AT368485B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-anilinoaethylamino-2-hydroxy-1-phenoxypropanen sowie deren saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 3-anilinoaethylamino-2-hydroxy-1-phenoxypropanen sowie deren saeureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Anilinoäthylamino-2-hydroxy- - 1-phenoxypropanen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin die Reste Rt, R und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy, Halogen,
Nitro, Amino oder Acylamino bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind hochwirksame ss t-spezifische Sympathikomimetika mit einer partiellen antagonistischen Komponente.
Diese Verbindungen sind bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen :
In der DE-OS 1957706 wird die Herstellung strukturverwandter Phenoxyalkanolamin-Derivate beschrieben. Die bevorzugten Verbindungen dieser DE-OS betreffen 3-Phenoxy-1-phenoxyalkylamino- - propanol- (2)-Derivate, bei denen die Phenylgruppe der 1-ständigen Phenoxyalkylaminogruppe einen Elektronen entziehenden, polaren Substituenten trägt und die im 3ständigen Phenoxyrest vorzugsweise durch Alkylreste substituiert sind. Von diesen Verbindungen sind wieder diejenigen ganz besonders wirksam, bei denen der polare Substituent eine Carbamoylgruppe darstellt.
Die Auswahl der bevorzugten Verbindungen wurde von der Wirkungsstärke der 3-Phenoxy-1-phenoxyalkylamino-propa- nol- (2)-Derivate bestimmt, wobei die Blockerwirkung auf ss -adrenergische Rezeptoren und die Abschwächung der Wirkung der Nervensystem-Katecholamine gemessen wurde. Die in der DE-OS 1957706 beschriebenen und hervorgehobenen Verbindungen sind also ss-Rezeptorenblocker.
Wie von M. J. Davey in Arch. Pharmacol. 179 (1973), R 13 berichtet wird, ist eine der bevorzugten Verbindungen der DE-OS 1957706 das 1- [2- (4-Carbamoylphenoxy)-äthyl-amino] -3- (2-methylphen- oxy)-propan-2-ol (Tolamolol), ein kardioselektiver ss-Rezeptorenblocker mit etwa gleich starker Wirkung wie 1-Isopropylamino-3- (1-naphthyloxy) -propan-2-01 (Propanolol), der aber keine"intrinsic sympathicomimetic activity" besitzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen unterscheiden sich also von den in der DE-OS 1957706 beschriebenen Verbindungen eindeutig durch ihre konträre Wirkung.
Die vielen bisher bekanntgewordenen sympathikomimetisch wirkenden Amine lassen sich eintei-
EMI1.2
ponente auf.
Der Einsatz der bekannten Sympathikomimetika bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere beim kardiogenen Schock, ist stark begrenzt, denn durch die periphere Gefässwirkung treten Nebenwirkungen auf. Darüberhinaus besitzen die bekannten Sympathikomimetika kardiotoxische Eigenschaften. Infolge ihrer starken Frequenzsteigerung kommt es zur Erhöhung des Sauerstoff- und Substratverbrauches und zum Auftreten von Herzmuskelnekrosen sowie tachykarden Rhythmusstörungen.
Kardioselektive (ssi-Rezeptoren wirksame) Sympathikomimetika sind bisher nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, sind hochwirksame ss,-spezifische Sympathikomimetika mit partieller antagonistischer Komponente. Damit weichen diese Verbindungen im pharmakologischen Wirkungsprofil sowohl von den bekannten Sympathikomimetika als auch von den in der DE-OS 1957706 beschriebenen ssi-Rezeptorenblockern deutlich ab. Im Vordergrund steht bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im pharmakologischen in vivo-Experiment eine Inotropiesteigerung, welche ohne wesent-
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liche Frequenzerhöhung im pg/kg Bereich eintritt (Tabelle 1). Diese Wirkung fehlt den Verbindungen der DE-OS 1957706, welche negativ inotrop und negativ chronotrop wirken.
Die entsprechend der allgemeinen Formel (I) gemäss dieser Erfindung erhaltenen Verbindungen weisen neuartige kardiale Wirkungen auf, die ausführlicher in Tabelle 2 dargestellt sind. Im Vordergrund steht die Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens. Diese ist dosisabhängig und es werden in Abhängigkeit von den Versuchsbedingungen und den eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) höchste Werte erreicht. Die Herzfrequenz wird erst in höherer Dosierung signifikant gesteigert, und die maximale Frequenzzunahme liegt weit unter der erreichbaren Inotropiesteigerung. Der arterielle Blutdruck wird nicht beeinflusst, das Herzzeitvolumen wird nur gering gesteigert, so dass auch nur eine geringe Abnahme des peripheren Gesamtwiderstandes resultiert.
Dagegen bewirken die bekannten ss -Sympathikomimetika wie DL-Oxyfedrin-hydrochlorid und Isoprenalin eine etwa parallel verlaufende Zunahme von Kontraktilität, Herzfrequenz und Herzzeitvolumen sowie eine Erweiterung des peripheren Gefässsystems. Durch diese sehr starke Zunahme von Frequenz und Volumenarbeit wird der Sauerstoffbedarf des Herzens übermässig stark erhöht.
(i)-4- {2- [3- (p-Hydroxyphenyl)-l-methylpropylamino]-äthyl}-brenzkatechin (Dobutaminhydrochlorid) bewirkt ebenfalls eine starke Inotropiesteigerung, die aber in höherer Dosierung mit einer starken Frequenzzunahme und Gefässerweiterung einhergeht. Dabei entspricht die Wirkungsdauer des ()-4- {2- [3- (p-Hydroxyphenyl)-l-methylpropylamino]-äthyl t-brenzkatechin (Dobutaminhydrochlorid) der sehr kurzen Wirkungsdauer des Isoprenalins. Dieser kardiotoxische Effekt fehlt den Verbindungen, die gemäss der Erfindung herstellbar sind.
Im in vitro-Versuch am isolierten Vorhofpräparat des Meerschweinchens lässt sich die
EMI2.1
eine hohe ss ;-Spezifität, denn an der isolierten Trachea ist erst in 1000fach höherer Dosierung eine Blockade der ss -Rezeptoren festzustellen.
Die entsprechend dieser Erfindung erhältlichen ss,-spezifischen Sympathikomimetika mit partieller antagonistischer Komponente erhöhen den Blutspiegel der freien Fettsäuren, hemmen aber auch gleichzeitig den durch Isoprenalin induzierten Anstieg dosisabhängig.
Die selektive Wirkung auf das Myokard mit der geringeren Beeinflussung der Chronotropie wird auf das unterschiedliche Gleichgewicht zwischen sympathikomimetischer Aktivität und ss-adrenerger Blockade an den Rezeptoren des Herzens zurückgeführt. Auf Grund der antagonistischen Komponente bewirken diese Verbindungen eine Glykolysehemmung im Herzmuskel und führen damit zum Anstieg des Herzmuskelglykogens. Im Vergleich zum Isoprenalin führen hohe Dosen nicht zur Bildung von Herzmuskelnekrosen. Es fehlt ebenfalls die arrhythmogene Wirkung der Katecholamine und die Rhythmusstörungen durch g-Strophanthin werden antagonistisch beeinflusst.
EMI2.2
Eigenschaften der Sympathikomimetika anderseits werden durch die Erfindung Verbindungen mit einer grossen therapeutischen Breite erhalten.
Solche Wirkstoffe können als Kardiotonika zur Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Die erfindungsgemässe Lösung
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Salz <SEP> R <SEP> Vorhof <SEP> ss-mimetische <SEP> Wirkung <SEP> LD50
<tb> ED"
<tb> mol.
<SEP> 10-8 <SEP> 0 <SEP> HR <SEP> dp/dt
<tb> A <SEP> HCl <SEP> 2-Cl <SEP> 5,49 <SEP> 0,01 <SEP> +11 <SEP> +59 <SEP> 21
<tb> B <SEP> HCl <SEP> 2,6-CH3 <SEP> 4,28 <SEP> 0,01 <SEP> +14 <SEP> +104 <SEP> 32
<tb> C <SEP> HM <SEP> 3-NO2 <SEP> 2, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> +13 <SEP> + <SEP> 57 <SEP> 44
<tb> D <SEP> HM <SEP> 3-NH <SEP> 2 <SEP> 23, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> +19 <SEP> + <SEP> 84 <SEP> 66
<tb> Propanololhydrochlorid <SEP> HCl <SEP> - <SEP> 14,5 <SEP> 0,10 <SEP> -8 <SEP> -8 <SEP> 27
<tb> DL-Oxyfedrinhydrochlorid <SEP> HCl <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 0,50 <SEP> +2 <SEP> + <SEP> 38 <SEP> 26
<tb> Tolamololhydrochlorid <SEP> HCl <SEP> - <SEP> 5,52 <SEP> 0,10 <SEP> -10 <SEP> -17 <SEP> 133
<tb>
Legende zu Tabelle 1 ss-Adrenerge Blockade am isolierten Vorhofpräparat des Meerschweinchens,
ss-mimetische Wirkung auf Kontraktilität und Herzfrequenz der narkotisierten Katze und akute Toxizität nach i. v.
Injektion an der Ratte
Spalte l : EDs in mol. 10-6 am isolierten spontan schlagenden Vorhofpräparat des Meer- schweinchens gegenüber der positiv inotropen Wirkung von 0, 015 jlg/ml Iso- prenalin
Spalte 2 : ss-mimetische Wirkung an der mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katze
D = Dosis in mg/kg i. v.
HR = % Änderung der Herzfrequenz vom Ausgangswert dp/dt = % Änderung des Maximums der linksventrikulären Druckanstiegsgeschwin- digkeit (dp/dt max) vom Ausgangswert
Spalte 3 : LDs, = Akute Toxizität in mg/kg der Ratte bei i. v. Injektion
<Desc/Clms Page number 4>
Tabelle 2
EMI4.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7
<tb> A <SEP> 1,00 <SEP> 30,0 <SEP> X <SEP> 3028-5326 <SEP> ED30=11,0 <SEP> 80-107 <SEP> ED30=20,0 <SEP> 115-195 <SEP> 111-113 <SEP> 7
<tb> % <SEP> +76 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +91% <SEP> +34 <SEP> Max <SEP> =+37% <SEP> +69 <SEP> +2
<tb> bei <SEP> 50 <SEP> bei <SEP> 60
<tb> P <SEP> 0,001 <SEP> 0,02 <SEP> 0,001 <SEP> ns
<tb> B <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> X <SEP> 3834-6590 <SEP> ED3 <SEP> = <SEP> 5,0 <SEP> 72-93 <SEP> ED30=15,
0 <SEP> 138-185 <SEP> 114-110 <SEP> 4
<tb> % <SEP> +72 <SEP> Max <SEP> =+72% <SEP> +30 <SEP> Max <SEP> =+30% <SEP> +35 <SEP> -3
<tb> bei <SEP> 15 <SEP> bei <SEP> 15
<tb> p <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> ns <SEP> ns <SEP> ns
<tb> C <SEP> 1,00 <SEP> 10,0 <SEP> X <SEP> 3068-5230 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 5,0 <SEP> 83- <SEP> 94 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 20,0 <SEP> 129-169 <SEP> 103-103 <SEP> 7
<tb> % <SEP> +71 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +100% <SEP> +13 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +39% <SEP> +32 <SEP> M
<tb> bei <SEP> 30 <SEP> bei <SEP> 30
<tb> p <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> ns <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> ns
<tb> D <SEP> 1,00 <SEP> 20,0 <SEP> X <SEP> 3072-5663 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 5,5 <SEP> 85-113 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 16,
0 <SEP> 138-198 <SEP> 103-104 <SEP> 8
<tb> % <SEP> +84 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +93% <SEP> +33 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +49% <SEP> +44 <SEP> +1
<tb> bei <SEP> 40 <SEP> bei <SEP> 50
<tb> p <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP>
<tb> Dobutaain- <SEP> 12, <SEP> 5-X <SEP> 3088-5410 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 7,5 <SEP> 78- <SEP> 84 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 23,0 <SEP> 152-186 <SEP> 101-103 <SEP> 4
<tb> hydrochlorid
<tb> % <SEP> +75 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +191% <SEP> +8 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +56% <SEP> +23 <SEP> +3
<tb> bei <SEP> 50 <SEP> bei <SEP> 50
<tb> p <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI5.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> l <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP>
<tb> 0l-0xyfedrin- <SEP> 10,
<SEP> 0 <SEP> 200 <SEP> X <SEP> 3072-4600 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 130 <SEP> 75-117 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 130 <SEP> 112-186 <SEP> 106-93 <SEP> 8
<tb> hydrochlorid
<tb> % <SEP> +50 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +89% <SEP> +56 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +104% <SEP> +65 <SEP> -13 <SEP>
<tb> bei <SEP> 500 <SEP> bei <SEP> 600
<tb> p <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP>
<tb> Isoprenalin-0, <SEP> 125-X <SEP> 3136-5140 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 0,038 <SEP> 76-115 <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 0,06 <SEP> 130-253 <SEP> 116-113 <SEP> 9
<tb> sulfat
<tb> % <SEP> +64 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +116% <SEP> +51 <SEP> Max <SEP> = <SEP> +75% <SEP> +94 <SEP> -3
<tb> bei <SEP> 0,1875 <SEP> bei <SEP> 0,1875
<tb> P <SEP> 0,0005 <SEP> 0,0005 <SEP> 0,
0005 <SEP> ns
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
Legende zu Tabelle 2 Wirkung auf den Kreislauf des Hundes bei i. v. Dauerinfusion Es bedeutet :
EMI6.1
<tb>
<tb> Spalte <SEP> 1 <SEP> : <SEP> Infusionsgeschwindigkeit <SEP> in <SEP> pg/kg/min
<tb> Spalte <SEP> 2 <SEP> : <SEP> Kumulative <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> pg/kg
<tb> Spalte <SEP> 3 <SEP> : <SEP> Druckanstiegsgesch <SEP> windigkei <SEP> t <SEP> im <SEP> linken <SEP> Ventrikel <SEP> (dp/dt <SEP> max) <SEP> in <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> s-' <SEP>
<tb> (1 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 32 <SEP> mbar)
<tb> Ex <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> = <SEP> Dosis <SEP> der <SEP> 30%igen <SEP> Inotropiesteigerung <SEP> in <SEP> pg/kg
<tb> Max <SEP> = <SEP> maximale <SEP> Inotropiesteigerung <SEP> in <SEP> % <SEP> bei <SEP> Dosis <SEP> pg/kg
<tb> Spalte <SEP> 4 <SEP> :
<SEP> Herzfrequenz <SEP> in <SEP> n. <SEP> min- <SEP> 1 <SEP>
<tb> ED <SEP> g <SEP> = <SEP> Dosis <SEP> der <SEP> 30%igen <SEP> Frequenzsteigerung <SEP> in <SEP> pg/kg
<tb> Max <SEP> = <SEP> maximale <SEP> Frequenzsteigerung <SEP> in <SEP> % <SEP> bei <SEP> Dosis <SEP> pg/kg
<tb> Spalte <SEP> 5 <SEP> : <SEP> Herzzeitvolumen <SEP> ml. <SEP> min-1. <SEP> kg-1 <SEP>
<tb> Spalte <SEP> 6 <SEP> : <SEP> Diastolischer <SEP> Blutdruck <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> (1 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 32 <SEP> mbar)
<tb> Spalte <SEP> 7 <SEP> :
<SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Versuchstiere
<tb> X <SEP> = <SEP> Mittelwerte <SEP> (Ausgangswert <SEP> und <SEP> nach <SEP> kumulativer <SEP> Dosis)
<tb> % <SEP> = <SEP> prozentuale <SEP> Änderung <SEP> zum <SEP> Ausgangswert
<tb> p <SEP> = <SEP> Signifikanz-Werte
<tb> ns <SEP> = <SEP> nicht <SEP> signifikant <SEP> (p <SEP> > <SEP> 0, <SEP> 05) <SEP>
<tb>
Die Versuchsverbindungen wurden als Hydrochloride appliziert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, hochwirksame ss 1 -spezifische Sympathikomimetika mit partieller antagonistischer Komponente und grosser therapeutischer Breite herzustellen.
Entsprechend der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI6.2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI6.3
worin
R'1, R'2 und R'3 entweder die gleiche Bedeutung wie R l'R 2 und R, besitzen oder eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe bedeuten, einer der Reste
R4 oder R s eine Aminogruppe und der andere der Reste
<Desc/Clms Page number 7>
R oder R g eine Aziridingruppe bedeutet, die über das N-Atom an die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (III) gebunden ist, allenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Säure oder eines andern Katalysators aus der Reihe Ammonchlorid oder AlCIa umsetzt,
nötigenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet und erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert.
Als Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen seien aliphatische oder aromatische Acylreste wie der Acetyl- oder Benzoylrest oder Halbester der Kohlensäure, wie der Alkoxycarbonylrest, genannt. Als Beispiel für eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe sei der Benzylrest genannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Sofern die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine oder mehrere Nitrogruppen enthalten, können diese in an sich bekannter Weise zu Aminogruppen reduziert werden.
Wenn erwünscht, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Basen überführt werden.
Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1 :
Zu einer Aufschlämmung von 12, 6 g 4-Bromanilin und 9, 7 g wasserfreiem Aluminiumchlorid
EMI7.1
gesaugt und der Rückstand mit Wasser und Toluol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol wurden 4, 9 g (18, 4% der Theorie) 3-[ [ss- (4-Bromphenylamino)-äthyl]-amino- - 2-hydroxy-1-phenoxy-propan mit dem Schmelzpunkt 106 bis 110 C erhalten.
Beispiel 2 :
Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen erhalten :
EMI7.2
chlorid Fp. 178 bis 180OC,
3- [ss-(2,6-Dichlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan-hydrochlorid, Fp.
149 bis 153 C,
3- [ss- (o-Toluylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-l-phenoxypropan, Fp. 69 bis 73 C, Hydrochlorid Fp. 143 bis 144 C,
3- [ss- (m-Toluylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan-hydrochlorid, Fp. 153 bis 157 C,
3- [ss- (2, 5-Dimethylphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-l-phenoxypropan-dihydrochlorid, Fp.
138 bis 147 C,
EMI7.3
137 bis 142 C,
3- [ss- (2-Methyl-3-chlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-l-phenoxypropan-hydrochlorid, Fp. 171 bis 180 C,
3- [ss-(2,4,6-Trichlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan, Fp. 86 bis 89 C, Hydrochlorid Fp. 164 bis 166 C,
3- [ss-(2-Brom-4-methylphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan-hydrochlorid, Fp. 132 bis 137 C,
3- [ss- (3-Fluorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan, Fp. 107 bis 108 C, Hydrochlorid Fp. 151, 5 bis 153 C,
3- [ss- (4-Nitrophenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan, Fp. 131 bis 133 C, Hydrochlorid 128 bis 132oC,
<Desc/Clms Page number 8>
3- [ss-(2-Nitrophenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan, Fp.
90 bis 95 C, Hydrochlorid Fp. 156 bis 158 C,
3- [ss- (3-Nitrophenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan, Fp. 121 bis 12sOC,
Hydrochlorid Fp. 159 bis 161 C (Verbindung C),
Hydrobromid Fp. 139 bis 143 C,
Hemisulfat Fp. 182 bis 185 C,
3- [ss-(3-Aminophenyamino)-äthyl]-2-hydroxy-1-phenoxypropan-trihydrochlorid, Fp. 160 bis 170 C (Zersetzung ; Verbindung D),
3- [ss- (4-Methoxyphenylamlno)-äthyl]-amino-2-hydroxy-l-phenoxypropan, Fp. 112 bis 114 C, Hydrochlorid Fp. 183 bis 185'C,
EMI8.1
bis 1860C.
Beispiel 3 :
Eine Aufschlämmung von 1 g 3- [ss- (3-Acetylaminophenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-l-phen- oxypropan-hydrochlorid in 10 ml 20%iger Salzsäure wurde 8 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Absaugen ungelöster Substanz wurde das Filtrat zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand wurden 0, 6 g 3- [ss-(3-Aminophenylamino)-äthyl-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan-trihydrochlorid isoliert.
Schmelzbereich : 158 bis 1730C (Zersetzung).
Beispiel 4 :
4 g 3- [ss-(3-Nitrophenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan in 60 ml Methanol wurden mit aus 5 g Raney-Nickel hergestelltem Katalysator im Autoklaven bei einem Wasserstoffdruck von 60 bar 16 h auf 800C erhitzt. Danach wurde der Katalysator durch Filtration der Lösung entfernt, das Filtrat bis auf 20 ml eingeengt, mit 20 ml Aceton verdünnt und Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Fällung eingeleitet. Nach dem Absaugen und Waschen mit Aceton wurde die Substanz bei Raumtemperatur getrocknet. Es wurden 2, 68 g (53, 6% der Theorie) 3-[ [ss-(3-Aminophenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan-trihydrochlorid erhalten, das sich zwischen 160 und 1700C zersetzt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Anilinoäthylamino-2-hydroxy-1-phenoxypropanen der allgemeinen Formel EMI8.2 worin die Reste R t, R t und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Amino oder Acylamino bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin R {.R und R*, entweder die gleiche Bedeutung wie R,, R2 und R besitzen oder eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe bedeuten, einer der Reste R4 oder Rs eine Aminogruppe und der andere der Reste R4 oder Rs eine Aziridingruppe bedeutet, die über das N-Atom an die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (III) gebunden ist, allenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Säure oder eines Katalysators aus der Reihe NH, C1 oder A1C1, umsetzt, nötigenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und erwünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I)mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt oder erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Basen überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0059280A AT368485B (de) | 1977-12-01 | 1980-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-anilinoaethylamino-2-hydroxy-1-phenoxypropanen sowie deren saeureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD77202331A DD146749A3 (de) | 1977-12-01 | 1977-12-01 | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten |
| AT730878A AT361904B (de) | 1977-12-01 | 1978-10-11 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-anilino- aethylamino-2-hydroxy-1-phenoxypropanen sowie deren saeureadditionssalzen |
| AT0059280A AT368485B (de) | 1977-12-01 | 1980-02-04 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-anilinoaethylamino-2-hydroxy-1-phenoxypropanen sowie deren saeureadditionssalzen |
Publications (2)
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|---|---|
| ATA59280A ATA59280A (de) | 1982-02-15 |
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Family
ID=27146493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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-
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| Publication number | Publication date |
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| ATA59280A (de) | 1982-02-15 |
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