol, einer 54,5$igen Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (250 ml) 6,2g (40,4 io) des in der Überschrift bezeichneten Produkts} Siedepunkt 126 - 135°C, (0,3 Torr)„
I.E. Analyse t 3,45, 5,9 /um

Be Öl-freies Natriumhydrid (5,28 g) in Benzol (50 ml) wird einem Gemisch von 1,5-Dibrompentan (184 g) und 1-Methyl-7-methoxy-2-tetralon (32 g) in trockenem Benzol (300 ml) unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird 12 Stunden bei 25°0 und am Rückfluß zusätzliche.15 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird gekühlt, Natriumhydrid (5,8 g) in 50 ml Benzol zugegeben, das Rühren bei 25°C 10 Stunden und 12 weitere Stunden am Rückfluß fortgesetzt. Nach Kühlen wird die überschüssige Base mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und die anorganischen Feststoffe, die sich ausfällen, mittels Filtrieren entfernt. Nach Waschen des Filtrats mit Kochsalzlösung, Trocknen über Natriumsulfat, Konzentrieren und Vakuumdestillation erhält man ein Öl (21 g)| Siedepunkt 160 - 190⁰C, (0,5 Torr) mit einem

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Gehalt von 6,5 g (27 #). des in der Überschrift "bezeichneten Produkts mittels DampfphasenChromatographie (3%OV1, C200-225-250).

Beispiel 14

5-Methyl-3methoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11 -methan-5H-'benzocyclodecen-13-on

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 10 zur Herstellung von β_f ^rJ,Q,^^^0₎^^-Eexäh.JäiTO-'3~^■e'th.oxy-5~ methyl-5>10-methan-5H-benzocyclononen-12-on verwendet wurde, so erhält man aus 1-Methyl-1-(5-brompentyl)-7-methoxytetralon (90,0 g, 0,265 Mol) und Natriumhydrid (12,87 g, 0,292 Mol einer 54,5$igen Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (750 ml), 42,7 g (62,4 i») des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 150 - 175⁰O (0,5 Torr).
I_nR. Analyse: 3,0, 3,4, 5,9, 8,01 ,um

Beispiel 15

6,7,8,9.10,11-Hexahydro-2-metho-x:y-5-methyl--5,1Q-methan-5H-benzocyclononen-12-on

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 10 zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-SjiO-methan-SH-benzocyclononen-^-on verwendet wurde, so erhält man aus 30,5 g 1-(4-0hlorbutyl)-1-methyl-6-methoxy-2-tetralon 15 g des in der Überschrift bezeichneten

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Produkts; Siedepunkt 140 - 145°C, (0,5 Torr). I,R. Analyse? 5,82, 8,05 /um

Beispiel 16

6,7,8,9,10.11 -Hexahydro-1 -methoxy-5-ineth;yl--5 ,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 10 zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11 -Hexahydro^-methoxy-S-methyl-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-^-on verwendet wurde, so erhält man aus 40,5 g 1-(4-Chlorbutyl)-1-methyl-5-methoxy-2-tetralon 21,5 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 130 - 135°C, (0,3 Torr), I.R. Analyse: 5,78, 7,9/um

Beispiel 17

5-Äthyl-6,7.8,9*10.11-hexahydro-3-methoxy-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel TO zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-^-on beschrieben wurde, so erhält man aus 37,4 g 1-(4-Chlorbutyl)-1-äthyl-7-methoxy-2-tetralon 22,2 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 138 - 142⁰C, (0,35 Torr). I,R. Analyse; 5,85, 8,0yum

Beispiel 18

Man stellt 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-S-benzyl-S,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on dadurch her, daß man 1-£enzyl-1-(4-

209825/117Ό ~⁴⁵~

chlorbutyl)-2~tetralon mit Natriumhydrid wie in Beispiel 10 behandelt.

Man stellt 5-Benzyl-3-methoxy-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5,10-methyn-5H-"benzocyclononen-12-on dadurch her, daß man 1-Benzyl-1-(4-chlorbutyl)-7-methoxy-2-tetralon mit Natriumhydrid, wie in Beispiel 10 "behandelt.

Beispiel 19

6,7.8,9,10,11-Hexahvdro-3--i)iethoxy-5-aiethyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim

Ao 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-^-methoxy^-methyl-S,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on (0,2 g), Hydroxylaminhydrochlorid (0j5 g)> 5$iges Natriumhydroxid (6 ml) und Äthanol (2 ml) werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wird gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die überstehende Schicht wird von dem Öl, das sich abtrennt, dekantiert. Das Öl wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann mit 2-Propanol behandelt, woraus sich das in der Überschrift bezeichnete Produkt auskristallisiert} Schmelzpunkt 174 - 176⁰G.

Analyse für: G₁₆H₂₁₂

errechnet, fi ·. 74,1 C, 8,16 H, 5,40 N

gefunden, i° J . 74,38 0, 8,10 H, 4,98 N

I.E. Analase: 3,2, 6,2, 8,1 /um

B. Hydroxylaminhydrochlorid (14 g, 0,2 Mol) in Methanol (250 ml) wird mit Natriumacetat (165 g, 0,2 Mol) in Methanol

209825/1 170

(200 ml) gemischt. Nach 1-stündigem Stehenlassen wird die Lösung filtriert und zu dieser wird 6,7»8,9»10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-on (10 g, 0,04.MoI) zugegeben. Die Lösung wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und in Volumen auf ungefähr 200 ml konzentriert. ETach Kühlen, Filtrieren, Waschen mit Methanol und Trocknen erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt (8,0 g)| Schmelzpunkt 174 - 176⁰C.

C. 6,7,8 _r9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclonenen-12-on (20,0 g, 0,082 Mol und HydroxyI-aminhydrochlorid (28,5 g, 0,410 Mol) in Pyridin (150 ml) werden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther (750 ml) in verschiedene Teile extrahiert und die Extrakte nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus siedendem Isopropanol auskristallisiert unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Produkts (6,0 g)} Schmelzpunkt 167 - 171 C. Man erhielt eine zweite Ausbeute von 1,08 g. Gesamtausbeute 33 ^.

Beispiel 20

5-Methyl-516.7«8,9,10.11.12-o etahydro-5,11-methan-5H—benzocyclodecen-i3-on-oxim

Bei Verwendung eines analogen Verfahrens, wie es in Beispiel 19, Verfahren C, zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-

209825/1170

3-methoxy-5-methyl-5,1O-methan-SH-benzocyclononen-i 2-onoxim verwendet wurde, erhält man aus 5-Methyl-5,6,7,8,9,1O, 11 , ^-octahydro^^i-methan^H-benzocyclodecen-^-on (3,9 g, 0,0171 Mol) und Hydroxylaminhydrochlorid (8,55 g, 0,123 Mol) in Pyridin (20 ml) nach Umkristallisieren aus Isopropanol, 1,27 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 122 - 127°C*
I.E. Analyse? 3*15* 3,45, 6,1 /um

Beispiel 21

5,6,718,9 * 10-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5»9-methanbenzocycloocten-i1-on-oxim

Nach einem analogen Verfahren wie es im Beispiel 19, Verfahren A, zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim beschrieben wurde, erhält man aus 5,6,7,8,9> 10-rHexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,9-methanbenzocycloocten-11-on (0,5 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (6,5 g), 3,9 g Produkt nach Triturieren mit Hexan; Schmelzpunkt 138 - 142⁰G. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Wasser erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt; Schmelzpunkt 146 148⁰C.

Analyse für: °1 5^H19'^N'^O2

errechnet, fb ι 73,44 C, 7,81 H, 5,71 N gefunden, $> : 73,11 C, 8,03 H, 5,61 N

-48-

209825/1170

Beispiel 22

5-Methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10 , 11 112-octahydro-5,11- ' methan-iH-benzocyclodecen-^-on-oxim

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 19> Verfahren 0, zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim verwendet wurde, so erhält man aus 5-Methyl-5,6,7>8,9,10,11-octahydro-5,11-methan-SH-benzocyclodecen-i3-on (42,6 g, 0,165 Mol) und Hydroxylaminhydrochlorid (57,3 g, 0,824 Mol) in Pyridin (300 ml) 18,9 g (42 <?o) des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 152 - 158 C₀ Analyse für* C₁₇H₁₅N₂O₂
errechnet, <fo : 74,69 C, 8,48 H, 5,12 N gefunden , <fo t 75,25 C, 8,64 H, 4,72 TS .

Beispiel 23

6,7,8,9110-Hexahydro-2~methoxy-5-methyl-5»10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 19, Verfahren B, zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-onoxim verwendet wurde, so erhält man aus 11,5 g 6,7,8,9,10, 11-Hexahydro-2-methoxy-5-methyl-5,iO-methan-5H-benzocyclononen-12-on (5,0 g) die in der Überschrift bezeichnete Verbindung; Schmelzpunkt 130 - 135⁰C

I.Ro Analyse; 3,1, 6,0/um

-49-

209825/1 170

Beispiel 24 ■

6_>7»B,9_t1Ot11 -Hexahydro-1 -methoxy-5-methyl-5 , 10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie das, das in Beispiel 19, Verfahren B, zur Herstellung yon 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,1O-methan-SH-benzocyclononen-12-on-oxim beschrieben wurde, so erhält man aus 21,5 g 6,7,8,9,10,1T-Hexahydro-1-methoxy-S-methyl-S,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on 10,9 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 154 - 160⁰G. I₀Ro Analyse; 3,1-3,2·, 6,0 /um

Beispiel 25

5-Äthyl-61.718,91101Π -hexahydro-3-methoxy-5.10-methan-5H-benzocyclononen-1-2-on-oxim

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie das, das in Beispiel 19, Verfahren G, zur Herstellung von 6,7*8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5 >lO-methan-SH-benzocyclononen-12-on-oxim beschrieben wurde, so erhält man aus 5-Äthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-^-methoxy-S,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on (3,5 g) und 20 ml HydroxylaminhydroChlorid (3>5 g) das in der Überschrift bezeichnete Produkt als braunes Öl, das sich nach Stehenlassen auskristallisiert. I.E. Analyse: 3,2, 6,0,um

Nach Umkristallisieren des rohen Peststoffs aus wäßrigem Äthanol erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt.} Schmelzpunkt 114 - 116⁰C.

209825/1170

Analyse für: ^C17^H23^N02

errechnet, % % 74,69 G, 8,48 H, 5,12 N . gefunden, # : 75,20 G, 8,95 H, 4,84 N

Beispiel 26

Man stellt 6,7,8,9,10,11 -Hexahydro-5-l3enzyl-5,10-methan-5H-"benzocyclononen-12-on-oxim dadurch her, daß man 6,7,8, 9,10,11-Hexahydro-5-benzyl-5,1O-methan-SH-benzocyclononen-12-on mit Hydroxylaminhydrochlorid wie in Beispiel 19, "Verfahren 0, behandelt.

Man stellt 5-Benzyl-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5,10-methan-5H-benzooyclononen-12-on-oxim dadurch her, daß man 5-Benzyl-6,7,8,9,10,11 -hexahydro^-methoxy-S, 10-me than-5H-benzocyclononen-12-on mit Hydroxylaminhydrochlorid, wie in Beispiel 19, Verfahren 0, behandelt.

Beispiel 27

61718,9»10t11-Hexahydro-5-methoxy-5~methyl-5»10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin

A. 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methy1-5,10-methan-SH-benzocyclononen-^-on-oxim (15 g, 0,058 m) Raney-Nickel (3 Eßlöffel) Äthanol (100 ml) und konzentrieres Ammoniumhydroxid (50 ml) werden mit Wasserstoff bei 3,15 atü und 45 C geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Mitrat zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wird unter reduziertem Druck destilliert, wodurch man das in der Überschrift be-

. -51-

209625/1170

zeichnete Produkt (11 g) erhält j Siedepunkt 140 - 142°C (0,2 Torr)? HCl Salz; Schmelzpunkt 298 - 299°C₀ Analyse für* C₁₆H₂^ClNO

errechnet, <f> % 68,21 C, 8,58 H, 4,96 N ' · gefunden, $> : 67,96 0, 8,63 H, 4,92 N

B. Nicht destilliertes 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5s10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin (31 g) in trockenem Äther (200 ml) wird mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther behandelt bis die Lösung sauer ist. Das niedergeschlagene Salz, wird gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet unter Bildung eines Produkts (32 g); Schmelzpunkt 257 - 267⁰C

Dieses Produkt wird in Wasser (1.000 ml) und Methanol (i80ml) gelöst. Dann gibt man konzentrierte Salzsäure (2 ml) zu, konzentriert bei atmosphärischem Druck auf 500 ml, sammelt den beim Abkühlen erhaltenen Niederschlag, wäscht und trocknet, wodurch man ein Produkt (20,0 g); Schmelzpunkt 302 305⁰C erhält. Mittels Infrarotanalyse und kernmagnetischer Resonanzspektre ist festzustellen, daß dieses Produkt eine Konfiguration der Amingruppe in Anti-Konfiguration aufweist.

Durch Konzentration der Mutterlaugen, die man nach Isolieren des Antiprodukts erhält, erreicht man ein Produkt (2g); Schmelzpunkt 262 - 273 C. Durch weiteres Konzentrieren auf 65 ml, Klären und Abschrecken erhält man Kristalle (5,9 g)j

2 0 9 8 2 5/1170

231 - 236⁰G, die mit Hilfe von weiterem kalten Wasser (50 ml) gesammelt werden. Das Umkristallisieren wird durch Lösen in Azetonmethanol (2s1) bewirkt, dann konzentriert man auf das halbe Volumen und stellt das Ausgangsvolumen mit Azeton wieder her. Durch 3-maliges Wiederholen des Konzentrations-Yerdünnungsverfahrens und nachfolgendes Abschrecken erhält man ein Produkt (4,5 g)? Schmelzpunkt 237 - 240⁰C₀

Analyse für» C₁₆H₂₄

errechnet, % : 68,21 C, 8,58 H, 4,96 N, 12,54 Cl gefunden, <fo : 68,40 C, 8,72 H, 5,02 N, 12,04 01.

Mittels Infrarotanalyse und kernmagnetischer Resonanzspektren ist festzustellen, daß dieses Produkt eine Konfiguration mit der Aminogruppe in Syn-Konfiguration aufweist₀

Beispiel 28

6,7_t8,9,10,11-Hexahydro^-methoxy-^-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin

Bei Verwendung eines analogen Verfahrens, wie es in Beispiel 27Azur Herstellung von 6,7»8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin be s chrieben ist, erhält man aus 5,0 g 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-2-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim 2,8 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts als Hydrochlorid; Schmelzpunkt 284 - 287°C Analyse für: C₁₆H₂.UOCl

errechnet, % : 68,21 C, 8,58 H, 4,96 N gefunden , # : 68,09 C, 8,85 H, 4,96 Έ

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Beispiel 29

6,7.8,9,10,11 -Hexaiiydro-1 -methoxy-5-methyl-5,lO-SH-benzocyclononen-i 2-amin

Bei Verwendung eines analogen Verfahrens, wie es in Beispiel 27 A zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11 -Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin beschrieben ist, erhält man aus 10,5 g 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-i-methoxy-5-methyl~5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim 7,4 g das in der Überschrift bezeichnete Produkt als Hydro Chlorid; Schmelzpunkt 308 - 309°C_o

Analyse: C₁^H₂,NOCl

errechnet, # : 68,21 0, 8,58 H, 4,96 N gefunden, ?° : 68,12 0, 8,60 H, 4,84 U

Beispiel 30

anti-5-Methyl-5 »6,7.8,9.10.11,12-octahydro-5,11-methan benzocyclodecen-13-amin

5~Methyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methan-5H-benzocyclodecen-13-on-oxim (2,5 g), Raney-isriclcel (2 g), Ammoniumhydroxid (4 ml) und Äthanol (50 ml) werden mit Wasserstoff bei 3,15 atü geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoff aufnahme (3,17 kg gegenüber der theoretischen Aufnahme von 6,35 kg) wird die Lösung aus der Vorrichtung entfernt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand (ein rosa Öl) wird mit frischem Raney-Nickel, Ammoniumhydroxid und Äthanol zusammengegeben und bei 35 atü und 50 - 60⁰C hydriert. Nach Beendigung wird die Lösung, wie oben angegeben, aufgearbei-

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tet. Der Rest, ein farbloses Öl, wird, in das Hydrochloric! umgewandelt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Das Salz wird aus Wasser umkristallisiert unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Hydrochlorid, 1,15 gi Schmelzpunkt 7335°C„

Analyse für: C₁₆H₂₄ClN

errechnet, $ : 72,29 C, 9,10 H, 5,27 N gefunden , <fo : 72,12 C, 9,45 H, 5,28 N

Beispiel 31

anti-6,7,8,9.10i11-Hexahydro-S-methyl-^,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin

6»7,8,9,10,11 -Hexahydro-S-methyl-S,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim (2,5 g), Raney-Nickelkatalysator (6 g) in 25 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 50 ml Äthanol werden mit Wasserstoff bei 35 atü und 45⁰C geschüttelt, Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand zu dem Hydrochiοridsalζ (2,8' g) umgewandelt; nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt als Hydrochlorid; Schmelzpunkt >315°Co
Analyse für: C₁₅N₂₂ClN

errechnet, ^. : ' 71,62 C, 8,81 H, 5,53 N gefunden , # : 71,62 C, 8,81 H, 5,86 N

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Beispiel 52

5-Äthyl-6 »7.8.9»10.11 -hexahydro-3-methoxy-5,10-me than-5H-benzocyclononen~12-imin

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie das, das in Beispiel 27 A zur Herstellung von 5-Methyl-5,6,7,8,9,10,11,12 octahydro-SfH-niethan-benzocyclodecen-^-amin beschrieben
ist, so erhält man aus 3,5 g 5-Äthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim
1,6 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 150 - 160⁰O (0,5 Torr).
I..R. Analyse: 6,1 /um

Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu dem in der Überschrift bezeichneten Produkt in Äther erhält man das Hydro chloridsalzj Schmelzpunkt 252 - 255°0 (Zerfall)₀

Analyse für» C₁₇H₂₄

errechnet, i» χ 69,48 C, 8,23 H, 4,77 N
gefunden , £ s 69,25 C, 8,28 H, 4,72 N

Beispiel 33

5-Äthyl-6,7*8,9.10.11 -hexahydro^-methoxy^»10-methan-5H-benzo cyclononen-12-amin

Ao Verwendet man ein analoges Verfahren, wie das, das in Beispiel 27 A zur Herstellung von 5-Methyl-5,6,7,8,9,10,11, 12-octahydro-5,11-methan-benzocyclodecen-i3-amin beschrieben ist, so erhält man aus 5-Äthyl-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin (4,0 g)

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ungefähr 3» 5 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts, das in sein festes Hydrochloridsalz umgewandelt wird; Schmelzpunkt 226 - 231⁰O.

Mittels Infrarotanalyse und kernmagnetischen Resonanzspektren ist festzustellen, daß dieses Produkt eine Konfiguration mit der Amingruppe in Anti-Konfiguration aufweist.

Analyse für : C₁₇H₂₆

errechnet, $> : 69,01 C, 8,86 H, 4,73 N gefunden , i» 1 68,76 C, 8,94 H, 4,72 Έ

Β, Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 27 A zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-met ho xy-5-methy1-5,10-methan-5H-benzoeyclononen-12-amin beschrieben ist und geht man von 5-Ä'thyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-onoxim aus, so erhält man das destillierte, in der Überschrift bezeichnete Produkt, von dem mittels Gaschromatographie-Massenspektralangaben festgestellt wurde, daß es ungefähr ein 8 zu 1 Gemisch von epimeren Aminen ist. Löst man 70 g dieses Gemische in 1100 ml verdünnter, wäßriger Salzsäure, filtriert die Lösung durch Diatomeenerde und läßt sie 1 Tag bei Raumtemperatur und 2 Tage bei 10 C stehen, so erhält man 64 g des Hydrogenchlorid-hydratsalzes von anti-" 5-Äthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin mit einem Schmelzpunkt von 253 -

-57-

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Analyse für: O₁₇H₂₅IO . HOl .

errechnet, $ : 65,05 0, 8,99 H, 4,46 N gefunden , 96 : 65,26 0, 9,01 H, 4,50 N

Gc Das nach dem Verfahren B gewonnene Mitrat wird mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte werden getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wird auf 300 g Silikagel chromatographiert. Das Eluieren mit einer lösung von 3 Teilen Benzol und 1 Teil Chloroform liefert 3,0 g reines syn-5-Äthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-^-methoxy-S,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin. Die Umwandlung des Amins in sein Hydrogenchloridsalζ in Äther liefert ein kristallines Salz mit einem Schmelzpunkt von 182 - 185°0_o ^{

Analyse für : G₁₇H₂₆

errechnet, <fo : 69,01 C, 8,86 H, 4,73 N gefunden , $ : 68,73 C, 8,91 H, 4,75 N

Beispiel 34

5,6,7,8,9.10-Hexahydro-3~methoxy-5~methyl-5,9-methanbenzocycloocten-11-amin

A. Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 27 A zur Herstellung von 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin beschrieben ist, so erhält man aus 5,6,7,8,9,1O-Hexahydro-3-methoxy-5—methyl-5,9-niethan-benzocycloocten-11-on-Oxim (4,2 g), 2,7 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung; Siedepunkt 125 - 129°C (0,1 Torr).

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Eine Probe wird in das Hydrochloridsalz umgewandelt, das aus Äthanol:Äther kristallisiert} Schmelzpunkt 262 - 264⁰C₀

Analyse für : C₁^H₂₂

errechnet, fo j 67,27 C, 8,28 H, 5,23 ^ gefunden, ft j 67,16 C, 8,48 H, 5,14 N

B. Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 27 A zur Herstellung von 6,7,8,9β 10,11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5 >lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin beschrieben ist, so erhält man aus 5,6,7,8,9*10-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5, lO-methan-SH-benzocycloocten-i1-on-oxim destilliert das in der Überschrift beschriebene Produkt, bei dem sich mittels GasChromatographie und Massenspektraldaten ergibt, daß es ein 3 zu 2 Gemisch von Aminoepimeren ist. Durch wiederholtes Umkristallisieren des Hydrogenchloridsalzes von 27 g des epimeren Amingemischs aus Äthanol-Äther, erhält man 16,3 g Produkt, Schmelzpunkt 270 - 272⁰C, dessen Syn-Konfiguration bestätigt'ist„

Analyse für : ' O₁^H₂₂HOOl

errechnet, Jt s 67,27 C, 8,28 H, 5,23 N gefunden , $ . : 67,17 C, 8,48 H, 5,14 N

C. Durch Konzentrierung der kombinierten Mutterlaugen von B erhält man einen Rückstand, der aus Äzetonitril umkristallisiert und dann wiederholt aus Äthanol-Äther auskristallisiert ein Produkt, Schmelzpunkt 300 - 302⁰C, ergibt, das die Anti-Konfiguration aufweist.

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Analyse für : G₁₅H₂

errechnet, $ % 67,27 C, 8,28 H, 5,23 gefunden ,%» 67,14 O, 8,24- H, 5,24

Beispiel 35

ant i-3-Methoxy-5-methyl-516,7*8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methan-benzocyclodecen-13-amin

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 30 zur Herstellung von 5-Methyl-5,6,7,8,9,10,11, ^-octahydro-Sjii-methan-benzocyclodecen-^-amin beschrieben ist, so erhält man aus 3-Methoxy-5-methy1-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-SjH-methanbenzocyclodecen-^-on-oxim (18,5 g), Raney-Nickel (3 Eßlöffel), 100 ml Äthanol und 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid, nach Destillation 11,1 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts /["siedepunkt HO - 145⁰C (1,2 Torr)J , das in sein Hydro chloiidsalz umgewandelt wird und nach TJmkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von 311 - 312⁰C hat_e

Analyse für ι G₁₇H₂₆ClNO

errechnet, # ι 69,13 G, 8,86 H, 4,73 N gefunden , $ t 69,17 C, 9,16 H, 4,70 N

Beispiel 36

Man stellt 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-5-benzyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin (Hydrochloridsalz, Schmelzpunkt 154 - 158⁰G) durch Reduzieren von 6,7,8,9,1U,11-Hexahydro-' 5-benzyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-on-oxim wie in

Beispiel 27 her.

—60—

209825/117 0

Man stellt 5-Benzyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin (Hydrochloridsalz, Schmelzpunkt 152 - 156⁰G) durch Reduzieren von 5-Benzyl-6,7,8,9,10, 11-hexahydro-3-methoxy-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-on-oxim wie in Beispiel 27 her.

Beispiel 37

syn-6,7,8,9,10*11-Hexahydro-5-methoxy-N,5-dimethyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin

syn-6,7,8,9,10,11-Hexahydro—3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin-hydrochlorid (2,5 g), gesättigtes, wäßriges Natriumbikarbonat (50 ml), Methylenchlorid (50 ml) und Äthylchlorformat (3 ml) werden bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit wäßrigem Natriumkarbonat, Salzsäure und Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, konzentriert unter Bildung von 2,6 g Öl. Dieses Öl wird zu einem Gemisch von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugegeben und das erhaltene Gemisch wird über Nacht am Rückfluß gehalten. 2 ml Wasser werden zugegeben und das Gemisch filtriert. Durch Konzentrieren des Mitrats erhält man 2,1 g Öl, das zu 1,8 g Hydrogenchloridsalz, Schmelzpunkt 249 - 25O⁰C, nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther umgewandelt wird.
Analyse für : G^HpgNOCl

errechnet, $ : 69,01 G, 8,86 H, 4,73 N gefunden , 56 : 68,53 C, 9,08 H, 5,13 N

209825/1170

Beispiel 38

syn-6,7»8,9.10,11 -Hexahyaro-3-methoxy-N -.U, 5-t rimethyl-5,1O-methan-SH-benzocyclononen-i 2-amin

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 zur Herstellung von syn-6,7,8,9,10,11 -Hexahydro-3-methoxy-]!i, 5-dimethyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin beschrieben, erhält man aus 1,2 g 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-N,5-dimethyl-5,lO-methan-iH-benzocyclononen-i2-amin 0,90 g Hydrogenchloridsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 200 - 202⁰G₀

Analyse fürs C₁₈H₂₈

errechnet, <?» ι 69,76 C, 9,11 H, 4,52 Ii

gefunden , $ : 69,28 G, 9,12 H, 4,69 U" '

Beispiel 39 .

anti-6 _t7»8,9JO,11 -Hexah.y dro-3-methoxy-M ,Iir,5-trimethyl-5,1O-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 zur Herstellung von syn-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-F,5-dimethyl-5,10-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin beschrieben, erhält man aus 1,2 g anti-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-E,5-dimethyl-SjiO-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin 1,0 g Hydrogenchiοridsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 207 - 209 G.

Analyse für s G₁₈H₂₈IfOCl . 1/4 HgO

errechnet, °β> : 68,79 G, 9,14 H, 4,46 N gefunden , fo » 68,83 C, 9,36 H, 4,69 N

209825/1170

Beispiel 40

anti-5-Äthyl-6,7,8,9,10,11 -hexahydro-^-methoxy-N-methyl-5, 10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin · In ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 zur Herstellung von syn-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-F,5-dimethyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin beschrieben, stellt man aus 8,0 g anti-5-Äthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin 5,5 g Hydrogenchloridsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 282 - 284⁰C (Zerfall) durch Umkristallisation aus Äthanol-Äther her»

Analyse für ί C₁₈H₂₈

errechnet, fo : 69,76 C, 9,11 H, 4,52 N gefunden , % ι 69,29 C, 9,22 H, 4,61 Έ

Beispiel 41

anti-5-Äthyl-6,7,8,9.10.11 -hexahydro-ÜT ,N-dimethyl-5-methoxy-5,10-methan-5H-benzo cyclononen-12-amin In ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 zur Herstellung von syn-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-H,5-dimethyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin beschrieben, erhält man * aus 4,0 g anti-5-Äthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-Dlethoxy-N-methyl-5, lO-methan-SH-benzocyclononen-^-amin 2,65 g Hydrogenchloridsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 162 - 165°C nach Umkristallisieren aus Äthanol-Ätherβ

-63-

209825/1170

Beispiel 42

anti-3-Methoxy-K,5-dimethyl-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methanbenzocyclodecen-i3-amin

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 38 zur Herstellung von syn-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-N,5-dimethyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen~12-amin beschrieben, erhält man aus 8,0 g anti-3-Methoxy-5-methyl-5,6,7,8,9,10,11, 12-octahydro-S^I-methanbenzocyclodecen-i3-amin 5,5 g Hydrogenchloridsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 303 - 305°0 (Zerfall) nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther«

Analyse für : C₁₈H₂q

errechnet, % : 69,76 C, 9,11 H, 4,52 N gefunden , $ : 69,27 C, 8,99 H, 4,66 N

Beispiel 45

anti-3-Methoxy-N ,Έ _t'5-t rime thy 1-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5H-methanbenzocyclodecen-13-amin

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 zur Herstellung von syn-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-N,5-dimethyl-5,10-methan-5H—benzocyclononen-12-amin beschrieben, erhält man aus 4,0 g anti-S-Methoxy-N^-dimethyl-Sio^S^IOjH,^- octahydro-5H-methanbenzocyclodecen-13-amin 2,0 g Hydrogenchloridsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 195 - 198⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther.

209 825/1170

Analyse für : C₁₉H_{30 3}

errechnet, % 1 66,74 C, 9,43 H, 4,10 Έ gefunden , $ : 66,61 C, 9,39 H, 3,96 Έ

Beispiel 44

anti-5.6,7 , 8,9.10-Hexahydro-3-methoxy-N, 5-dimethyl-5,9-methanbenzocycloocten-11-amin

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 37 zur Herstellung von syn-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-l,5-dimethyl-5,10-methan-SH-benzocyclononen-^-amin beschrieben, erhält man aus 1,5 g anti-S^^fe^^O-Hexahydro^-methoxy-S-niethyl-5,9-Biethan-benzocycloocten-ii-amin 1,2 g Hydrogenchloridsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 266 - 267°C„

Analyse für : C₁₆H₂₄

errechnet, <fo ι 68,19 C, 8,58 C, 4,97 N gefunden , $ ι 67,83 C, 8,88 H, 4,80 N

Beispiel 45

_Syn-5-Athyl-6,7,8,9t10,11 -hexahydro-3-methoxy-K-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin In ähnlicher Weise wie in Beispiel 39 zur Herstellung von anti-6,7,8,9,10,11-Kexahy dro-3-methoxy-N,5-dimethyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin beschrieben, erhält man aus 1,2 g syn-5-Äthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-5,10-methan-5K-benzocyclonoijen-1 2-ymin 0,90 g üydrogencliloridsalz des in äer Überschrift, in zeichneten Frouulcts "

^209825/1170 BADOR.G.NAL

mit einem Schmelzpunkt von 284 - 285°0 (Zerfall) nach Umkristallisation aus" Äthanol-Äther.

Analyse für : C₁₈H_{28 2}

errechnet, f_a : 68,77 C, 9,14 H, 4,46 H gefunden , ψ : 69,69 C, 9,19 H, 4,42 Έ

Beispiel 46

ant i-N-Allyl-6,7.8,9 * 1 - 0,11 ~hexahydrQ-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-"benzocyclononen-12-amin anti-6,7,8,9,10,11-Hexahydro^-methoxy-S-methyl-S,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin (1,7 g), Allylbromid (0,85 g), Diisopropyläthylamin (T,3 g) und Benzol (10 ml) werden 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand destilliert unter Bildung des in der Überschrift "bezeichneten Produkts (1,3 g); Siedepunkt 144 - 146⁰G (0,2 Torr). Das destillierte Produkt wird in Äther aufgenommen und mit einem leichten Überschuß von Chlorwasserstoff in Äther behandelt unter Bildung· des Hydrochloridadditionssalzes des in der Überschrift bezeichneten Produkts (1,3 g)5 Schmelzpunkt 200 - 202⁰G.

Analyse für : G₁₉H₂₈

errechnet, % : 70,95 C, 8,74 H, 4,35 W gefunden , fo : 70,50 G, 8,77 H, 4,46 N

209825/1170

Beispiel 47

syn-N-Allyl-5,6,7.8,9,10-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5.9-methanbenzocycloocten-11-amin

Bei Verwendung eines analogen Verfahrens, wie es in Beispiel 36 zur Herstellung von N-Allyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy*-5-niethyl-5, lO-methan-SH-benzocyclononen-i 2-amin verwendet wurde, erhält man aus syn-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-J-methoxy-^-niethyl-S^-Diethan-benzocycloocten-i 1-amin (1,4g), 1,3 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 148 - 153°G (0,3 Torr)., Eine Probe wird in das Hydrochloric!, umgewandelt.

Analyse für : . G₁₈H₂₆

errechnet, fo : 70,22 G, 8,51 H, 4,55 N gefunden , <fo : 69,75 C, 8,73 H, 4,47 IT

Beispiel 48

anti-6,7,8,9,10,11 -Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-I)i-phenet hyl 5,lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin Ein Gemisch von anti-6,7,8,9,10,11-Hexahydro-3-methoxy-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin (2,4 g) Phenethylbromid (3 g) und Diisopropyläthylamin (1,3 g) in Xylol (20 ml) wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wird Äther (100 ml) zugegeben und das feste Material abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das kombinierte IPiltrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der feste Rückstand wird in warmem Wasser gelöst und dem Säureextrakt zugegeben. Die Lösung wird mit 10bigem Natriumhydroxid ba-

209 8 25/1170

sisch gemacht und die ölige Schicht, die sich trennt, in Äther aufgenommen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert und die Fraktion, die bei 190 198⁰G 0,2 Torr siedet, gesammelt. Diese wird zu dem Hydrochloridsalz in Äther umgewandelt, das aus i-Propanol unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Produkts als HydroChloridsalζ umkristallisiert wird| Schmelzpunkt 243 245°G.

Analyse für s Cp.H,_?GINO

errechnet, % : 74,80 G, 8,36 H, 3,63 N gefunden , % : 74,55 C, 8,74 H, 3,55 N

Beispiel 49

ant i-6,7»8,9110» Π-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-N-(3-methyl-2-butenyl)-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin 6,7,8,9,10,11 -Hexahydro-3-metiioxy-5-methyl-5 _s 10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin (4,5 g) > 3,3-Dimethylallylbromid (4,5 g), Diisopropyläthylamin (5,75 g) und Xylol (60 ml) werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand- destilliert unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Produkts (1,2 g); Siedepunkt 166 - 170⁰C (0,2 Torr). Eine Probe wird zu dem Hydrochlorid umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 295 - 298⁰C.

Analvse für : C₁ „H.^ClHO

errechnet, ηΌ ·. 69,01 C_r 8,86 ii, 4,73 E

gefunden , <jb i 68,90 C, 8,92 h, 4 ,83 K

2 0 9 8 2 5/1170

Beispiel 50

syn-5_t6,7»8_t9, ^Ό-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-N-(3-methyl-2-butenyl)-5,9-^methan-benzQC.ycloocten-1 1-amin syn-5,6,7,8,9,10-Hexali_<ydro-3-methoxy-5-methyl-5,9-methanbenzocycloocten-11-amin (1,4 g), Diisopropyläthylamin (1,3g) und 1-Chlor-3-methyl-2-buten (0,7 ß) werden 7 Stunden in Xylol am Rückfluß gehalten. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Mitrat mit 2N Salzsäure extrahiert..Der wäßrige Extrakt wird basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten Produkts (1,5 g); Siedepunkt 150 - 155⁰C (0,5 Torr). Die Behandlung des Produkts in Äther mit Chlorwasserstoff liefert das Hydrochlorid; Schmelzpunkt 166 - 169°0.

Analyse für J C₂₀H₅₀

errechnet, # : 71,51 C, 9,00 H, 4,17 N

gefunden , & t 71,58 C, 9,09 H, 4,20 N

Beispiel 51

anti-12-Amino-6_>7_>8,9_>10,11-hexahydro .-5-methy1-5,10-methan 5H-benzocyclononen-3-ol

Eine Lösung von anti-12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen (1,19 g) in 48$iger Bromwasserstoffsäure (15 ml) wird 30 Minuten un ter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird ge-

209825/1 170

kühlt,mit Wasser (50 ml) verdünnt, filtriert und zur Trockne unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Äthanol (50 ml) gelöst und erneut zur Trockne gebracht. Nach erneutem Lösen in Äthanol (25 ml), Zugabe von Äther (50 ml), Stehenlassen in der Kälte, erhält man Kristalle, aus denen man umkristallisiert aus i-Propanol das Hydrobromidsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts als das i-Propanolat (0,72 g) erhält} Schmelzpunkt 246 - 248⁰C₀

Analyse für i CLgE^BrNO„

errechnet, % ·. 58,10 0, 8,07 H, 3,76 Έ

gefunden , ^c/o : 57,52 C, 8,71 H, 3,69 N

Beispiel 52

12-Amino~6,7,8,9,10,,1I -hexahydro- 5-met hy 1-5 > 10-methan-5H-"benzocyclononen-2-ol

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 51 zur Herstellung von 12-Amino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5-mefchyl-5,10-methan—5H-benzocyclononen-3-ol beschrieben ist, so erhält man aus ungefähr 1,2 g 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-2-methoxy-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin 1,2 g Hydrogenbromidsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 299 - 3O3°O.

Analyse für i Cj^H₂₂

errechnet, °/o : 57,69 0, 7,10 H, 4,49 N gefunden , ⁰Jo : 57,53 G, 7,13 H, 4,44 N

209825/1170

Beispiel 53

anti-1 3-Amino-5--inethyl-5.6,7.8,9.10.11.1 2-octahydro-5.11 -methan-benzocyclodeGen-3-ol

anti-3-Methoxy-5-methyl-5,6,7,8,9,10,11^12-octahydro-5,11-methan-benzocyclodecen-13-amin (3 g) werden in 60 ml 48$iger wäßriger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird in Eis (100 g) gegossen und gerührt. Der Wiederschlag wird dann abfiltriert mit kaltem Wasser, dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus V/asser nach Behandeln mit aktivierter Kohle erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt 1,85 g| Schmelzpunkt 269 - 270⁰O.

Analyse für : G₁₆H₂₄BrITO . 1/2H₂O errechnet, # : 57,18 C, 7,52 H, 3,97 K gefunden , # : 57,22 C, 7,61 H, 4,14 N .

Beispiel 54

12-Amino-6.7.8,9,10.11-hexahydro-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-1-ol

Verwendet man ein analoges Verfahren, wie es in Beispiel 51 zur Herstellung von 1 2-Ainino-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5~ methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol verwendet wurde, so erhält man aus ungefähr 1,6 g 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-1-methoxy-5-methyl-5,lO-methan-SH-benzocyclononen-i2-amin 1,75 g Hydrogenbromidsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 245 - 250⁰O₀

Analyse für t C₁ ,-H₂₂

errechnet, % 1 57,69 C, 7,10 H, 4,49 N

gefunden, $ ι 57,40 G, 7,02 H, 4,47 N -71-

209825/1170

Beispiel 55

anti-12-Amino-6,7,8, 9,10,11 -hexahydro-S-athyl-^»10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol

Ein Gemisch von anti-5-Äthyl-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5,10-methan-5H-benzocyclononen-i2~amin (2,0 g) und 75 ml 48$iger Bromwasserstoffsäure wird V2 Stunde am Rückfluß gehalten und dann zu einem viskosen Öl konzentriert. Das Öl wird in Y/asser gelöst und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak behandelt. Durch Filtrieren erhält man 1,7 g rohes Produkt? Schmelzpunkt 170 - 191⁰C. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt; Siedepunkt 201 - 204°C.

Analyse für : Ο^Η^,ΝΟ

errechnet, $ t 78,32 C, 9,45 H, 5,71 N gefunden , i» : 77,93 G, 9,68 H, 5,88 N

Beispiel 56

syn-11-(Dimethylamine)-5 τ 6,7»8,9 >10-hexahydro-5-methyl-5 1 9-methan-benzocycloocten-3-ol

syn-5,6,7,8,9,1O-Hexahydro-3-methoxy-N,N-4-trimethyl-5,9-methan-benzocycloocten-11-amin (1,2 g) wird 1 Stunde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 13 ml wäßriger 48$iger Bromwasserstoffsäure am Rückfluß gehalten. Die Konzentration der lösung liefert einen Rückstand, der nach Auskristallisieren aus Äthanol-Äther das in der Überschrift bezeichnete Produkt mit seinem Bromsäuresalz, Schmelzpunkt

209825/1170

268 - 271⁰C, liefert.

Analyse für s C₁₆H₂₄

errechnet, # 5 58,89 C, 7,41 N, 4,29 H gefunden, # : 58,80 C, 7,52 N, 4,22 H

Beispiel 57

syn-11-Amino-516,7.8,9.10-hexahydro-5-methyl-5 , 9-methanbenzocycloocten-3-ol In ähnlicher Weise wie in Beispiel 51 zur Herstellung von anti-12-Amino-6,7,8,9,10,11 -hexahydrc-5-methyl-5,10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol beschrieben, erhält man aus 2,0 g syn-5,6,7,8,9,10-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5 _f 9-methanbenzocycloocten-11-amin 2,3 g Hydrogenbromid-ethanolatsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 277 - 280⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther.

Analyse für 5 C₁₄H₂₀NOBr . 1/2C₂H₅OH errechnet, fo ι 56,07 C, 7,22 H, 4,36 W gefunden , % t 55,86 C, 7,37 H, 4,10 Ή

Beispiel 58

methanbenzoc.ycloocten-3-ol In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 51 zur Herstellung von anti-12-Amino-6.7.8.9.Ί0.11-hexahydro-5-me.thyl-5.10—methan-5H-benzocyclononen-$-ol beschrieben, erhält man aus- 1,25g anti-5.6.7«8.9.10-Hexahydro-5-niethoxy-5-raethyl-

-73-

209825/1170

5.9-methanbenzocycloocten-H-amin 1,05 S Hydrogenbromidsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Üchmelzpunkt von 305 - 310° (Zerfall) nach Umkristal lisieren aus Äthanol-Äther.

Analyse für : Ö^Hp_Q

errechnet, % : 56,38 C, 6,76 H, 4,70 N

gefunden , % : _x 56,01 C, 6,79 H, 4,63 N.

Beispiel 59

syn-12-Amino-6.7.8.9.10«11-hexahydro-5-roethyl-5.10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 51 zur Herstellung von anti-12-Amino-6.7.8.9.10 ο 11-hexahydro-5-methyl-5 ₀10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol beschrieben, erhält man aus 1,2 g syn-6.7.8.9.10.11-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-510-methan-5H-benzocyclononen-12-auiin 1,1 g Hydrogenbromidsalz der in der Überschrift bezeichneten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 130 - I34⁰ nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

Analyse für : C₁₅H₂₁NO .. HBr . ₃ errechnet, fo : 57,72 G, 7,11 H, 5,43 N gefunden , % : 57,^7 G, 7,00 H, 5,57 K.

Beispiel 60

s.yn-12-Amino-6.7.8.9.1Q.11-hexahydro-5-äthyl-5°10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 51 zur Herstellung von e.V.S^.iO.II-liexahydxo^-niethyl^.iO-metha

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5H-benzocyclononen-3-ol beschrieben, erhält man aus 1,0 g syn-5-Äthyl-6.7.8.9.10.11 -hexahydro-3-methoxy-5.10-m ethan-5H-benzocyclOnonen-12-amin 0,72 g Hydrogenbrömidsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelz punkt von 266 - 27O⁰ nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther.

Analyse für : C^glL^NOBr

errechnet, % : 58,89 0, 7,41 H, 4,29 W gefunden , % : 58,50 0, 7,^7 H, 4,10 N.

Beispiel 61

anti-6.7.8.9.10« 11-Hexahydro-3-methoxy-M. 5-dimethyl-5.10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin

benzocyclononen-12-on (3g), Calciumoxid (2 g) und flüssiges Methylamin (10 ml) werden in einem geschlossenen Behälter bei 180 bis 190⁰C 18 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wird das Gemisch mit Äther verdünnt und filtriert, um das hydratisierte Calciumoxid abzutrennen. Das Filtrat wird zu einem Öl konzentriert, das in Äthanol aufgenommen und mit Wasserstoff bei 3)15 atü (45 psi) in Gegenwart von Platindioxidkatalysator geschüttelt wird. Der Katalysator wird mittels Filtrieren entfernt, mit Äthanol gründlich gespült und die kombinierten Filtrate unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter reduziertem Druck destilliert, wodurch man das in der Überschrift bezeichnete Produkt (1,8 g) erhielt; Siedepunkt I38 - 144°G (0,2 Torr).

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Für analytische Zwecke wurde eine Probe zu dem Hydrochlorid umgewandelt, das aus Äthanol auskristallisiert wurde; Schmelzpunkt 295 - 298⁰G.

Analyse für : C₁₇H₂₂

errechnet, % : 69,01 C, 8,86 H, 4,73 N

gefunden , % : 68,90 0, 8,92 H, 4,83 N.

Beispiel 62

5«6.7«8.9.1O-Hexahydro-3-methoxy-5-niethyl-N-phenethyl~ 5«9-methan-benzocycloocten-1'1-amin Verwendet man ein ähnliches Verfahren wie es im Beispiel 61 zur Herstellung von No5-Dimethyl-6»7.8.9.1O.11-hexahydro-3-niethoxy-5.10-methan-5H-benzocyclononen~12-amin beschrieben wurde, so erhält man aus 5«6.7«8.9.10-Hexahydro-3-methoxy~5-methyl-5.9-niethanbenzocycloocten-11-on (2,3 g) 1i80 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 170 - 200⁰O (0,5 Torr). Eine Probe wird zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt.

Analyse für : C₂₅H₅₀

errechnet, % : 7^,27 C, 8,12 H, 3,77 N.

gefunden , % : 7^,23 C, 8,29 H, 3,59 No

Beispiel· 63

syn-5.6.7«8.9.10-Hexahydr0-3-methoxy-N.5-dimethyl-5.9-methan-benzocycloocten-11-amin

Verwendet man ein analoges Verfahren wie es in Beispiel 61 zur Herstellung von anti-6.7.8.9.10.11-Hexahydro-3-

20 9825/1170

raettLoxy-N.5-d-imethyl-5.10-raetlian-5H-t)enzocyclouonen-12-amin verwendet wurde, so erhält; man aus 5«6.7«ö.9»1O-Hexahydro-3-methoxy-5-raetliyl—iJ^-iDö'than-benzocycloocten-ii-on (9»5 g) 5*4" S cles iⁿ der Überschrift bezeichneten Produkts als Hydrochloridsalz, Schmelzpunkt 232 - 236 C.

Analyse für : C₁₆Ep^

errechnet, % : 68,19 G, 8,58 H, 4,97 N gefunden , % : 67,83 0, 8,45 H, 4,91 N.

Beispiel 64

syn-N-Allyl-N.5-dimethyl-5.6.7.8.9.10-hexahydro-3-methoxy^^-methan-benzocycloocten-H-amin syn-N-Allyl-5.6.7·β.9.10-hexahydro-3-methoxy-5-methyl-5.9-raethan-benzocycloocten-11-amin (3 g)» Äthylchlorformiat (3 nil) , gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (50 ml) und Methylenchlorid (25 nal) werden kräftig über Nacht bei Raumtemperatur gerührt₀ Die Schichten werden dann getrennt, die Methylenchloridschicht mit 2N Salzsäure gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand (3,3 g) wird in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, gerührt und unter Stickstoff mit Lithiumaluminiumhydrid (1 g) 2o Stunden am Rückfluß gehaltene Das Gemisch wird gekühlt, Wasser (1,5 ml) wird zugegeben, um das überschüssige Hydrid zu zerstören, und die Aluminiumsalze werden durch Filtrieren entfernt. Das Piltrat wird getrocknet und unter Vakuum konzentriert

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und der Rückstand destilliert, wodurch man das in der Überschrift bezeichnete Produkt (1,4 g) erhält ; Siedepunkt 130 - 135⁰G (0,5 Torr). Ein Teil wird in Äther gelöst, mit Chlorwasserstoff behandelt, die Kristalle durch Filtrieren gewonnen und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man dasHydrochloridsalz erhält; Schmelzpunkt 164 166⁰C.

Analyse für : C₁₉H₂₈ClNO

errechnet, % ; 70,89 C, 8,77 H, 4,35 N gefunden , % : 71,06 C, 9,0? H, 4,53 N.

Beispiel 65

5.6.7.8.9.IO-Hexahydro-3-methoxy-N.N.5-trimethyl-5.9-methan-benzocycloocten-11-amin

Verwendet man ein ähnliches Verfahren wie es in Beispiel 64 zur Herstellung von N-Allyl-N.5-dimethyl~5.6₀7.8.9.10-hexahydro-3-ro©"bhoxy-5.9-methan-benzocycloocten-11-amin verwendet wurde, so erhält man aus No5-Dinethyl-5<.6.7«8.9. lO-hexahydro^-methoxy^^-methan-benzOcycloocten-ii-amin (11,1 g), 8,1 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 125 bis 130^QC (0,3 Torr). Das Produkt in Lösung in Äther wird durch Behandeln mit Chlorwasserstoff zu einem kristallinen Hydrochloridsalz umgewandelt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhält man ein Produkt, A, Schmelzpunkt 180 bis 190°, woraus man nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther ein Produkt mit nadelgeformten Kristallen erhält; Schmelzpunkt 225 bis 226⁰C.

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Analyse für : C₁₇H₂₆CIlTO

errechnet, % : 69,01 C, 8,86 H, 4,74- N gefunden , % : 68,89 C, 8,92 H, 4,70 N

Auf Grund der Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren ist festzustellen, daß dieses Produkt eine Struktur wie die Isomeren aufweist, bei denen die Aminogruppe die anti-Konfiguration einnimmt.

Aus den Mutterlaugen, die nach Auskristallisieren des Produkts A verbleiben, erhält man nach Konzentrieren ein zweites Produkt, Schmelzpunkt 218 - 22J⁰C, woraus man nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther ein Produkt erhält, das hexagonale Kristalle aufweist; Schmelzpunkt 221 - 223 C<

Analyse für : C₁₇H₂₆

errechnet, % : . 69,01 C, 8,86 H, 4,74 N gefunden , % : 68,89 C, 8,64 H, 4,74 LU

Mittels Infrarot- und kernmagnetischer Resonanzspektren wurde festgestellt, daß dieses Produkt eine Struktur aufweist, wie sie die Isomeren haben, bei denen die Aminogruppe in syn-Konfiguration angeordnet ist.

.Beispiel 66

methoxy-3_<9-methan-benzocycloocten-11-amin Verwendet man ein analoges Verfahren wie es in .Beispiel

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zur Herstellung von lN-Allyl_N.5-dimethyl-5.6.7.8.9.1O-hexahydro-3-methoxy-5.9-inethan-benzocycloocten-ii-amin verwendet wurde, so erhält man aus 5*6<.7.8.9.10-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-N-phenethyl-5.9-tt]ethan-benzocycloocten-11-amin (3,8 g) 3)1 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 185 - 190⁰C (0,3 Torr). Behandelt man einen Teil des Produkts in Aceton mit einem Äquivalent !fumarsäure, so erhält man das Fumaratsalz, umkristallisiert aus Aceton, als Hydrat; Schmelzpunkt 14-9 - 151⁰O.

Analyse für : O₂₈H₅₅NO₅ . 1AH₂O errechnet, % : ?1,53 C, 7,61 H, 2,98 N gefunden , % : 71,58 C, 7,73 H, 2,98 K.

Beispiel. 6?

M. 5-Dimethyl-5.6.7*8.9.1O-hexahydro-3*-niet hoxy-H- ( 3-methyl-2-butenyl)-5.9-methan-benzocycloocten->H-amin Verwendet man ein analoges Verfahren wie es in Beispiel·64 für die Herstellung von N-Allyl-N.5-dimethyl-5.6.7.8.9.1O-hexahydro"-3-methoxy-5*9-niethanbenzocycloocten-11-amin beschrieben wurde, so erhält man aus 5*6.7«8.9«>10-Hexahydro-3-methoxy-5-methyl-N-(3-methyl-2-butenyl)-5·9-methanbenzocycloocten-11-amin (3,6 g) 2,6 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt I50— 155°O (0,4 Torr). Die Behandlung eines Teils des Erodukts in Aceton mit Fumarsäure liefert das kristalline Fumarsäuresalz als Hydrat; Schmelzpunkt 136 - 138⁰C.

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Analyse für : _{25555 2}

errechnet, % ι 69,19 0, 8,24 H, 5,22 N
gefunden , % : 69,20 C, 8,11 H, 3,52 N

Beispiel 68

N.5-DimethYl-6.7*8,9*10.11-hexahydro-5-methoxy-N-( 5-methyl-2-butenyl)-3«10-niethan-5H-benzooyclononen-12-aniin 6.7.8.9.IO.II-Hexahydro-5-methoxy-5-raethyl-N-(5-methyl-2-butenyl)-5.10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin (5,5 g) , Äthylchlorformiat (6 g), gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (100 ml) und Methylendichlorid (50 ml) werden
kräftig bei Raumtemperatur 24- Stunden gerührt. Die Schichten werden dann abgetrennt und die. organische Schicht mit 2N Salzsäure gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet
und unter Vakuum konzentriert. Der rückstand (5 g) wird
in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben, gerührt und am Rückfluß 18 Stünden erhitzt. Wach Kühlen wird Wasser (4,5 ml) zugegeben und das Keaktionsgemisch 30 Hinuten gerührt und/filtriert. Das Filtrat wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand (2 g) wird mit Fumarsäure in Aceton behandelt, wodurch man das Fumaratsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkt als Hemihydrat (1,8 g) erhält; Schmelzpunkt 108 -

2 0 9 8 2 5 IA 1 7 0

Analyse für : G₂₅H₅₇NO₅ .

errechnet, % : 69,02 0, 8,47 H, 3,08 N gefunden, % : 68,82 C, 8,54 H, 2,94 N.

Beispiel 69

12~Amino-6.7»8.9.10.11-tiexaliyaro-5-niethyl-5.10-niethan- ^H-benzocyclononen-^-ol-acetat

A. Ein Gemisch von 12-AmInO-O.?.8.9.10.11-hexahydro~5-methyl-5.1Q-methan-5ii~benzocyclononen-3-ol (15»0 g), Carbobenzyloxychlorid (11,6 g) und 100 ml gesättigtem wäßrigem Matriumbicarbonat wird $0 Minuten gerührt. Methylenchlorid (100 ml) wird zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und Pentan trituriert, dann filtriert, wodurch man 24- g Rohprodukt erhält. Nach Umkristallisieren aus Athylacetat-Cyclohexan erhält man 18,3 g des carbobenzyloxylierten Amins; Schmelzpunkt I03 - 110°.

Ii. Eine Lösung des carbobenzyloxylierten Amins (5>0 g) des l'eils A, Essigsäureanhydrid (10 ml) und Pyridin (50 ml) läßt man über Nacht stehen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 2^iger wäßriger Salzsäure gewaschen, getrocknet und konzeatriert, wodurch man 5?1 g o-acetyliertes Produkt erhält, das sich mittels Dünnschichtciaromatographie als rein herausstellt.

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G. Eine Lösung des o-Acetylprodukts von Teil B (2,5 s) und Chlorwasserstoffgas (0,75 s) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird in einer Parr-Vorrichtung über 250 mg lO^igem Palladium-auf-Kohle unter 2,8 atü (40 lbs) Wasserstoffdruck 90 Minuten hydriert. Der Katalysator wird filtriert und die Konzentration des I'iltrats ergibt 2,2 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts als viskoses Glas. Das Umkristallisieren des glasigen Produkts aus Tetrahydrofuran-Äther liefert kristallines 12-Amino-6.7.8.9.10.11-hexahydro-5-niethyl-5. lO-methan^H-benzocyclononen^-olacetat-hydrochlorid; Schmelzpunkt 268° (Zerfall).

Analyse für : G₁₇

errechnet, β '. 65,90 0, 7,81 H, 4,52 N gefunden , % : 65,38 0, 7,82 H, 4,48 N.

Beispiel 70

12-Amino-6.7.8.9.10.11-hexah.ydro-5-metb.yl-5.10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol-cyclopropan-carboxylat

A. Eine Lösung von 2, 0 g carbobenzyloxyliertem Amin, wie in Beispiel 69 Teil A beschrieben, und 2,0 ml Cyclopropancarboxoylchlorid läßt man in 10 ml Eyridin über Nacht stehen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die iit her extrakte werden mit 2/oiger wäßriger Salzsäure gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird auf 70 g Woelm Aluminiumoxid Aktivität III chromatographiert. Durch Eluieren mit Äther erhält man

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1,5 S Öl, das aus ivthylacetat-Hexan auskristallisiert 1,2 g o-Cyclopropancarboxylatderivat mit einem Schmelzpunkt von 104- - 109° liefert.

B. In ähnlicher Weise wie in Beispiel 69 Teil G für die Herstellung von 12-AmInO-O.?.8.9.10.ii-hexahydro-5-methyl-5.1Q-methan-5H-benzocyclononen->ol-acetat beschrieben, erhält man aus 1,0 g o-Cyclopropancarboxylatderivat des Produkts von Teil A dieses Beispiels 0,4-5 S Hydrogenchlorid- - salz- des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem bchmelzpunkt von 255 - 257° (Zerfall) nach Umskristallisieren aus Tetrahydrofuran-A'ther.

Analyse für : C^H^HQ^Ül · 1A H₂O errechnet, °/o : 67,04 G, 7,85 H, 4,12 If gefunden , % : 66,79 G, 7,68 H, 4,14 W.

Beispiel 71

Trennung von 3η^-5-·^ην1-6.7.ο..9.10.11-'ΐΐ6ΧΒΐ^άΓ0-5-methoxy-5.10-niettian-5H—benzocyclononen-12-amin Eine Lösung von anti-5-Äthyl-6/^&.9.i0.11-i:iexahydro-5-methoxy-5viO-Tnethan-5H-benzocyclononen-12-ainin (64,6 g, 0,249 Hol) in JOO ml Methanol wird zu einer Lösung von 41,5 g (0,275 Hol) 1-Apfelsäure in 1400 ml Methanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird angewärmt, filtriert und auf 2000 ml verdünnt, dann 5 Tage stehen gelassen. Durch Filtrieren erhält man 36,1.g balz mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 203° (Zerfall) und einem C^J^ = ~²7° (1#ig

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in Dimethylformamid). Durch Umkristallisieren des Salzes mit Methanol erhält man 29,1 g; Schmelzpunkt 212 - 214°; /~α_7-_π = - $2,8°. Dieses Salz wird in die freie Base dadurch umgewandelt, daß man es mit wäßrigem Natriumhydroxid behandelt, das wäßrige Gemisch mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittel und des Atherlösungsmittels erhält man 17,6 g getrennte Base. Diese wird in ihr Hydrogenchlorid-liydratsalz umgewandelt; Schmelzpunkt 115 - 119° (Zerfall); /f~cc_7_D = -44,1° (2y6 in Methanol) .

Zur Bildung des entgegengesetzt drehenden Isomers werden die Mutterlaugen der oben zuerst durcngefdhrten Kristallisationen konzentriert, der !Rückstand mit wäßrigem Natriumhydroxid behandelt und mit Äther extrahiert. Lach Trocknen der Ätherextrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Konzentrieren der Extrakte erhält man 41,5 g Base. Diese wird in 500 ml Methanol gelöst und die Lösung zu einer Lösung von 26,4 g d-Weinsäure in 1000 ml Methanol zugegeben. Diese Lösung wird auf 1600 ml verdünnt und 5 Tage stehenlassen. Durch Filtrieren erhält man 36,7 g Salz; Schmelzpunkt 205 - 209° (Zerfall); /~a_7_D = +30,3° (1#ig in Dimethylformamid). Durch Umkristallisieren dieses Salzes aus Methanol erhält man 30,ο g Salz; Schmelzpunkt 209 211° (Zerfall); /T^aJ7_B = +31.9°. Durch Umwandlung dieses Salzes in die freie Base nach dem gleichen Verfahren wie

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für das oben beschriebene mimis-dreilende Isomer erhält man 16,8 g Base. Diese wird, zu ihrem Hydrogenchloridhydratsalz umgewandelt; Schmelzpunkt 115 - 119° (Zerfall);

in Methanol).

Beispiel 72 Herstellung von + und -drehenden Isomeren von anti-12-

benzocyclononen-5-ol

A. Ein Gemisch von optisch reinem -drehenden anti-5-Äthyl-6.7.8.9.10.11-hexahydro-3<-methoxy-5.10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin (9j5 g) und 80 ml 48$iger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird bei Rückflußtemperatur unter einer trocknen Stickstoffatmosphäre 30 Hinuten erhitzt. ^l Die erhaltene Lösung wird auf 40 ml konzentriert, auf

mit
150 ml/Wasser verdünnt und mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Nachdem man das Gemisch eine Stunde stehen ließ, wird es filtriert unter Bildung von 8,9 g Produkt; Schmelzpunkt 185 bis 191°. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 7»5 g Produkt; Schmelzpunkt 194 - 196°; /T^aJ7_D = -51»3° (2# in Methanol).

13. Wenn optisch reines +drehendes anti-5--fi-thyl-6.7.8.9.1O. ii-hexahydro-^-methoxy-^.iO-methan^ii-benzocyclononen-^- amin (9,3 g) mit wäßriger 48*/oiger Bromwasserstoff säure wie in Beispiel A behandelt wird, so erhält man 9,3 g Rohprodukt; Schmelzpunkt T/ö - 190°. Hieraus erhält man nach

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Umkristallisieren aus Äthylacetat 7,0 g; Schmelzpunkt 194 _ 196°; /f"oL_7i) = +52,0° (2# in Methanol).

Beispiel 73

Wenn die nachfolgenden Verbindungen Hatten in der angegebenen Weise zur Bewertung der analgetischen Wirksamkeit nach dem voraus beschriebenen Verfahren verabfolgt werden, hatten sie die in der Tabelle angegebenen wirksamen Dosis-50-Werte.

Verbindung

6.7.8.9.10.11-Hexahydro-3-raethoxy-5-methyl-5.10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin

12-Amino-6.7.Ö.9.10.11-hexahy.dro-5-fflethyl-^). 10— methan-^H-benzocyclononen-3-O.1

5-Äthyl-6.7.8.9.10.11-hexahydro-3-methoxy-5.1O-methan-5H-benzQcyclononen-12-amin

hexahydro-5-äthyl-5.10-methan-5H-benzocyclononen-3-ol

3-Methoxy-5-methyl-5.6.7.8.9.10.11.12-octahydro-5.11-methan- benzocyclodecen-13-amin

13-Amino-5-tnethyl-

hydro-5.11-me bhanbenzocyclodecen-3-ol

Verab folgung	wirksame Dosis- 50 (mg/kg Kör pergewicht
intraperitonal oral	25 30
intraperitonal intramuskulär oral	7,5 1,8 23
intraperitonal intramuskulär oral	3,5 13,5 11
intraperitonal intramuskulär oral	3,5 0,25 12
intraperitonal intramuskulär oral	4,5 15 9
intraperitonal intramuskulär oral	1,1 0,47 9

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209825/1

Beispiel 74

1 -Äthoxycaruonyl-2-indanon

Zu einem Gemisch von üatriumhydrid (126 g einer 57;&igen Suspension in Kujol), 2000 ml Benzol und 2 ml Äthanol, die auf ihre Kückflußtemperatur unter trockenem Stickstoff erhitzt wird, wird unter Kühren tropfenweise der Diäthylester von o-Phenylen-diessigsäure (335iö g) in 700 ml .benzol zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am itücK-fluß gehalten, in V/asser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und Konzentriert unter .Bildung eines üls, das aus Äthanol-Wasser auskristallisiert wird unter Bildung von 220 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 58 - 61°.

.Beispiel

1-(3-Brompropyl)-1-äthoxycarbonyl-2-indanon Zu einer Lösung von 1.3-Dibrompropan (175 rol) und Äthanol (250 ml) wird unter Kühren tropfenweise eine Lösung von i-Äthoxycarbonyl-2-indanon (5I g) und Natriumhydroxid (10 g) in 5OO ml Äthanol und 200 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird 5 Stunden am Rückfluß gehalten und gekühlt. Die Bodenschicht wird abgetrennt und die obere Schicht wird mit Wasser verdünnt und mit 2 χ 100 ml Teilen von Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die kombinierten unteren Schichten wurden mit 5#igem wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, dann konzentriert und destilliert unter

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Bildung, nach einem kleinen Vorlauf, des in der Überschrift bezeichneten Produkts (40,5 g) S Siedepunkt 155 165°/O,5 Torr.

Beispiel 76

i-Äthoxycarbonyl-i.^-propan-^-indanon Zu einem Gemisch von Benzol (400 ml) und Ilatriumhydrid (5»3 S einer 57$ig©n Suspension in Nujol), die frei von Nujol ist, wird unter Rühren tropfenweise unter trockenem Stickstoff 1-(3-Brornpropyl)-1-äthoxycarbonyl-2-indanon (39,3 g) in 100 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wird zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, konzentriert und destilliert unter Bildung, nach einem kleinen Vorlauf, von 20,5 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Siedepunkt 130 — 145°/0,5 Torr.

Beispiel 77 -

1-Athoxycarbonyl-i .3-propan-2-indanon-oxim Ein Gemisch von Hydroxylaminhydrochlorid (2,1 g), watriumacetat (2,5 g), Wasser (10 ml), ethanol (40 ml) und 1-Äthoxycarbonyl-1.3-propan-2-indanon (2,5 g) wird schnell auf seine Rückflußtemperatur erhitzt und 5 Minuten am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und unter Bildung eines Öls konzentriert. Nach Chronsbo-

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21B93I4

gräphieren des Öls auf Alüminlufflöxid-Äktivität iii erhält mail nach Eluieren mit Benzol 2,0 g Öl ^ das nach l¹riturieren mit Äthyläcetat-Heptän und Filtrieren 1$2ö g dös iii der Überschrift bezeichneten Produkts ergibt; Schmelzpunkt 118 - 119°.

Beispiel 78

hept en-5-m ethanol

Ein Getnisch von i-iithöxjcarbohyl-i .J-p oxim (1j9 b) und Lithiümaluffilniumhydrid (1^6 g) Und 100 ml Tetrahydrofuräiyiiird bei dessen Eüekflüßtemperatur' Unter" trockenem Stickstoff 4o Stünden erhitzt und 3 i?age bei Raumtemperatur stehenläsäehi Wehige ml konzentriertes' Wäßriges Ammoniak werden zugegeben und naeh I^ Miüu-feeii Kühreti wird das Gemisch fil-fcriert» Der ffütörküeheri Wird zweimal rtiit Isöpröpänbl, das sin Wenig Ütiimotiiäk enthält § gewaschen. Die kombinierten ffiitfäte¹ Werden konzentriert Unter Bildung voii 1j6 g Ülj das nach Behandlung iilit Öhlor-Wasserstoff in Äther und Äthanol 1,-2 g kristallines Hydr'öchloridsalz des in der Überschrift- bezeichneten Produkts ergibt; Schmelzpunkt 21? - 220^b,

Analyse für : G₁₅H₁₈
errechnet, ^ : 65,12 0, 7i57 H, gefunden , # : 64,99 G, 7|8ö H, 5^73

209825/1170

-90-BAO ORlGtNAU

1159314

Beispiel-79

5-Met hyl-6 i 7 » 8» 9-t et r a hydro—5 <» 9~&ethah-5H^behzo.cy.elöhepten-lö^afflin

Zu einem kalten (5°) Gemisch von Pyridin (50 inl) uöd 10-Ätπino-6.7*8i9-teträhydro-5.9-methan-5H-beήzöeyelöheptaή-5-methänöi-h^droehiorid (5*1 g) Werden in Portionen 8*0 g p-Tolüöisulfonyichlorid in 20 ml Pyridin zugegeben« Näöhdem man das Gemisch 3 Stunden auf Eis gehalten hat, Worden 8,0 g p-Tolüölsüifonylchlorid in 20 ml Pyridin erneut zugegeben* Die erhaltene Lösung läßt man über Nacht stehen, däiih Wird sie in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert ► Die Ätherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure gewaschen* getrocknet und unter Bildung von 11 § Rohprodukt konzentriert» Durch Triturieren des Rohprodukts mit Äther und Umkristallisation aus Äthylacetat-Heptän erhält man 8,1 g des Produkts (A) mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159^öi

ü.tidX Jf ο ti XUX ■ ^OO OQ E* O

errechnet, % i 63*39 G, 5,^I H, 2,?4 N gefunden , $ : 63,33 Ö, 5*82 H, 2,43 N.

Ein Gemisch aus Ditosylat (A) (4,0 g), Lithiümalümitiitimhydrid (1,5 g) und Tetrahydrofuran rührt man bei Räumteiiiperatur unter Stickstoff 1 Stunde und halt es dann über Nacht am Rückfluß. 4 ml Wasser Werden zugegeben und das Gemisch filtriert. Der gesammelte Feststoff wird mit verdünnter Salzsäure behandelt und mit Äther extrahiert. Die

-91-

209825/1170

BAD ORIGINAL

Ätherextrakte werden mit dem oben angegebenen Filtrat zusammengegeben und unter Bildung eines ölsigen Feststoffs (3>Λ g) Konzentriert. Nach iuiskristallisieren des Feststoffs aus Äthanol-Wasser erhält man 1,4 g Produkt (B); Schmelzpunkt 173 - 175°.

Analyse für : G₂₀H₂₅NO₂U

errechnet, 56 : 70,56 G, 6,79 H, 4,10 N gefunden , yo : 70,29 G, 6,65 H, 4,39 N.

Natriummetall (2,8 g) wird in einer Lösung von Naphthalin (151^- s) und Dimethoxyäthan (130 ml) unter einer Stickstoff atmosphäre und mittels führen gelöst. Nach 1,5 Stunden wird das Produkt (B) (4,6 g) in 45 ml Dimethoxyäthan zugegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Wasser (1 tnl) wird zugegeben und das Gemisch konzentriert. Der !Rückstand wird in Äther-Wasser gelöst und der Äther abgetrennt. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert· Die Säureschicht.wird mit konzentriertem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit iither extrahiert und getrocknet. Durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff erhält man 2,3 g Hydrogenchloridsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 225 - 227 das durch Filtrieren gesammelt wurde.

Analyse für : U

errechnet, % : 68,41 G, 8,16 H, 6,14 N gefunden , % : 68,62 C, 8,10 H, 5,92 N.

-92-

209825/1170

Beispiel 80

Trennung von syn-5.6.7.8.9*10.11.^-Qctahydro-^-methoxy-5oc-methyl-5«11-methanbenzocyclodecen-13-aniin

Teil A

Eine Lösung von racemischem syn-5.6.7.8.9.10.11.12-G hydro-3-methoxy-5oc-methyl-5.11·rmethanbenzocyclodecen-13-amin (83 g) in 200 ml Methanol wird zu einer Lösung von d-Weinsäure(57 g) in 500 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird auf 1 1 verdünnt und 2 Tage stehenlassen. Durch Filtrieren erhält man 83,5 g Salz; bchmelzpunkt 200 - 208° (Zerfall). Durch dreimaliges Umkristallisieren dieses üalzes aus Methanol erhält man 21 g optisch reines Tartratsalz; Schmelzpunkt 213 - 215 · Dieses wird in die optisch reine Base durch Behandlung des Salzes mit verdünntem Natriumhydroxid und durch Extrahieren mit Äther umgewandelt. Genau die Hälfte der getrockneten Ätherextrakte (225 nil) werden mit 15 ml Äthanol behandelt und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Durch Filtrieren erhält man 5»8 g Hydrochloridsalz des +drehenden Enantiomorph: Schmelzpunkt 234 - 237°.

Analyse für : G₁₇H₂₆NOOl

errechnet, % : 69,01 C, 8,86 M, 4,73 H gefunden, # : 68,90 C, 9,10 Ii, 4,42 H.

Teil B

Die Mutterlaugen der oben durchgeführten Tartratkristallisation werden konzentriert und der Rückstand in die Base

-93-

209825/1170

^ ₉₅_ 21S9324

durch Behandlung mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid und durch Extrahieren mit Ither überführt. Nach Entfernen des Äthers erhält man 58 S Base* die in Methanol gelöst und mit 38 g 1-Weinsäure in Methanol behandelt wird. Die Endlösung hat ein Volumen von 800 ml. Durch Filtrieren nach 4 Tagen Stehenlassen- erhält man 4-1,3 S Tärtratsalz; Schmelzpunkt 204- - 209° (Zerfall). Durch zweimaliges Umkristallisieren dieses Salzes erhalt man optisch reines Tartratsalz; Schmelzpunkt 216 - 218°. Die Umwandlung der optisch reinen Base und nachfolgend des Hydrogenchloridsalzes, wie im Teil A, liefert 6,0 g Hydrochloridsalz des -rotierenden Enantiomorphs; Schmelzpunkt 234 - 237°; /~oc_7jp = -46,0°.

Analyse für : G^r₇H₂₅NOOl

errechnet ₁ % : 69,01 G,- 8,86 H, 4,73 N gefunden , '% : 68,63 G, 9yiO Sj 4,55 N.

Beispiel 81

(+)-s,yn-13-Amino-5.6.7»8.9.10.11.12-octah,ydr o-5-methyl-5.11-methanbenzocyclodecen-5-ol

Die zweite Hälfte der Ätherlösung der optisch reinen +drehenden Base, wie in Beispiel 80 Teil A beschrieben, wird unter Bildung von 6,5 g Base konzentriert. Diese wird mit 100 ml 48$igem wäßrigem Bromwasserstoff behandelt und am Kiickfluß unter trockenem Stickstoff 1/2 Stunde erhitzt und dann konzentriert. Das als Rückstand verbleibende Öl wird aus Wasser auskristallisiert unter Bildung von 5j4 S Hydrogenbromidsalz des in der Überschrift bezeichneten

-94- .

209826/1170 '

. Produkts; Schmelzpunkt 268 - 272°j /~a_7Jp = +41,4°.

Analyse für : C₁₆^NOBp . IAH₂O errechnet, °J> : 58,09 0, 7,46 H, 4,2$ N gefunden , % ι. 58,20 C, 7,61 H, 4,23 W.

C - ) - eyn- 13-Amino-5.6,7.8.-9.10. W .12-o etahydro- 5-ffl et hyl-5«i1-methanbenzocyclodecen-3-oi

In der gleichen Weise wie zur Herstellung des +drehenden Isömers beschrieben, erhält man aus der iitherlööung der -drehenden Base, wie in Beispiel 80 Teil B beschrieben, 5»5 S Hydrogenbromidsälz des in der Übereehrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 269 - 271°; Z~a_j|⁵ ^ "-41,7° Inalyse für i C₁₅H₂₄NOBr *
errechnet, # : 58,09 ß,- 7j46 H, 4,23 N gefunden , % : 58,47 C, 7,41 H, 4,26 E

Beispiel 82

syn-13-(Dimethylamino )-5.6.7.8.9 «10« 11.12-octsihydro:- 5a-methyl-5»11^methanbenzocyclodecen-3-ol Eine Losung von syn-5.6.7*8.9.10.11 .i^-Octahydro^-fflethoxy-N.N.5a-trimethyl-5o11-methanbenzoeyclodecen-13-äiiiin-hydrochlorid (5,0 g) in 80 ml 48?öiger Bromwasserstoff säure wird am Sückflüß unter trockenem Stickstoff 20 Minuten erhitzt, dann konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol-Äther auskristallisiert unter Bildung von 4,4 g Hydrobromidsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 243 - 245°.. ■

2098iB/1170

Analyse für : C₁₈

errechnet, % : 61,01 G, 7,96 H, 3,95 N " gefunden , % : 61,06 G, 8,10 H, 3,85 N.-

Beispiel 83

s.yn-5.6.7.8.9.10.11.12-Octahydro-3-methoxy-N, N. 5atrimethyl-5»11°niethanbenaocyGlodecen-13-amin-K-oxid Zu einer kalten (0°) Lösung von syn-5.6.7.8.9.10.11.12-Octahydro-3-methoxy-N.W.5«—trimethyl-5.11xmethanbenzocyclodecen-13-aniin (1,5 g) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,0g meta-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei 0 bis 10° gerührt. 2 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol werden zugegeben. Mach Ablauf des Auskristallisierens werden 30 ml Äther zugegeben und das Gemisch filtriert unter Bildung von 1,7 S Hydrogenchloridsalz des in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 170 - 173° (Zerfall).

Analyse für : G₁₉H₅₀NO₂Gl errechnet, γα : 67,13 C, 8,90 H, 4,13 N gefunden, % : 66,61 G, 9,04 H, 3,98 N.

-Patentansprüche-

-96-

209825/1170

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von Benzobicycloalkanaminen der allgemeinen Formel (I)

   ei 11

   X
   worin X

   R² . R⁴

   -N oder -N —> 0

   R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hiedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, Phen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl, R Niedrigalkyl, Piien-(niedrig)-alkyl ist und wenn X

   Tl^ , Hydroxy, Methyl oder Alkenyl ist, R Wasserstoff, Alkyl oder Phen-(niedrig)-alkyl, R* Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkenyl oder Alkynyl, R Niedrigalkyl, R^ Niedrigalkyl, m = O oder 1 und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Öäureadditionssalze, dadurch g e -

   -97-

   209825/1170

   **?«. -1111114

   te e η η ζ ei ο ü fi e ΐ * daß tnän eiiiö itiiinGveÄin'düitg der allgemeinen fortsei (ΙΪ)

   Wöiiri R die Bedeutung If öS Hydroxy* Alkoxy öd§±* S" äüߧ£ daiiEij wönti K^ Aikäxyöäfßöfiyi isi, wöfe§i däüfi H¹ iiioti Sie Bedeiiiuiig voll fi Μι j ϊν

   ieil= (niedrig)-§ik^:yl i§t' üöd Rj E^ in ürid π die v§3?äü§ieiieüd ij§ööllpi§feefi§ BiiiüfMi ilälen, rSäüzieif üödj weäfi gowuSSOltj §iile Veifeifiäüiig ta*

   ■ i

   fufig öäei iikynyliorttfig ün-Ö§fii/iff^:fe tititei? Sildütii §ifi Vörbiädüng. der älig§tti§iiieii Έ&ΡΜφΙ ζί.)\ wöSift ti? Miöd

   ünd/öde|* eine Vefbiüdungj wö^iii ίϊ Wäüäörstöff Ufid fr ffii= igalj^i^ ffeeü-(ni§di?ig)-äilyij Äikeiiyl öde* liky Hie&igalkyiieiling ödöä? fÜin-CniödiigJ

   unter BÜitliig iiilöf ifl-|§ff§§lerid§iei B² Niedtigailcyl ödei Jphgn^Cnietoig^-aik^l ig-fej üöd/ näöii kskaiinMö Vöpfäiifeä §in§ VepBiiidüiiij Welifi I und H^ Niedrigälkyl siiid^ öxidiöie-fe üii"fe§r lüdiffig 䧧 §ϊϊΐ-

   Ö δ Ö167 11 ? § Md original

   - 9S-

   HSS324

   sprechenden Ei-Oxids, und/öder nach bekannten Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wöiin Ϊ? eine Bedeutung hat $ in eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ϊ) _s worin E eiiie unterschiedliche Bedeutung hätY limv/aMöiis j ünd/öder eine freie Base der allgenieiilön Förifiei Cl) in öiii pnärmaieütisöb. TerträgliGnes Säüreädditiöiissälz üniwändöiijs

   2i Verfälfen gemäß Anspruch 1 dädiiröl | e I § fl ti 2 ö i Θ h η e -ß , daß η = 5 öder 4 "aii4 to = Λ ΐ§ΐ·»

   Verfahren gemäß Äiispruoh 2" dadurch- g e I ·§ -S I ichne-e , daß das Produkt 6_i7«8^i'iÖiⁱi^;1=M§xäh^di§=

   iöiiQne^

   4. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch @el§nfiz e, i ö h η e t , daß das Produkt ia-Amiao-Ss^iiiliiOs^iliII-äl is'i *

   $i Verfahren" gemäß Anspruch 2 d ä d u r c h ge M § fi nz efiehnet _i daß das Produkt |^iith3rl-i»7g.8*9i'iÖi1i-

   6i Verfähi-en gemäß Anspruch 2 dadurch g e k § η η z ö i e h ή β,ΐ ., daß das Produkt Ί2-Απίΐη(3-6.7.β*9.10,1Ί-

   7·. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet , daß η = 5 und m = 1 ist.

   8. Verfahren gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt 3-^^|etho-xy-^- methyl-5.6.7 ₀ 8.9.10.11.12-octahydro-5.11-methan-benzocyclodecen-13-amin ist.

   9. Verfahren gemäß Anspruch 7 dadurch- gekennzeichnet , daß das Produkt 13-Amino-5-methyl-5.6.7.8.9.10.11.12-octahydro-5.11-methanbenzocyclodecen-3-ol ist.

   10. Verfahren gemäß Anspruch 1 d a d u r cn gekennzeichnet , daß η = 3 oder 4- und m = O ist.

   11. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet , daß η = 5 und m = 0 ist.

   12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 7» 10 oder

   11 dadurch g -e k e η η ζ e i c h η e t , daß eine Iminoverbindung der allgemeinen Formel (II) mittels katalytischer Reduktion oder mit einem Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran reduziert wird.

   13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 7» 10, oder 12, worin die Iminoverbindung der allgemeinen Formel (II) hergestellt wird, dadurch gekenn-

   -100-

   iw.... . 209825/1170

   ζ e i c h. π e t , daß man ein tricyclisch.es Keton der allgemeinen Formel (III)

   (HI)

   worin R, R , m und n die vorausgehend definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

   r'T :νΤ7ΐΏ ^:

   worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

   14. Verfahren gemäß Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet , daß man das tricyclische Keton der allgemeinen Formel (III) dadurcn herstellt, daß men ein Halogen-, (niedrig)-alkylsulfonyl- oder i^Jhensulfonyl alkylverbindung der allgemeinen Formel (IV)

   Ii

   R⁸

   CUJ_o)_r -ν

   (IV)

   worin H , m unu π die oben angegebene r>edeutuny haheu^ii Was-

   serstoff, ^.i

   , \.iiedrl^h±i..o;.„ , Acylox;), ii

   -'iü'l-

   209825/1170

   BAD ORIGfNAi

   Halogen oder TrIfluorraethyl _f Y Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), (Medrig)-all£ylsul£onyl oder Phensülfohyl ist, cyclisiert und, wenn gewünscht, eine Verbindung der Formel (III), worin K Miedrigalkoxy öder Phen--(nied.-* rig)^Äallcoxy ist, in eine entsprechende Verbindung, worin H Hydroxy ist, umsetzt.

   Verfahren gemäß Anspruch 14- zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Fortsei (IV) dadurch gekennzeichnet $ daß man eine Verbiftdüüg der allgemeinen Formel

   3 - 7
   worin R , E^f und ftf die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart einei? Starfeen Base, mit eines? Verbindung der allgeuieineß Formel

   worin η die oben angegebene Bedeutung hat, Ϊ¹ die Bedeutung Von Ϊ, wie oben definiert, hat öder 'i'etrahytoöpyranyloxy ist und JC Halogen (vorzugsweise Chlor odef brora), (Iiiedrig)-*a-lkylsuironyl oder Fhensülfönyl ist, alkyliert und wenn Y^f Tetrshydröpyraßyloxy ist, das erhal^a

   BAD
   209825/1170 ^B

   tene Produkt (vorzugsweise mit einer wäßrigen Mineralsaure) hydrolysiert und den erhaltenen Alkohol in eine Verbindung der allgemeinen fortfiel (IV) umwandelt»

   16. Verfahren gemäß Anspruch 13 dadurch g e kennzeichnet _f daß die Verbindung HgHR Hydroxylaffiin ist*

   17« Verfahren gemäß Anspruch 1j dadurch, ge kennzeichnet , daß die Verbindung H^HE Ammoniak

   P 2

   oder ein priröares Ämin der Formel H^NR ist, worin κ die oben angegebene Bedeutung hat*

   18* Verfatoeö zur Herstellung von Benzobicycloalkanaminen der allgemeinen iOrmel (1)

   oder

   Ά Wasserstoff, Me&rigaifcyl, Niedrdgalkylöxy, Hydroxy, Aöylöxy, ^hen«(higdrig)-alkylo3cy, Halogen oder l'rifluorme-

   209 82S/ 1 Ϊ7 0

   thyl, E Niedrigalkyl, Phen-(niedrig)-alkyl ist und wenn X E²

   Έτ , Hydroxy, (i-Jiedrig-)-alkyl oder Alkenyl ist,

   2 3

   R V/asserstoff, Alkyl oder Phen-(niedrig.)-alkyl, R wasserstoff, wiedrigalkyl, ±⁵hen-(niedrig)-alk;yl, Alkenyl oder Alkynyl, R Kiedrigalkyl, Br Hiedrigalkyl, m - 0 oder 1 und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, sowie ihre phar-raa-' zeutisch verträglichen öäureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet , dali man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)

   worin A -OH=GH- oder -UH(O¹I¹OSyI)-GH₂-, £ >^ίί-ι\ϊ

   oaer ^C=WR ist und die Reste R, R , R , R , R , m und η die oben angegebenen .oedeutungen naben, reduziert und, wenn geväinscnt, eine Verbindung der allgemeinen iormel (I) , worin R5 v/a ss erst off ist, einer ^iedrigalkylierung, i-hen-(niedrig)-^aikyiierung, Alkenylierung oder Alkynylierung unterwirft unter Bildung einer VerDindung der allgemeinen formel (I), worin R^ ixiedri^alkyl, rhen—(niedrig)-elkjl, AlKenyl oder Alkynyl ist, und/oder eine Verbindung·, worin R //assers"GOif und iP Kiedrigt lkyl, jrhen-(uiedrig)-aliQ^rl,

   209 825/1170 BAD OBlGINM._{: ;}

   Alkenyl oder Alkynyl ist, einer Niedrigalkylierung oder Phen-(niedrig)-alkylierung unterwirft unter Bildung einer

   ρ entsprechenden Verbindung, worin R Niedrigalkyl oder Phen-(niedrig)-aikyl· ist, und/oder nach bekannten Verfahren eine Verbindung, worin R und R Niedrigalkyl· sind, oxidiert unter Biidung des entsprechenden N-Oxids, und/oder nach bekannten Verfahren eine Verbindung der ailgemeinen Formel (I), worin R eine Bedeutung hat, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R eine unterschiedliche Bedeutung hat, umwandelt, und/oder eine freie Base der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandeit.

   19. Verfahren gemäß Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet , daß η = 2 ist.

   20. Verfahren gemäß Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet , daß η = J, M- oder 5 ist»

   21. Verfahren gemäß Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet, daß η = 6 ist.

   22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18, 19, 20 oder da durch gekennzeichnet , daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) katalytisch reduziert.

   -105-

   2 0 9 8 2 5/1170

   23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18, 19 j 20 oder 21 dadurch, gekennzeichnet, daß man die Verbindung der'allgemeinen Formel (V), worin B -GHp- ist, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert

   24. Verfahren gemäß .einem der Ansprüche 18, 19? 20 oder 21 da durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin B -GH=CH-ist, mit Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid in Diglym, mit Natriumborhydrid und Bortrifluorid in Diglym, mit Diboran in Tetrahydrofuran oder mit bis-3-Methyl-2-butylboran in Tetrahydrofuran reduziert.

   25. Benzobicycloalkanamine, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche hergestellt sind.

   26. Produkte, sofern sie-gemäß den Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 18 hergestellt sind.

   27. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch hergestellt sind.

   28. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 3 hergestellt sind.

   29. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   -106-

   209825/1170

   4- Hergestellt sind. .

   30. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   5 hergestellt sind.

   31. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   6 hergestellt sind.

   32. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   7 hergestellt sind.

   33· Erodukte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   8 hergestellt sind.

   34-. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   9 hergestellt sind.

   35· Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1Q hergestellt sind.

   36. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 11 hergestellt sind.

   37· Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 19 hergestellt sind.

   38. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß ,Anspruch

   -107-2 0 9 8 2 5/1170 C —

   _ 107 - 215S324

   20 hergestellt sind. -

   39ο Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   21 hergestellt sind.

   40. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   22 hergestellt sind.

   41. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   23 hergestellt sind.

   42. Produkte, sofern sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch

   24 hergestellt sind.

   43. Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, tfiedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, Phen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder Trifluor-*-

   methyl, E Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Phen-(niedrig)-

   ο
   alkyl·., ß Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phen-(niedrig)-

   7.
   alkyl, R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkenyl oder Alkynyl, η eine Zahl von 2 bis 6 ist, sowie ihre pharmazeutisch nicht toxischen Additionssalze.

   -108-

   20 9 825/1170

   44. Verbindung gemäß Anspruch 4-J dadurch gekennzeichnet , daß η = 3 ist„

   45. Verbindung gemäß Anspruch 4-3 dadurch gekennzeichnet, daß η = 4 ist.

   46. Verbindung gemäß Anspruch 45 dadurch ge, kennzeichnet, daß sie 6.7.8.9.10.11-Hexahydro 3-methoxy-5-methyl-5.10-methan-5H-benzocyclononen-12-amin ist.

   47. Verbindung gemäß Anspruch 45 dadurch gekennzeichnet , daß sie 12-Ämino-6-7.8.9.1Ü^:.11-hexahydro-5-methyl-5.10-meth8n-5i:i-benzocyclononeri-3-ol
   ist.

   48a Verbindung gemäü Anspruch 45 dadurch gekennzeichnet , daß sie 5-J-thyl-6.y .0.9.1.^.11 nexahydro-3-metüoxy-5.1U—methan-5¹ ^beuzocyclononen-i^
   ist.

   49. Veroinduiig gemäß Anspruch 45 d a d u r c α ^ e
   k e η η ζ e i c η η e t , doß sie 1^-Αωΐηο-6.'/ .0.9. '1^. 'i hexan^-dro-5-^11^1-5.10—niecao-rj— ^ii-uCLizocyciououen-^-oi i

   50. Verbinaun^· f.emäß Anspruch 43 d a d u r c η g e κ e η η ζ e i c α η e. t , α; Ji in = _, lot.

   -1ου-

   209825/1170 ^ _0FrtG«MAL

   51. Verbindung gemäß Anspruch 50 dadurch ge-. kennzeichnet, daa sie 3-hethoxy-5-niet"hyl-5.6.?.ö.9.10.11.12-octahydro-5,11-fflethan-benzocyclodecen-13-amin ist. " ...

   52. Verbindung gemäß Anspruch. 50 dadurch gekennzeichnet , daß sie 13-Amino~5-niethyl-5*6.7.8.9.10.1i.12-octahydro-5.1i-methanbenzocyclodecen-3-ol ist.

   53· Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R Wasserstoff, wiedrigalkyl, Hiedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, Phen—(niedrig.)»alkyloxy_t Halogen oder

   1
   l'rifluormethyl, R Wiedri^alkyl, Miedrigalkenyl oüer i'aen-(niedrig)—alkyl und η eine ganze Zahl von cL bis 6 ist,

   Verbindung der allgemeinen i'ormel

   "^N- - 0

   -110-

   -<,· 20,9 8 2 5/ 1170

   worin R Wasserstoff, wiedrigalkyl, Niedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, Phen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder irif Iu or methyl , R Hiedrigalkyl, iiiedrigalkenyl oder Phen~(niedrig)-alkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,

   55· Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R Wasserstoff, Kiedrigalkyl, Hiedrigalkyloxy, Acyloxy, Phen(niedrig)-alkyloxy_r Halogen oder üJrifluormethyl,

   1
   R Kiedrigalkyl, Miedrigalkenyl oder Phen-(niedrig)-alkyl, Y Chlor, Brom, Tosyl oder ein letrahydropyranyloxyrest und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.

   56. Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R i/asserstoff, kiedrigalkyl, rfiedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, t^>hen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder

   'T

   'I'rifiuormebhyl, ti- kiedrigalkyl, uiedi'igalkenyl oder

   2
   i'hen-(niedrig)-alkyl, R Wayaorstoff, iiiedrigalkyl oder

   -111-

   iPhen-(niedrig)-alkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,

   57ο "Verbindung der allgemeinen Formel

   worin K Wasserstoff, i-;iedrigalkyl, wiedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, irhen-CniedrigO-alkyloxy, Halogen oder

   x'rifluormetüyl, κ niedrigalkyl oder Phen~(niedrig)-alkyl, .R lviedrigalkj-1, K^ hiedrigalkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, sowie deren pharmazeutisch nicht toxischen bäureadditionssalze,

   56. Verbindung gemäß Anspruch 57 dadurch ge kennzeichnet , daß η = 3 ist.

   59. Verbindung gemäß Anspruch 57 dadurch ge kennzeichnet , daß η = 4 ist.

   60. Verbindung gemäß Anspruch 57 dadurch ge kennzeichnet , daß η = 5 ist.

   61. Verbindung der allgemeinen Formel

   209825/1170 BAD

   ^(σΐ2>η

   worin R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Miedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, Phen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder Trif luormethyl, R Wasserstoff, Niedrigalkyl o"der Phen-(niedrig)-alkyl, Έτ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkenyl oder Alkynyl, R Niedrigalkyl, Hydroxy-(niedrig)-alkyl, Niedrigalkenyl oder Phen-Cniedrig)-alkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, sowie deren pharmazeutisch nicht toxischen Säureadditionssalze,

   62. Verbindung gemäß Anspruch 61 dadurch ge kennzeichnet , daß η = 3 ist.

   63. Verbindung gemäß Anspruch 61 dadurch ge kennzeichnet , daß η = 4 ist.

   64. Verbindung gemäß Anspruch 61 dadurch ge kennzeichnet, daß η = 5 ist.

   65. Verbindung der allgemeinen Formel

   209825/1 170

   ^(CiI2>n

   worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, Phen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl, E' Wasserstoff, Hydroxyl, Niedrigalkyl,

   oder Phen-(niedrig)-alkyl, R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyl(niedrig)-alkyl und η eine gan2ie Zahl von 2 bis ist.

   66. Verbindung gemäß Anspruch 65 dadurch ge kennzeichnet , daß η = 3 ist.

   67. Verbindung gemäß Anspruch 65 dadurch ge kennzeichnet, daß η. =* 4- ist.

   68. Verbindung gemäß Anspruch 65 dadurch gekennzeichnet , daß η = 5 ist.

   69· Verbindung der allgemeinen Formel

   209825/1 170

   worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hiedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, Phen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder !Prifluormethyl, R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyl-(niedrig)-alkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist»

   70. Verbindung der allgemeinen Formel

   <^CVn *

   worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkyloxyf Hydroxy, Acyloxy, Phen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder

   Trifluormethyl> R Wiedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phen-(niedrig)-alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyl-(niedrig)-alkyl, η eine ganze Zahl von 2 bis 6 und Y Chlor, Brom, loeyl oder ein Tetrahydropyranyloxyrest ist.

   -115-

   09^25/1170

   71. Verbindung der allgemeinen Fortsei

   worin R Wasserstoff, "Hiedrigalkyl, Niedrigalkyloxy, Hydroxy, Acyloxy, Phen-(niedrig)-alkyloxy, Halogen oder •Irifluormethyl, R Hiedrigalkyl oder Phen-(niedrig)-alkyl, K Niedrigalkyl, R-⁵ hiedrigalkyl und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, sowie ihre pharmazeutisch nicht toxischen Additionssalze.

   209825/1170