DE2506110A1 - Verfahren zur herstellung von 2- amino-n-(beta-hydroxy-phenaethyl)-acetamid-derivaten und von deren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2- amino-n-(beta-hydroxy-phenaethyl)-acetamid-derivaten und von deren salzenInfo
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Description
Lentia Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Chem. u. pharm.Erzeugnisse - Industriebedarf Schwanthalerstraße 39, München 2
Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-N-(ß-hydroxy-phenäthyl)-acetamid-Derivaten
und von deren Salzen
Es ist bekannt, daß Phenylalkanolaminderivate, die an der
Aminogruppe einen Aminosäurerest, insbesondere einen GIycylrest tragen, insbesondere das 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxyphenäthyl)—acetamid
und dessen Salze, eine interessante, blutdruckerhöhende Wirkung besitzen, die vor
allem wegen ihrer Dauer hervorzuheben ist (österreichische Patentschrift Nr. 241 435).
./2
609835/0972
750611η
25Q6116
Die Herstellung gelingt gemäß dieser Patentschrift durch Acylierung des zugrundeliegenden, am Stickstoff unsubstituierten
Phenyl alkanolamines mit den entsprechenden Aminosäuren
bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten, wobei die Aminogruppe dieser Säure gemäß den üblichen Methoden
der Peptidsynthese geschützt und diese Schutzgruppe dann
wieder abgespalten werden muß. Dieser Syntheseweg benötigt also mehrere Stufen, was eine wirtschaftliche Belastung
darstellt. Außerdem ist es schwer, ohne größeren Ausbeuteverlust eine befriedigende Reinheit des Endproduktes zu
erzielen.
Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß sich solche 2-Amino-N-(ß-hydroxy-phenäthyl)-acetamid—
Derivate der allgemeinen Formel
A-CH-CH0-NH-C-CH0-NH0 /T χ
( 2 j, 2 2 , (I)
OH 0
in der A den 2,5—Dimethoxyphenyl- oder 3-Hydroxyphenylrest
bedeutet, auf wesentlich einfachere Weise in hervorragender Ausbeute herstellen lassen, wenn man Azido—
alkohole der allgemeinen Formel
A-CH-CH0-NH-C-CH0-No , (II)
I Ii
OH 0
in der A wie in Formel I definiert ist, auf bestimmte Weise reduziert. Bemerkenswert ist hierbei, daß die unmittelbar
anfallenden Verbindungen der Formel I so rein sind, daß sie in den meisten Fällen ohne veitere Re:mi-
./3
60983 5/0972
gungsoperationen für pharmazeutische Zwecke einsetzbar
sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren
zur Herstellung von Phenyläthanolaminderivciten der
allgemeinen Formel I und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Azidoalkohole der Formel II mit
molekularem Wasserstoff oder Alkali- bzw. Tetrammoniumborhydriden in Gegenwart von Katalysatoren reduziert
werden, vorauf die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder Salze isoliert werden.
So ist es möglich, die Azidoalkohole der Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren vie Palladiurakohle,
Platinoxyd oder Raney-Nickel zu reduzieren. Ebenso gelingt die Reaktion in guten Ausbeuten, venn Alkalioder
Tetralkyl-Ammoniumborhydride, wie z.B. Natriumborhydrid,
Kaliiimborhydrid oder Tetramethylammoniumborhydrid,
als Reduktionsmittel eingesetzt werden, allerdings nur dann, venn gleichzeitig Katalysatoren wie Palladiumkohle,
Platinoxyd,Alkalisalze von Ni(Il)-tetracyansäüren
oder solche von COCllJ-hexacyansäuren hinzugefügt verden.
Bei der katalytischen Hydrierung wirkt ein leichter Überdruck, z.B. zwischen 1 - 10, vorzugsweise 3 - 5, atü,
beschleunigend. Als Reaktionsmedium kommen für diese Hydrierung organische Lösungsmittel wie Äthanol, Äthylacetat
oder Eisessig in Betracht. Auch in Gemischen von Alkoholen und Säuren, z.B. in Methanol oder Äthanol/Salzsäure
kann die Hydrierung mit gutem Erfolg durchgeführt werden.
Für die Reduktion mit Borhydriden empfiehlt sich besonders
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das Arbeiten in alkoholischem Medium, Es ist aber auch möglich, wäßrig-alkoholische Lösungen für die Reaktion
einzusetzen, wobei aber vorzugsweise die Menge des Alkohols überwiegt. Bemerkenswert ist hier, daß die genannten
Katalysatoren offenbar aktivierend auf das Borhydrid einwirken.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Azidoalkohole der Formel II werden durch Umsetzung der entsprechenden freien
Phenylalkanolamine der Formel
A-CH-CH0-NH0 , (III)
i * 2
OH
OH
in der A wie oben definiert ist, mit Chloracetylchlorid und anschließende Umsetzung mit Natriumazid erhalten·
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1,35 g Palladitunkohle (10%ig) werden Äthanol vorhydriert,
sodann eine Lösung von 45 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
in Äthanol zugegeben und mit Äthanol auf insgesamt 450 ml aufgefüllt. Sodann wird
unter gutem Rühren und gelegentlicher Kühlung (es soll ein Temperaturbereich von 20 - 30° C eingehalten werden)
hydriert. Da pro Mol aufgenommenem Wasserstoff ein Mol Stickstoff gebildet wird, ist die Wasserstoffaufnähme
nicht meßbar. Um den gebildeten Stickstoff aus dem Gasraum zu entfernen, wird die Apparatur mehrmals mit Wasserstoff
gespült.
Reaktionszeit: 4 Stunden
Reaktionszeit: 4 Stunden
Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abgesaugt und die klare, farblose Lösung mit 40 ml 4n-HCl versetzt,
angeimpft und abgekühlt. Nach Kühlung über Nacht wird das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Äthanol
nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid:
39,6 g = 85,0 % der Theorie.
Aus der Mutterlauge können noch etwa 3 g der Substanz isoliert werden.
MFp: 202 - 204° C.
MFp: 202 - 204° C.
Die Substanz entspricht ohne weitere Reinigung den Reinheitserfordernissen
für die Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff. "Ί
Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise:
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14,4 g 1-(2·,5t-Dimethoxyphenyl)-2-amino-äthanol(i)-hydrochlorid
verden in 60 ml Wasser gelöst, 60 ml Chloroform zugegeben und auf 0° C abgekühlt. Durch
Zugabe von 31 ml 2-n-NaOH unter Rühren vird zunächst aus dem Hydrochlorid die Base in Freiheit gesetzt.
Anschließend verden unter Kühlung und guter Durchmischung bei 0° C vechselveise eine Lösung von 10,48 g
Chloracetylchlorid in 47 ml Chloroform und 47 ml 2—n-Natronlauge
so zufließen gelassen, daß im Reaktionsgemisch ein pH-Bereich von 3-6 eingehalten wird. Nach beendeter
Zugabe der Chloracetylchloridlösung vird noch 10 Minuten nachgerührt und das pH der Lösung auf 6-7 eingestellt.
Die Schichten verden getrennt, die väßrige Schichte mit Chloroform extrahiert, die Chloroformauszüge vereinigt
und über vasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abtrennen
des Trocknungsmittels vird das Lösungsmittel veitgehend abdestilliert. Der so erhaltene ölige Eindampfrest wird
unter Rühren in 120 ml Petroläther eingetragen und nach beendeter Kristallisation das erhaltene Pestprodukt abgeschleudert
.
Ausbeute an 2-Chlor-N-(ß-hydroxy-2,5-diraethoxy-phenäthyl)-acetamid:
16,87 g, das sind 98 % der Theorie. MFp: 100 - 101° C
50,0 g so erhaltenes 2-Chlor-N-(ß-hydroxy-2,5-dime thoxyphenäthyl
)-acetamid verden in 500 ml Äthanol gelöst, eine Lösung von 15,5 g Natriumazid in 50 ml Wasser zugegeben
und 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt· Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml
Wasser verrieben. Das so erhaltene Kristallisat vird abgesaugt, mit Wasser gevaschen und an der Luft getrocknet.
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Ausbeute an 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid:
45,9 g, das sind 89 % der Theorie. MPp: 68 - 71° C
Die Substanz ist ohne veitere Reinigung zum Einsatz für
die letzte Stufe geeignet.
3,0 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2-Azido-N-(ßhydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
werden in 70 ml Äthanol mit 0,1 g Pd-Kohle bei einem Wasserstoffdruck
von 4 atü hydriert. Kach einem Verlaufschromatogramm ist
die Reaktion nach 30 Minuten praktisch beendet. Es werden noch 30 Minuten nachreagieren gelassen, der Katalysator
abgetrennt und aus der Basenlösung durch Zugabe der berechneten Menge 4n-HCl das Hydrochlorid kristallisiert erhalten.
Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2f5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid:
2,6 g, das sind 83,5 % der Theorie. MPp? 202 - 204° C. 1
Beispiel 3t .
Werden 3,5 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
in 70 ml Äthanol mit 0,1 g PtO« nach Adams bei Normaldruck in üblicher Weise hydriert (Reaktionszeit
4 Stunden) und wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben aufgearbeitet, erhält man 2,7 g 2-Amino-N-(öhydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid.
Diese Ausbeute entspricht 86,5 % der Theorie.
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2,5 g Raney-Nickel (Alkohol - feucht) werden in 70 ml
Äthanol suspendiert und bei 4 atü vorhydriert· Sodann werden 3,0 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl )·
acetamid zugesetzt und bei 4 atü hydriert, wobei durch fallweise Spülung der abgespaltene Stickstoff entfernt
wird· Die Reduktion ist nach zwei Stunden beendet· Mach
Zugabe von 100 ml Äthanol wird der Katalysator abgesaugt, die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
mit 30 ml Äther digeriert, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid:
2,24 g, das sind 82,4 % der Theorie· MPp: 102 - 104° C
3,0 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäÜiyl)-acetamid
werden in 70 ml Acetylacetat in Gegenwart von 0,1 g Pd-Kohle bei Normaldruck hydriert. Schon nach
30 Minuten beginnt die gebildete Base auszufallen, ohne den Katalysator wesentlich zu blockieren.
Hydrierdauer: 270 Minuten
Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator zusammen mit
der ausgefallenen Substanz abgesaugt und das Piltrat im
Vakuum zur Trockene eingedampft.
Durch Aufnehmen des abgesaugten Pestproduktes in Äthanol geht das erwünschte Produkt in Lösung und der Katalysator
kann in fester Porm abgetrennt werden. Die alkoholische
Lösung wird mit dem Rückstand des Filtrates nach dem Eindampfen vereinigt und im Vakuum eingedampft, der Rückstand
mit Äther digeriert und abgesaugt.
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Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)·
acetamid: 2,35 g, das sind 86,4 % der Theorie. MPp: 102 - 104° C
Aus der Base kann in üblicher Weise durch Versetzen einer alkoholischen Lösung mit 4n-HCl das Hydrochlorid erhalten
verden.
0,1 g Pd-Kohle werden in 70 ml Äthanol vorhydriert, 3,0 g
2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
und 2,7 ml 4n-HCl zugegeben und vie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, unter mehrmaliger Spülung mit
Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Schon nach 15 Mi- .
nuten beginnt sich ein Kristallisat abzuscheiden. Die Reaktion wird nach 4 Stunden abgebrochen. Der Katalysator
und die ausgeschiedene Substanz werden abgesaugt, mit Wasser verrührt, die Pd-Kohle wird abgetrennt, die wäßrige
Lösung im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit Äthanol
digeriert und das so erhaltene Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid:
2,55 g, das sind 82 % der Theorie.
0,3 g Pd-Kohle werden in 70 ml Eisessig vorhydriert, sodann verden 3,0 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
zugegeben und wie üblich hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung
mit 2,7 ml 4n-HCl versetzt, angeimpft und abgekühlt. Ausbeute: 1,15 g
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Die Mutterlauge wird abdestilliert (im Vakuum), der Rückstand
mit Äthanol digeriert, das entstandene Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute 1,25 g. Beide Kristallisate sind chromatographisch
einheitlich.
Gesamt ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid:
2,40 g, das sind 77,2 % der?
Theorie.
3,0 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
werden in 100 ml Äthanol gelöst, es werden 0,3 g Fd-Kohle (10 % Pd) und anschließend unter Rühren eine Lösung
von 0,82 g NaBH. in Äthanol zugefügt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Der Katalysator wird abgetrennt, die klare und farblose
Lösung mit 7,5 ml 4n-HCl auf pH 3 gestellt. Die Lösung wird angeimpft, abgekühlt und nach beendeter
Kristallisation abgesaugt.
Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid:
2,6 g, das sind 83,6 % der Theorie. MPp: 202 - 204° C
3,0 g 2-Azido-N- (ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl )-acetamid
werden in 100 ml Äthanol gelöst, 0,15 g K3^JTi(CN)4-1/
und 0,82 g NaBH4 werden zugefügt· Das Gemisch wird unter
Rühren 3 Tage bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Lösung wird sodann mit In-HCl auf pH 3 gestellt, das aus—
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gefallene Ni-SaIz wird abgesaugt und die Lösung im Vakuum
eingedampft·
Nach dem Digerieren des Eindampfrestes mit Aceton wird
ein Pestprodukt erhalten, welches nach der Umkristallisation aus Äthanol 2 g 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2 ,5-dimethoxyphenäthyl
^acetamid-hydrochlorid liefert. Diese Ausbeute entpsricht 64,3 % der Theorie. -
10,0 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid
werden in 330 ml Äthanol und 70 ml Wasser gelöst und mit 0,3 g PtO2 versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung
von 1,4 g Natriumborhydrid in 70 ml Wasser innerhalb einer Stunde zugefügt und anschließend wird noch 2 Stunden unter
Rühren reagieren gelassen. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird die klare Lösung im Vakuum konzentriert, um
den Alkohol zu entfernen. Die verbleibende wäßrige Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und abdestilliert. Der kristalline Rückstand
wird mit Äther digeriert und das Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl )-acetamid:
7»8 g, das sind 86 % der Theorie.
Aus der Base kann auf die in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Art das Hydrochlorid erhalten werden.
MPp: 202 - 204° C
- U Beispiel 11: »
3,0 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acet-
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amid werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit einer Suspension
von 0,3 g Pd-Kohle in 20 ml H2O versetzt. Anschliessend
wird unter Rühren eine Lösung von 0,57 g Kaliumborhydrid in 20 ml Wasser zugetropft und das Gemisch 4 Stun—',
den gerührt. Nach Stehen über Nacht vird der Katalysator abgetrennt, die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand
vird in 40 ml Wasser aufgenommen und mehrmals ntlt Chloroform
ausgeschüttelt. Die getrocknete Chloroformlösung hinterläßt nach dem Eindampfen 1,55 g 2-Amino-N-(ß—hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-Base
in kristallisierter Form.
Aus der wäßrigen Lösung der Chloroformextraktion können
nach dem Einengen im Vakuum und Digerieren mit Aceton zur Abtrennung der anorganischen Salze noch 1,05 g der gewünschten Base erhalten werden.
Gesamtausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid-Base*
2,60 g, das sind 95,5 % der Theorie.
Daraus kann auf bereits beschriebene Weise das Hydrochlorid
mit dem MPp » 202 - 204° C erhalten werden.
10,0 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetaraid
werden in 330 ml Äthanol und 70 ml Wasser gelöst, 1,0 g Palladiumkohle (10 % Pd) werden zugegeben und unter Rühren
3,2 g Tetramethylammoniumborhydrid, gelöst in 70 ml Wasser, innerhalb einer Stunde zugetropft. Anschließend vird 2 Stunden
nachgerührt. Der Katalysator wird abgetrennt und aus . dem FiItrat der Alkohol durch Abdestillieren im Vakuum entifernt.
Das wäßrige Konzentrat wird mehrmals mit Chloroform
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extrahiert, die Chloroformlösimg getrocknet und im Vakuum eingedampft, der kristalline Rückstand mit Äther digeriert
und das so erhaltene Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-2,5-dimethoxy-phenäthyl)-acetamid:
7,3 g, das sind 80,4 % der Theorie. .
Das aus der Base in üblicher Weise erhaltene Hydrochlorid
schmilzt Me 202 - 204° C
0,3 g Palladiumkohle werden in 70 ml Äthanol vorhydriert,
sodann vird eine Lösung von 3,0 g 2-Azido-N-(ß-hydroxy-
-3-hydroxy-phenäthyl)-acetamid (MFp: 87 - 90° C)%in 30 ml
Äthanol zugegeben. Die Hydrierung vird,vie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, durchgeführt, wobei durch
mehrmaliges Spülen mit H^ der entstandene Stickstoff entfernt
wird. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird die alkoholische Lösung im Vakuum konzentriert und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und angeimpft. Das entstandene
Kristallisat vird nach einiger Zeit abgesaugt.
Ausbeute an 2-Amino-N-(ß-hydroxy-3-hydroxy-phenäthyl)-acetamid-hydrochlorid:
2,68 g, das sind 85 % der Theorie.
Nach der Umkristallisation aus 90#igem Äthanol wird ein
MPp, von 211 - 213° C erhalten.
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Claims (6)
- 250611 ΠPatentansprüche :j Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminderi- ^ vaten der allgemeinen FormelA-CH-CH2-NH-C-CH2-NH2 , (i)OH 0in der A den 2,5-Dimethoxy-phenyl- oder 3-Hydroxyphenylrest bedeutet und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß Azidoalkohole der allgemeinen FormelA-CH-CH0-NH-C-CH0-N., , (il) *I 2 u 2 3OH 0in der A wie oben angegeben definiert ist, mit molekularem Wasserstoff oder Alkali- oder Tetraalkylammoniumborhydriden in Gegenwart von Katalysatoren reduziert werden, worauf die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder Salze isoliert werden·
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Azidoalkohole der Formel II mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart von Pd-Kohle-, Platinoxyd oder Raney-Nickel reduziert werden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion unter leichtem überdruck durchgeführt wird.60983 5/0972- 15 -
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Alkali oder Ammoniumborhydriden in Gegenwart von Pd-Kohle, Platinoxyd oder Alkalisalzen von Ni(Il)-tetracyansäuren als Katalysator reduziert wird·O.Z.582 *
- 5.2.1975 Lentfa Gesellschaft mit beschränkter Haftung ChemL.u. pharm.Erzeugnisse - Industriebedarf
- 6 0 9 8 3 5/0972
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