AT336582B - Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-glycinamidoathanolen-(1) und von deren salzen - Google Patents

Description

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   Es ist bekannt, dass   l-Phenyl-2-aminoäthanole- (l),   die an der Aminogruppe durch eine Aminosäure, insbesondere durch Glycin acyliert sind, insbesondere das 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamidoäthanol-(1) und dessen Salze, eine interessante, blutdruckerhöhende Wirkung besitzen, die vor allem wegen ihrer Dauer hervorzuheben ist (österr. Patentschrift Nr. 241435). 
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 dann wieder abgespalten werden muss, was zwei zusätzliche Reaktionsstufen bedeutet. 



   Für die Aktivierung der Carboxylgruppe sind in der österr. Patentschrift Nr. 241435 zwei Verfahrensvarianten speziell hervorgehoben, nämlich die Umsetzung des Phenylalkanolamins mit reaktiven Derivaten, nämlich dem Säurechlorid, reaktiven Estern, Aziden, gemischten Anhydriden oder Azoliden der Aminsäuren und die Umsetzung in Gegenwart von Carbodiimid. Diese in der Peptid synthese üblichen Methoden haben den
Nachteil, dass die Ausgangsmaterialien, wie z. B. die Carbodiimide oder Cyanmethylester, sehr teuer sind, ferner bilden sich in den meisten Fällen Nebenprodukte, wie   z.   B. im Falle der Carbodiimidmethode, symi metrische Harnstoffe, die sich vom erwünschten Verfahrensprodukt praktisch nicht vollständig abtrennen lassen. 



   Das Verfahren der österr. Patentschrift Nr. 241435 liefert also auf relativ aufwendige Weise Rohpro- dukte, deren Reinigung, wie die Praxis gezeigt hat, sehr schwierig oder sogar unmöglich ist. 



   Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, dass sich   1-Phenyl-2-glycinamido-äthanole- (1)   der allgemeinen Formel 
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 in der A   2,     5-Dimethoxyphenyloder 3-Hydroxyphenyl   bedeutet, mit einem wesentlich einfacheren, wirtschaftlich günstigeren Verfahren in sehr guten Ausbeuten und in ausgezeichneter Reinheit herstellen lassen, wenn man   dieAzidoacylverbindungdes   zugrundeliegenden Phenylalkanolamins mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren reduziert.

   Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren erzielbare höhere Reinheit dokumentiert sich u. a. in den Schmelzpunkten der Verfahrensprodukte, die bei den Verbindungen der Formel (I), wenn sie nach   dem erfindungsgemässen Verfahren   hergestellt sind, erheblich höher liegen als bei den gleichen Substanzen, hergestellt nach dem Verfahren der österr. Patentschrift Nr. 241435. Dabei ist bemerkenswert, dass die unmittelbar anfallenden 1-Phenyl-2-glycinamidoäthanole-(1) der Formel   (1)   so rein sind, dass sie in den meisten Fällen ohne weitere Reinigungsoperationen für pharmazeutische Zwecke einsetzbar sind. 



   Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von   1-Phenyl-2-glycinamidoätha-     nolen- (l)   der allgemeinen Formel 
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 in der A   2,     5-Dimethoxyphenyloder 3-Hydroxyphenylbedeutetund   von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass 1-Phenyl-2-azidoacetamidoäthanole-(1) der allgemeinen Formel 
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 in der A wie oben angegeben definiert ist, mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren gegebenenfalls unter leichtem Überdruck reduziert werden, worauf die erhaltenen Verbindungen der Formel   (1)   als freie Basen oder Säureadditionssalze isoliert werden. 



   So ist es möglich,   die 1-Phenyl-2-azidoacetamidoäthanole- (1)   der Formel (II) mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Palladiumkohle, Platinoxyd oder Raney-Nickel, zu reduzieren. 



   Bei der katalytischen Hydrierung wirkt ein leichter Überdruck, z. B. zwischen 1 bis 10, vorzugsweise 3 bis 5, atU, beschleunigend. Als Reaktionsmedium kommen für diese Hydrierung organische Lösungsmittel, wie Äthanol, Äthylacetat oder Eisessig, in Betracht. Auch in Gemischen von Alkoholen und Säuren, z. B. in Methanol oder Äthanol/Salzsäure kann die Hydrierung mit gutem Erfolg durchgeführt werden. 



   Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 1-Phenyl-2-azidoacetamidoäthanole-(1) der Formel   (E)   werden 

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 durch Umsetzung der entsprechenden freien   l-Phenylaminoäthanole- (l)   der allgemeinen Formel 
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 in der A wie oben definiert ist, mit   Chloracetylchlorld   und anschliessende Umsetzung mit Natriumazid erhalten. 
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 gesamt 450 ml aufgefüllt. Sodann wird unter gutem Rühren und gelegentlicher Kühlung (es soll ein Tempera- turbereich von 20 bis   300C   eingehalten werden) hydriert. Da pro Mol aufgenommenem Wasserstoff ein Mol
Stickstoff gebildet wird, ist die Wasserstoffaufnahme nicht messbar. Um den gebildeten Stickstoff aus dem
Gasraum zu entfernen, wird die Apparatur mehrmals mit Wasserstoff gespült. 



   Reaktionszeit : 4 h
Nachbeendeter Reaktionwirdder Katalysator abgesaugtund die klare, farblose Lösung mit 40   ml4N HCl   versetzt, angeimpft und abgekühlt. Nach Kühlung über Nacht wird das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Äthanol nachgewaschen und getrocknet. 



   Ausbeute an   l- (2', 5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamldoäthanol- (l)-hydrochlorid : 39, 6 g =85, 0%   der
Theorie. 



   Aus der Mutterlauge können noch etwa 3 g der Substanz isoliert werden. 



     Fp. :   202 bis   2040C.   



   Die Substanz entspricht ohne weitere Reinigung den Reinheitserfordernissen für die Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff. 



   Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise :
14,   4g 1- (2', 5'-Dimethoxyphenyl)-2-aminoäthanol- (1)-hydrochlorid werdenin 60 ml   Wasser gelöst,   60 ml   Chloroform zugegeben und auf   0    abgekühlt. Durch Zugabe von 31 ml 2N NaOH unter Rühren wird zunächst aus dem Hydrochlorid die Base in Freiheit gesetzt. Anschliessend werden unter Kühlung und guter Durchmischung bei   0 C   wechselweise eine Lösung von 10, 48 g   Chloracetylchlorid   in 47 ml Chloroform und 47   mal 2 N   Natronlauge so zufliessen gelassen, dass im Reaktionsgemisch ein PH von 3 bis 6 eingehalten wird. Nach beendeter Zugabe der Chloracetylchloridlösung wird noch 10 min nachgerührt und das pH der Lösung auf 6 bis 7 eingestellt.

   Die Schichten werden getrennt, die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert, die Chloroformauszüge vereinigt und über wasserfreiem   Na2 SO4   getrocknet. Nach dem Abtrennen des Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert. Der so erhaltene ölige Eindampfrest wird unter Rühren in 120 ml Petroläther eingetragen und nach beendeter Kristallisation das erhaltene Festprodukt abgeschleudert. 



   Ausbeute an   1- (2', 5'-Dimethoxyphenyl)-2-chloracetamidoäthanol- (l) : 16, 87   g, das sind 98% der Theorie.   Fp. :   100 bis 1010C. 



   50,0 g so erhaltenes 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-chloracetamidoäthanol-(1) werden in 500 ml Äthanol gelöst, eine Lösung von 15,5 g Natriumazid in 50 ml Wasser zugegeben und 6 h am   Rückfluss   zum Sieden erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Wasser verrieben. Das so erhaltene Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. 



   Ausbeute an 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2'-azidoacetamidoäthanol-(1) : 45, 9 g, das sind 89% der Theorie. Fp. : 68 bis   71 C.   



   Die Substanz ist ohne weitere Reinigung zum Einsatz für die letzte Stufe geeignet. 



   Beispiel2 :3,0gdesgemässBeispiel1hergestellten1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2'-azidoacetamido-   äthanol- (l)   werden in 70 ml Äthanol mit 0, 1 g Pd-Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 4 atü hydriert. Nach 
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Verlaufschromatogrammist die Reaktion nach 30min praktisch beendet. Es werden noch 30 min nach-4N   HOl   das Hydrochlorid kristallisiert erhalten. 



   Ausbeute an 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamidoäthanol-(1)-hydrochlorid: 2,6 g, das sind 83, 5% der Theorie.   Fp. :   202 bis 2040C. 



   Beispiel 3 : Werden 3,5 g 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl-2'-azidoacetamidoäthanol-(1) in 70 ml Äthanol mit   0, 1 g Pt02   nach Adams bei Normaldruck in üblicher Weise hydriert (Reaktionszeit 4 h) und wie in den vorhergehenden Beispielen beschriebenaufgearbeitet, erhält man 2,7 g 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycin-   unidoäthanol- (l)-hydrochlorid.   Diese Ausbeute entspricht 86, 5% der Theorie. 



     Beispiel 4 :   2, 5 g Raney-Nickel (Alkohol-feucht) werden in 70 ml Äthanol suspendiert und bei 4 atü vorhydriert. Sodann werden 3,0 g 1-(2',5'-Dimethoxypheyl)-2-azidoacetamidoäthanol-(1) zugesetzt und bei 4 atü hydriert, wobei durch fallweise Spülung der abgespaltene Stickstoff entfernt wird. Die Reduktion ist nach zwei Stunden beendet. Nach Zugabe von 100 ml Äthanol wird der Katalysator abgesaugt und die Lö- 

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Claims (1)

1. EMI3.2 (2', 5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamidoäthanol- (l) : 2, 24in der A 2, 5-Dimethoxyphenyl oder 3-Hydroxyphenyl bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, Dass 1-Phenyl-2-azidoacetamidoäthanole-(1) der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der A wie oben angegeben definiert ist, mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren ge- gebenenfalls unter leichtem Überdruck reduziert werden, worauf die erhaltenen Verbindungen der Formel (1) als freie Basen oder Säureadditionssalze isoliert werden.

   5 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dassals Katalysator Pd-Kohle, Platin- oxyd oder Raney-Nickel verwendet werden.