AT354458B - Verfahren zur herstellung von neuen ureidophenoxy-alkanolamin-derivaten und deren saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen ureidophenoxy-alkanolamin-derivaten und deren saeureadditionssalzenInfo
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Ureidophenoxy-alkanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ri einen unverzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten niederen Alkyl- rest mit 3 bis 8 C-Atomen, wie den Isopropyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Isoamyl-, tert. Amyl- oder den Isohexylrest, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, wie den Allyl-, Methallyl- oder den Crotylrest, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, wie den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oderCycloheptylrest, und R2 ein Wasserstoffatom, einenunverzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten niederen Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, wie den Isopropyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Isoamyl-, tert.
Amyl- oder den Isohexylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, wie den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, wie den Allyl-, Methallyl- oder den Crotylrest bedeuten und wobei der Harnstoffrest und
EMI1.2
deren Säureadditionssalzen mitphysiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Als Beispiele für physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung geeignet sind, seien Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure genannt.
Die Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst sowohl die reinen stereoisomeren Formen als auch Gemische derselben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) üben eine wesentlich stärkere, spezifische ss-adrenergblockierende Wirkung aus, als sie von D. Dunlop und R. G. Shanks (Brit. J. Pharmac. Chemother. a2... 201 bis 210 [1968]) für das 1- (4-Acetaminophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan beschrieben wurde.
Die Prüfung der Verbindungen erfolgte an der mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katze. Die Regi- strierung der Kontraktionskraft erfolgte über die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt max) im linken Ventrikel mittels Stahlkatheters. Der systolische und der diastolische Blutdruck und die Herzfrequenz wurden simultan registriert. Die Untersuchungen am spontan schlagenden Vorhofpräparat des Meerschweinchens wurdennachder Methode von W. Schaumann, R. Bodem und W. Bartsch (Arch. exp. Pharmak. u. Path.
2. 5. 5, 328 [1966]) durchgeführt. Die Bestimmung der Blockade der Isoprenalinwirkung am Bronchialsystem erfolgte am Histaminspasmus des Meerschweinchens und die Prüfung der antiarrhythmischen Wirkung am Akonitintest der Ratte.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
<Desc/Clms Page number 2>
Tabelle 1
EMI2.1
<tb>
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP>
<tb> R1 <SEP> R2
<tb> i-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 0,43 <SEP> 1, <SEP> 19 <SEP> - <SEP> keine <SEP> +5% <SEP> +5% <SEP> +8%
<tb> i-C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 1,8 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 57-keine <SEP> +9% <SEP> +14% <SEP> +53%
<tb> t-C4H9 <SEP> CH3 <SEP> 0,92 <SEP> 1,0 <SEP> 1, <SEP> 55-keine <SEP> +8% <SEP> +9% <SEP> +42%
<tb> t-C4H9 <SEP> C2H5 <SEP> 0,72 <SEP> 0,29 <SEP> 1,70 <SEP> 5., <SEP> 0 <SEP> keine-2% <SEP> +2%-6% <SEP>
<tb> t-C4H9 <SEP> Cyclohexyl <SEP> 0,66 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 0,24 <SEP> 20,0 <SEP> 10-20 <SEP> +2% <SEP> +1% <SEP> -10%
<tb> i-C3H7 <SEP> H <SEP> 2,6 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 3-keine <SEP> +8% <SEP> +4% <SEP> +33%
<tb> 1- <SEP> (4- <SEP> Acetamino- <SEP>
<tb> pheoxy)-2-hydroxy- <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 1,8 <SEP> 1,2 <SEP> 5,
0 <SEP> keine <SEP> -6% <SEP> -3% <SEP> -2%
<tb> 3-isopropyl-aminopropan
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
In der Tabelle 1 bedeuten : Spalte 1 : Chemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) charakterisiert durch die Reste Ri und R2 bzw. Name der Vergleichssubstanz Spalte 2 : ED50 der Hemmung der positiv chronotropen Isoprenalinwirkung (1 pg/kg) in mg/kg i. v.
EMI3.1
Spalte 4 : ED50 der Hemmung der positiv inotropen Isoprenalinwirkung (0,015 Mg/kg) in jug/ml am iso- lierten Vorhofpräparat
Spalte 5 : Dosis in mg/kg bei i. p. Applikation der beginnenden ss-Blockade am Bronchialsystem des
Meerschweinchens
Spalte 6 : Akonitinarrhythmie an der Ratte, Dosis in mg/kg, welche die Arrhythmie um 73% hemmt
Spalten 7 bis 9 : Kreislaufnebenwirkungen bei intravenöser Injektion von 2,5 mg/kg an der Katze in Pro- zenten vom Ausgangswert
Spalte 7 : Frequenz
Spalte 8 : systolischer Blutdruck
Spalte 9 : dpjdt max.
Wie die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, besitzen die Ureidophenoxy-alkanolamin-Derivate der allgemeinen Formel (I) eine ss-adrenergblockierende Wirkung, welche ausschliesslich die positiv inotrope und chronotrope Isoprenalinwirkung hemmt. Die durch Isoprenalin hervorgerufene Blutdrucksenkung wird auch in einer Dosierung, die der 20fachen Menge der ED50 entspricht, nicht beeinflusst, während ss -Rezeptorenblocker vom Typ des 1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy) -propan-2-ols am stärksten die periphere Gefässwirkung des Isoprenalins blockieren. Ebenfalls wird die ss-stimulierende Wirkung des Isoprenalins am Bronchialsystem erst in sehr hohen Dosen beeinflusst.
EMI3.2
(3-Cyclohexylureido) -phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan überlegen. Während die letztgenannte Verbindung z.
B. am Akonitintest der Ratte bis 40 mg/kg keine antiarrhythmische Wirkung aufweist, sind einige Derivate der Ureidophenoxy-alkanolamin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirksam.
Die Kreislaufnebenwirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sehr gering. Während das 1-Isopropylamino-3- (1-naphthyloxy)-propan-2-ol bereits bei 0,5 mg/kg i. v. an der Katze eine deutliche Bradykardie, Blutdrucksenkung und Abnahme der Kontraktionskraft aufweist, fehlen bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) diese nachteiligen Nebenwirkungen. Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen sogar eine deutliche positiv-chronotrope und inotrope Eigenwirkung.
Auf Grund dieser Ergebnisse ist es berechtigt, von einer spezifischen Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu sprechen. Diese spezifische ss-RezeptorenblockadeistfürdietherapeutischeAn- wendung von grosser Bedeutung. Es besteht einmal die Möglichkeit, mit Hilfe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Therapie mit ss-Rezeptorenblockern bei gleichzeitigem Bestehen von Bronchialobstriktionen durchzuführen oder anderseits bei der Behandlungmit ss-Stimulatoren die kardialen Nebenwirkungen auszuschalten.
In Schockzuständen kann durch die Mobilisation endogener Katecholamine bei ss-Blockade imperipheren Gefässsystemeine Kreislaufdysregulation auftreten, die bei Anwendung der spezifischen ss-Rezeptorenblocker der allgemeinen Formel (I) vermieden wird, da ein Überwiegen des a-Sympathicotonus im peripheren Gefässsystem nicht auftreten kann.
Entsprechend der Erfindung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch herstellen, dass man ein Phenoxyalkanolamin-Derivat der allgemeinen Formel
EMI3.3
mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI3.4
worin R, und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, R, ein Wasserstoffatom und Rj eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe, oder ein Halogenatom oder, wenn
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R anderes als Wasserstoff bedeutet, auch eine Aminogruppe oder R g und R4 zusammen eine zusätzliche
C-N-Bindung, und Ai und A2 je ein Wasserstoffatom, eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie eine aliphatische Acylgruppe, z. B. die Acetylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, z.
B. die Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, z. B. die tert. Butoxycarbonylgruppe, die Äthoxycarbonylgruppe usw., eine
Cycloalkyloxycarbonylgruppe, z. B. die Cyclopentyloxycarbonylgruppe und die Cyclohexyloxycarbonylgruppe, oder eine Aralkoxycarbonylgruppe, z. B. die Benzyloxycarbonylgruppe, oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie eine a-Arylalkylgruppe, z. B. die Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, z. B. die tert. Butoxycarbonylgruppe, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe, z. B. die Cyclopentyloxycarbonylgruppe oder die Cyclohexyloxycarbonylgruppe, oder eine a-Aralkyloxycarbonylgruppe, z.
B. die Benzyloxycarbonylgruppe, oder Ai oder A2 zusammen eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie die Carbonyl-, Oxalyl-, Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe, bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erhaltene racemische Gemische von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Formen spaltet und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Es ist zweckmässig, wenn man die Reaktion in Anwesenheit von inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchführt. Die Reaktionkann bei einer Temperatur zwischen 0 und 200oC, vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur und 1500C durchgeführt werden.
Die Hydrogenolyse dieser Schutzgruppen kann durch katalytische Hydrierung, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, oder in Gegenwart von Raney-Nickel erfolgen. Ein für den jeweiligen Katalysator geeignetes inertes Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z. B.
Alkohol, wässeriger Alkohol, Dioxan oder Eisessig, muss dabei vorhanden sein. Die Hydrogenolysekann durch die Gegenwart eines Katalysators, z. B. Salzsäure oder Oxalsäure beschleunigt oder vervollständigt werden, wenn Edelmetallkatalysatoren zur Hydrierung verwendet werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Je nach den in den Reaktionspartnern vorhandenen Substituenten können die optimalen Bedingungen bezüglich Temperatur und Lösungsmittel weitgehend variieren, wobei das Auffinden der jeweils optimalen Bedingungen fachgerecht ist.
Die Herstellung der in den einzelnen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen kann, soweit nicht besonders beschrieben, durch Anwendung bekannter Methoden erfolgen und ist fachgerecht.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Benzilsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Ebenso kann man erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen Basen in die freien Verbindungen überführen.
Soweit racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, können sie nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Formen zerlegt werden. Ebenso kann man optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aber auch durch den Einsatz optisch aktiver Ausgangsverbindungen in die Reaktion erhalten.
Beispiel l : Ig l- (4-Äthoxycarbonylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und 5 ml Cyclohexylamin wurden 2 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das überschüssige Cyclohexylamin abdestilliert, der verbliebene Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgelöst und die Lösung filtriert. Durch Zusatz von Natronlauge wurde das 1-[4- (3-Cyclohexylureido) -phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 157 bis 1600C schmolz.
Beispiel 2 : EineMischungvon lOg 1- (4-Ureidophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und 10 g n-Hexylaminhydrochlorid wurde 3 h auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in 150 ml Wasser unter
EMI4.1
(3-n-Hexyl-chlorid, 8 ml Methanol, 2,93 ml methanolische Na-Methylatlösung (1 normal) und 2,67 ml methanolische Cyclohexylamlnlösung (l normal) wurden vereinigt und 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde 1 h unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Wasser und 3, 8 ml 1 n Salzsäure gelöst.
Dann wurde durch Zusatz von Natronlauge bis PH 12 das 1-[4- (3-Cyclo- hexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 143 bis 1440C schmolz.
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Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1- (4-Phenoxycarbonylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylamino- propan-Hydrochlorid wurde auf folgendem Wege hergestellt : 10 g 1- (4-Aminophenoxy)-2-hydro-xy-3-tert. butylaminopropan-Hydrochlorid wurden in 80 ml Wasser bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst. Dann wurden 5, 7 g Chlorameisensäurephenylester zugetropft, eine weitere Stunde gerührt und dabei soviel 1 n Natronlauge zugetropft, dass der pH-Wert 6 bis 7 betrug. Es fiel dabei das 1- (4-Phenoxycarbonylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-Hydrochlorid aus, welches nach dem Trocknen bei 127 bis 1300C schmolz.
Beispiel 4 : 2 g l- (4-Phenoxycarbonylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-Hydrochlo- rid, 2 ml Isopropylamin und 10 ml Methanol wurden 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden Methanol und überschüssiges Amin abdestilliert, der Rückstand in Wasser unter Zusatz von Salzsäure bis PH 4 gelöst, die Lösung filtriert und die Base durch Zusatz von Natronlauge bis PH 12 ausgefällt. Der Niederschlag, der aus 1- [4- (3- Isopropylureido) -phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan bestand, wur-
EMI5.1
20 g 1- (4-Aminophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan wurden in 100 ml Aceton unter Zusatz von 7 ml Eisessig gelöst und innerhalb 40 min eine Lösung von 13, 9 g Chlorameisensäurephenylester in 50 ml Aceton zugetropft. Die Temperatur wurde dabei unter 300C gehalten.
Dann wurde noch 1 h nachgerührt und anschliessend das abgeschiedene 1- (4- Phenoxycarbonylaminophenoxy) -2- hydroxy-3-isopropylaminopropan- Hydrochlorid abfiltriert, welches nach der Umkristallisation aus Methanol bei 199 bis 202 C schmolz.
Beispiel 5 : 2 g l- (4-Phenoxycarbonylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-Hydrochlo- rid, 10ml Methanol und 2, 5 ml Crotylamin wurden 50 min unter Rückfluss gekocht. Dann wurden Methanol und überschüssiges Crotylamin abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Wasser unter Zusatz von verdünnter Salzsäure (pH 4) gelöst und die Lösung filtriert. Nach Zusatz von Natronlauge bis PH 12 wurde das 1-[4- (3-Cro- tylureido) -phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ausgefállt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 140,5 bis 143, 50C schmolz.
Unter Verwendung von Cyclopentylamin an Stelle von Crotylamin erhält man nach vorstehender Vorschrift das 1- [4- (3-Cyclopentylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan vom Schmelzpunkt 157, 5 bis 160 C.
Beispiel6 :EineMischungvon342mgCyclohexptylamin,1g1-(4-Phenoxycarbonylaminophenoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropan-Hydrochlorid, 2, 6 ml methanolischer Natriummethylatlösung (1 normal) und 10 ml Methanol wurde 16 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 30 min unter Rückfluss ge- kocht. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Wasser unter Zusatz von verdünnter Salzsäure (PH 4) aufgenommen und die Lösung filtriert. Durch Zusatz von Natronlauge bis PH 12 wurde das 1- [4- (3-Cycloheptylureido) -phenoxy]- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ausgefállt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 145 bis 148 C schmolz.
Nach demselben Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Amine folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt : 1-[4- (3-Cyclopropylureido) -phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, Fp. : 141 bis 143, 50C
1-[4-(3-Hexen-(2)-yl-ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, Fp.: 157,5 bis 159, 5 C Beispiel 7 : 2g l- (4-Phenoxycarbonylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-Hydrochlo- rid wurden in 20 ml Methanol bei Umgebungstemperatur gelöst und die Lösung mit 5 ml wässerigem konzentriertem Ammoniak versetzt. Nach 16stündiger Reaktionszeit bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 40 ml Wasser unter Zusatz von Salzsäure bis PH 4 gelöst, die Lösung filtriert und mit Natronlauge PH 12 eingestellt.
Durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat wurde das 1-(4-Ureidophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 141 bis 142 C schmolz.
Beispiel8 :5g1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-tert.butylamino)propan, 100 ml Eisessig und 0, 5 g Platindioxyd wurden 6 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wurde vom Katalysator abgesaugt, der Eisessig im Vakuum abdestilliert und der verbliebene Rückstand in 250 ml Wasser unter Zusatz von Salzsäure (PH 2) gelöst. Die Lösung wurde
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filtriert und durch Zugabe von Natronlauge bis PH 12 wurde das 1-[4- (3-Cyclohexylureido) -phenoxy]-2-hy- droxy-3-tert. butylaminopropan ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 142 bis 144, 50C schmolz.
Die Debenzylierung des 1- [4- (3-Cyclohexylureido) -phenoxy]-2- hydroxy-3- (N-benzyl- N-tert. butylamino) - propan kann auch wie folgt durchgeführt werden.
5 g der Ausgangsverbindung werden mit 100 ml Eisessig und 1 g Palladiumkohle 8 h bei 50 C und 50 at Wasserstoffdruck geschüttelt. Anschliessend wird wie oben beschrieben aufgearbeitet.
Die Debenzylierung des l- [4- (3- Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3- (N-benzyl-N-tert. butylamino)- propan kann auch wie folgt durchgeführt werden : 5g 1- [4- (3-Cyclohexylureido)-phenoxyl-2-hydroxy-3- (N-benzyl-N-tert. butylamino)-propan, 100 ml Äthanol und 1 g Raney-Nickel-Katalysator wurden 8 h bei 500C und 50 at Wasserstoffdruck geschüttelt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, das Äthanol abdestilliert und der harzige Rückstand in 250 ml Wasser unter Zusatz von Salzsäure gelöst. Nach der Filtration wurde durch Zusatz von Natronlauge das 1-[4- (3-Cyclo- hexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert. butylamlnopropanausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 142 bis 1440C schmolz.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N tert. butylamino)-propan kann analog dem Beispiel 4 durch Einsatz der entsprechenden N-Benzylverbindung hergestellt werden.
Analog den Beispielen 1 bis 8 werden folgende Verbindungen erhalten :
1- (4-Ureidophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, Fp. : 141,5 bis 142, 50C
EMI6.1
<Desc/Clms Page number 7>
(4-Ureidophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-Hydrochlorid,1- [4- (3-Cyclohexylureido) -phenoxy] - 2- hydroxy- 3-methy laminopropan, Fp. : 170 bis 1720C
EMI7.1
Benzoat vom Schmelzpunkt 194 bis 1980C ab.
Bei Verwendung von 0, 2 g Bernsteinsäure an Stelle von 0, 4 g Benzoesäure erhält man in analoger Weise das neutrale l- [4- (3-Cyclohexylureido)-phenyl]-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan-Succinat vom schmelzpunkt 202 bis 204 C.
Bei Verwendung von 0, 3 g Weinsäure an Stelle von 0, 4 g Benzoesäure erhält man in analoger Weise das neutrale 1-[4-(c-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Tartrat vom Schmelzpunkt 213 bis 215 C.
Beispiel 10 : Eine Mischung von 1 g 1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan, 0, 2 ml Eisessig und 5 ml Isopropanol wurde kurz zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen schied sich das 1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Acetat ab, das nach der
EMI7.2
lisation aus Isopropanol bei 133 bis 1350C schmilzt.
In gleicher Weise erhält man mit Ameisensäure das entsprechende Formiat vom Schmelzpunkt 171 bis 174 C.
Beispiel 11 : 7, 2 g 1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan, 36 ml Wasser und 10ml 2n Salpetersäure wurden auf 800C erwärmt, die Lösung filtriert und abgekühlt. Es schied sich das 1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Nitrat ab, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser 98 : 2 bei 172 bis 1760C schmolz.
Verwendet man an Stelle von 10 ml 2 n Salpetersäure 2 ml konzentrierte Salzsäure, dann erhält man das
EMI7.3
in 50 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wurden 1, 55 ml 17, 8 n Schwefelsäure zugegeben. Es schied sich das neutrale 1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan-Sulfat ab, das ab 245 C unter Zersetzung schmolz.
Beispiel 13 : Eine Lösung von 10 g 1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan in 50 ml Methanol wurde mit 13, 8 mMol 85%iger Phosphorsäure versetzt. Nach kurzer Zeit fiel das sekundäre Phosphat der oben genannten Base aus, das nach der Umkristallisation aus Methanol/Wasser 5 : 1 bei 210 bis 212, 5 C schmolz.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Ureidophenoxy-alkanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R einen unverzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten niederen Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis i 7 C-Atomen und R2 ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten niederen Alkylrestmit 3 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei der Harnstoffrest und der Alkanolaminrest in o-, m-oder p-Stellung zueinander stehen können, und deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,dass man ein Phenoxyalkanolamin-Derivat der allgemeinen Formel EMI8.2 EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> men als hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe eine Carbonyl-, eine Oxalyl- oder eine Alkylidengruppe der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R5 und R6 je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder R5 und R6 zusammen die Gruppe -(CH2)n- bedeuten, wobei n für die Zahlen 4 bis 6 steht, sind.9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von optisch ak- tiven Ausgangsverbindungen ausgeht.
Priority Applications (1)
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Applications Claiming Priority (3)
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1973
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