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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ureidophenoxy-alkanolamin- Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R, einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, und R2 Wasserstoff, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten und wobei der Harnstoffrest und der Alkanolaminrest in o-, m-oder p-Stellung zueinander stehen können, und ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Als Beispiele für physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung geeignet sind, seien Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure genannt.
Die Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umfasst sowohl die reinen stereoisomeren Formen als auch Gemische derselben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) üben eine wesentlich stärkere, spezifische ss-adrenergblockierende Wirkung aus, als sie von D. Dunlop und R. G. Shanks (Brit. J. Pharmac. Chemother. 32, 201 bis 210 [1968]) für das 1- (4-Acetaminophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopro- pan beschrieben wurde.
Die Prüfung der Verbindungen erfolgte an der mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katze.
Die Registrierung der Kontraktionskraft erfolgte über die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt max) im linken Ventrikel mittels Stahlkatheter. Der systolische und der diastolische Blutdruck und die Herzfrequenz wurden simultan registriert. Die Untersuchungen am spontan schlagenden Vorhofpräparat des Meerschweinchens wurden nach der Methode von W. Schaumann, R. Bodem und W. Bartsch (Arch. exp. Pharmak. und Path. 255, 328 [1966]) durchgeführt. Die Bestimmung der Blockade der Isoprenalinwirkung am Bronchialsystem erfolgte am Histaminspasmus des Meerschweinchens und die Prüfung der antiarrhythmischen Wirkung am Akonitintest der Ratte.
Wie Untersuchungen aufzeigen, besitzen die Ureidophenoxy-alkanolamin-Derivate der allgemeinen Formel (I) eine ss-adrenergblockierende Wirkung, welche ausschliesslich die positiv inotrope und chronotrope Isoprenalinwirkung hemmt. Die durch Isoprenalin hervorgerufene Blutdrucksenkung wird auch in einer Dosierung, die der 20fachen Menge der EDs 0 entspricht, nicht beeinflusst, während ss-Rezeptorenblocker vom Typ des 1-1sopropylamino-3- (1-naphthyloxy) -propan-2-01 am stärksten die periphere Gefässwirkung des Isoprenalins blockieren. Ebenfalls wird die ss-stimulierende Wirkung des Isoprenalins am Bronchialsystem erst in sehr hohen Dosen beeinflusst.
Auch bei enteraler Applikation (6 mg/kg) konnte an der Katze z. B. durch 1-[ 4- (3-CycIohexyl- ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan die durch Isoprenalin hervorgerufene Frequenzsteigerung um 50% und die durch Isoprenalin hervorgerufene positiv-inotrope Wirkung um 76% gehemmt werden.
Hinsichtlich der Wirkungsstärke sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dem 1- (4-Acetaminophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropy1amino-propan überlegen. Während die letztgenannte Verbindung z. B. am Akonitintest der Ratte bis 40 mg/kg keine antiarrhythmische Wirkung aufweist, sind einige Derivate der Ureidophenoxy-alkanolamin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirksam.
Die Kreislaufnebenwirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sehr gering.
Während das l-Isopropylamino-3- (1-naphthyloxy)-propan-2-ol bereits bei 0, 5 mg/kg i. v. an der Katze eine deutliche Bradykardie, Blutdrucksenkung und Abnahme der Kontraktionskraft aufweist, fehlen bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) diese nachteiligen Nebenwirkungen. Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen sogar eine deutliche positive-chronotrope und inotrope Eigenwirkung.
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Auf Grund dieser Ergebnisse ist es berechtigt, von einer spezifischen Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu sprechen. Diese spezifische ss-Rezeptorenblockade ist für die therapeutische Anwendung von grosser Bedeutung. Es besteht einmal die Möglichkeit, mit Hilfe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Therapie mit ss-Rezeptorenblockern bei gleichzeitigem Bestehen von Bronchialobstriktionen durchzuführen oder anderseits bei der Behandlung mit ss-Stimulatoren die kardialen Nebenwirkungen auszuschalten. In Schockzuständen kann durch die Mobilisation endogener Katecholamine bei ss-Blockade im peripheren Gefässsystem eine Kreislaufdysregulation
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kann.
Entsprechend der Erfindung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch herstellen, dass man ein o-Phenoxy-alkanolamin-Derivat der allgemeinen Formel
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bzw. ein m-oder p-Phenoxyalanolamin-Derivat der allgemeinen Formeln
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oder
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder ein m-oder p-Phenoxyalkanolamin-Derivat der allgemeinen Formeln
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bzw.
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welchen Formeln RI und R2 obige Bedeutung haben, Rj entweder nur für verzweigtes Octyl steht (in diesem Fall hat R ! die gleiche Bedeutung wie R2) oder die gleiche Bedeutung wie R, hat (in diesem Fall bedeutet R. nur Wasserstoff, verzweigtes Octyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen), R g Wasserstoff und R,, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe, eine unsubstituierte oder durch R2 bzw.
R substituierte Aminogruppe oder ein Halogen oder R und R,, zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung, Al und A2 je Wasserstoff oder eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe oder Al und A2 gemeinsam eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeuten, und A', und A !, mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche Bedeutung wie A, und A2 haben, umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet, gewünschtenfalls erhaltene racemische Gemische von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Formen spaltet und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel (I) in ihre Additionsssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Eine Schutzgruppe ist dabei eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie eine aliphatische Acylgruppe, z. B. die Acetylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, z. B. die Benzoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, z. B. die tert. Butoxycarbonylgruppe, die Äthoxycarbonylgruppe usw., eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe, z. B. die Cyclopentyloxycarbonylgruppe und die Cyclohexylcarbonylgruppe, oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe, z. B. die Benzoyloxycarbonylgruppe, oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie eine a-Arylalkylgruppe, z. B. die Benzylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, z. B. die tert. Butoxycarbonylgruppe, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe, z.
B. die Cyclopentyloxycarbonylgruppe oder die Cyclohexyloxycarbonylgruppe, oder eine a-Aralkyloxycarbonylgruppe, z. B. die Benzyloxycarbonylgruppe, oder Al und A2 zusammen eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie die Carbonyl-, Oxalyl-, Alkyliden- oder Cycloalky- lidengruppe.
Entsprechend der Definition der Reste R g und R4 stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) Carbamidsäureester, Harnstoff, mono- oder symmetrisch disubstituierte Harnstoffe, Carbamidsäurehalogenide oder Isocyanate dar.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erfolgt in für diese Reaktionen an sich bekannter Weise, zweckmässig in einem indifferenten organischen Lösungsmittel und erwünschtenfalls unter Erhitzen.
In den Fällen, in denen Al ein Wasserstoffatom bedeutet, kann es vorteilhaft sein, die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in Anwesenheit einer äquimolaren Menge Säure durchzuführen.
Die Hydrogenolyse der Schutzgruppen kann durch katalytische Hydrierung, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, oder in Gegenwart
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schleunigt oder vervollständigt werden, wenn Edelmetallkatalysatoren zur Hydrierung verwendet werden.
Die Hydrolyse der Schutzgruppen kann in üblicher Weise in einem sauren oder alkalischen Medium durchgeführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder in Anwesenheit von inerten Lösungs-oder Verdünnungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder unter Wärmezufuhr durchgeführt werden.
Erforderlichenfalls kann auch im geschlossenen Gefäss unter Druck gearbeitet werden.
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Je nach den in den Reaktionspartnern vorhandenen Substituenten können die optimalen Bedingungen bezüglich Temperatur und Lösungsmittel weitgehend variieren, wobei das Auffinden der jeweils optimalen Bedingungen fachgerecht ist.
Die Herstellung der in den einzelnen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen kann, soweit nicht besonders beschrieben, durch Anwendung bekannter Methoden erfolgen und ist fachgerecht.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salptersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure, Benzilsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Ebenso kann man erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen Basen in die freien Verbindungen überführen.
Soweit racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, können sie nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Formen zerlegt werden. Ebenso kann man optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (1) aber auch durch den Einsatz optisch aktiver Ausgangsverbindungen in die Reaktion erhalten.
Beispiel 1 : 0, 5 g 1- (4-Aminophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan wurden in einem Gemisch aus 2, 2 ml 1 n Salzsäure und 5 ml Aceton gelöst und 0, 3 g Cyclohexylisocyanat zugegeben.
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Beispiel 2 : Eine Mischung von 2, 4 g l- (4-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan, 24 ml Aceton und 1, 25 g Cyclohexylisocyanat wurde 1 h unter Rückfluss gekocht. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser unter Zusatz von verdünnter Salzsäure bis PH 4 gelöst und die Lösung filtriert. Durch Zugabe von Natronlauge bis PH 12 wurde dann das
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Dasselbe Ergebnis wird erzielt, wenn man die Reaktion in Anwesenheit von Eisessig durchführt. Pro Mol 1- (4-Aminophenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan wurden 1 bis 2 Mol Eisessig zugefügt.
Beispiel 3 : 4, 8 g 1- (4-Aminophenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan wurden unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Mischung von 48 ml Wasser und 20 ml 1 n Salzsäure gelöst. Dann wurden 2, 5 g Cyclohexylisocyanat zugegeben und das Ganze 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Lösung blankgesaugt und das 1-[ 4- (3-Cyclohexylureido) -phenoxy] -2-hydroxy- 3-tert. butylaminopropan durch Zusatz von Natronlauge bis PH 12 ausgefällt, welches nach der
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propan, 100 ml Eisessig und 0, 5 g Platindioxyd wurden 6 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wurde vom Katalysator abgesaugt, der Eisessig im Vakuum abdestilliert und der verbliebene Rückstand in 250 ml Wasser unter Zusatz von Salzsäure (PB 2) gelöst.
Die Lösung wurde filtriert und durch Zugabe von Natronlauge bis PH 12 wurde das 1-[ [4- (3-Cyclohexylureido)-phenoxy ]-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 142 bis 144, 5 C schmolz.
Die Debenzylierung des 1- [4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-tert.butyl- amino)-propan kann auch wie folgt durchgeführt werden :
5 g der Ausgangsverbindung wurden mit 100 ml Eisessig und 1 g Palladiumkohle 8 h bei 50 C und 50 bar Wasserstoffdruck geschüttelt. Anschliessend wird wie oben beschrieben aufgearbeitet.
DieDebenzylierungdes1- [4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-tert.butyl- amino)-propan kann auch wie folgt durchgeführt werden :
5 g 1- [4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-tert.butylamino)-propan,
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100 ml Äthanol und 1 g Raney-Nickel-Katalysator wurden 8 h bei 500e und 50 bar Wasserstoffdruck geschüttelt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, das Äthanol abdestilliert und der harzige Rückstand in 250 ml Wasser unter Zusatz von Salzsäure gelöst.
Nach der Filtration wurde durch Zusatz von Natronlauge das 1- [4- (3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan ausgefällt, welches nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 142 bis 144 C schmolz.
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Eine Lösung von 3, 65 g 1- (4-Aminophenoxy) -2-hydroxy-3- (N-benzy I-N-tert. butylamino) -propan- hydrochlorid in 90 ml Wasser wurde mit 25 g Cyclohexylisocyanat versetzt und das Ganze 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Dann wurde die Lösung filtriert und das 1- [4- (3-Cyclohexylurei- do) -phenoxy ] -2-hydroxy-3- (N-benzyl-N-tert. butylamino) -propan durch Zusatz von Natronlauge als ein helles Harz ausgefällt, welches ohne Reinigung für die Debenzylierung eingesetzt wurde.
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Fp. : 151 bis 154 C 1- [4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-n-hexylaminopropan, Fp. : 160 bis 163 C
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1- [4- (3-Cyclohexylureido) -phenoxy) -2-hydroxy-3-methylaminopropan, Fp. : 170 bis 1720C
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Beispiel 10 : Eine Lösung von 10 g 1-[ [4- (3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert. butyl- aminopropan in 50 ml Methanol wurde mit 13, 8 mMol 85%ige Phosphorsäure versetzt. Nach kurzer Zeit fiel das sekundäre Phosphat der oben genannten Base aus, das nach der Umkristallisation aus Methanol-Wasser 5 : 1 bei 210 bis 212, 5 C schmolz.
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