AT356667B

AT356667B - Verfahren zur herstellung von neuen ureidophenoxyalkanolamin-derivaten und deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT356667B
Application number: AT212573A
Authority: AT
Inventors: Rudolf Dr Eckhardt; Ernst Dr Carstens; Klaus Dr Med Femmer
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1970-11-13
Filing date: 1973-03-09
Publication date: 1980-05-12

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen UreidophenoxyalkanolaminDerivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
Rl einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten Alkylrest mit
3 bis 8 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen, und
Rz ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen ver- zweigten Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei der Harnstoffrest und der Alkanolaminrest in o-, m-oder p-Stellung zueinander stehen können, und deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

Als Beispiele für physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung geeignet sind, seien Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure genannt.

Die Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst sowohl die reinen stereoisomeren Formen als auch Gemische derselben.

Die Verbindunger. der allgemeinen Formel (I) üben eine wesentlich stärkere, spezifische ss-adrenergblockierende Wirkung aus, als sie von D. Dunlop und R. G. Shanks (Brit. J. Pharmac.

Chemother. 32, 201-210 [1968]) für das 1- (4-Acetaminophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan beschrieben wurde.

Die Prüfung der Verbindungen erfolgte an der mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katze.

Die Registrierung der Kontraktionskraft erfolgte über die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt max) im linken Ventrikel mittels Stahlkatheter. Der systolische und der diastolisch Blutdruck und die Herzfrequenz wurden simultan registriert. Die Untersuchungen am spontan
EMI1.2
R. Bodem und W. Bartsch (Arch. exp. Pharmak. u. Path. 255, 328 [1966]) durchgeführt. Die Bestimmung der Blockade der Isoprenalinwirkung am Bronchialsystem erfolgte am Histaminspasmus des Meerschweinchens und die Prüfung der antiarrhythmischen Wirkung am Akonitintest der Ratte.

Wie Untersuchungen aufzeigen, besitzen die Ureidophenoxyalkanolamin-Derivate der allgemeinen Formel (I) eine ss-adrenergblockierende Wirkung, welche ausschliesslich die positiv inotrope und chronotrope Isoprenalinwirkung hemmt. Die durch Isoprenalin hervorgerufene Blutdrucksenkung wird auch in einer Dosierung, die der 20fachen Menge der ED ;, entspricht, nicht beeinflusst, während ss-Rezeptorenblocker vom Typ des l-Isopropylamino-3- (1-naphthyloxy)-propan- -2-ol am stärksten die periphere Gefässwirkung des Isoprenalins blockieren. Ebenfalls wird die ss-stimulierende Wirkung des Isoprenalins am Bronchialsystem erst in sehr hohen Dosen beeinflusst.

Auch bei enteraler Applikation (5 mg/kg) konnte an der Katze z. B. durch 1-[4- (3-Cyclohexyl- ureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan die durch Isoprenalin hervorgerufene Frequenzsteigerung um 50% und die durch Isoprenalin hervorgerufene positiv-inotrope Wirkung um 76% gehemmt werden.

Hinsichtlich der Wirkungsstärke sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1- (4-Acetaminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan überlegen. Während die letztgenannte Verbindung z. B. am Akonitintest der Ratte bis 40 mg/kg keine antiarrhythmische Wirkung aufweist, sind

EMI2.1

EMI2.2
worin Rz die obige Bedeutung hat, A, und A i, je ein Wasserstoffatom oder eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare
Schutzgruppe, oder A, und Az gemeinsam eine hydrolytisch abspaltbare Schutz- gruppe und B\ und B. jedes für sich ein Wasserstoffatom oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutz- gruppe oder B,

und B 2 zusammen eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeuten, oder ein m-oder p-Phenoxyalkanolamin-Derivat der allgemeinen
Formeln
EMI2.3
bzw.
EMI2.4

EMI3.1
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel RI-X, (111) worin R, die obige Bedeutung hat und
X ein Halogenatom oder einen Alkylsulfatrest oder den Rest einer Sulfonsäure, vorzugsweise den Benzolsulfonyl-oder den Toluolsulfonylrest bedeutet, oder ein m-oder p-Phenoxyalkanolamin-Derivat der allgemeinen Formeln
EMI3.2
bzw.
EMI3.3
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Rl'-X.

(lila) in welchen Formeln
EMI3.4

Bedeutung wie R:) oder R2' die gleiche Bedeutung wie R 2 hat (in diesem Fall bedeutet Ri'verzweigtes Ootyl), gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise eines Alkalic arbonats, umsetzt, nötigenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, gewünschtenfalls erhaltene racemische Gemische von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Formen spaltet und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Als Säureacceptor kann Alkalicarbonat verwendet werden. Die Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, wie Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

Ferner wird vorgeschlagen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der A 2, bai und B 2 die oben genannte Bedeutung besitzen und Al eine Acylgruppe bedeutet, als Alkalisalz einsetzt.

Zweckmässig ist es, wenn A, und/oder A 2 als hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen eine a-Arylalkylgruppe, eine Alkoxycarbonyl-, eine Cycloalkoxycarbonyl- oder eine a-Arylalkyloxycarbonylgruppe bedeuten und die Hydrogenolyse dieser Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, oder in Gegenwart von Raney-Nickel, durchgeführt wird.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass A, und/oder A 2 als hydrolytisch abspaltbare

Schutzgruppen eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, eine Alkoxycarbonyl-, eine Cycloalkoxycarbonyl-oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe bedeuten und die Hydrolyse dieser Schutzgruppen in einem sauren oder alkalischen Medium durchgeführt wird.
EMI4.1
den, wenn Edelmetallkatalysatoren zur Hydrierung verwendet werden.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.

Beispielsweise können die Umsetzungen in Anwesenheit oder Abwesenheit von inerten Lösungs-oder Verdünnungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder unter Wärmezufuhr durchgeführt werden. Erforderlichenfalls kann auch im geschlossenen Gefäss unter Druck gearbeitet werden.

Je nach den in den Reaktionspartnern vorhandenen Substituenten können die optimalen Bedingungen bezüglich Temperatur und Lösungsmittel weitgehend variieren, wobei das Auffinden der jeweils optimalen Bedingungen fachgerecht ist.

Die Herstellung der in den einzelnen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen kann, soweit nicht besonders beschrieben, durch Anwendung bekannter Methoden erfolgen und ist fachgerecht.

Zur Bildung der Säureadditionssalze können Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure, Benzilsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure verwendet werden.

Ebenso kann man erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen Basen in die freien Verbindungen überführen.

Es ist möglich, dass man von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht.

Beispiel 1 : 1, 8 g 1- [4- (3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-aminopropan-hydrochlorid, 72 ml Isopropanol, 5, 4 g Isopropylbromid, 3, 6 g Kaliumcarbonat und 0, 4 g Kaliumjodid wurden 16 h bei 700C gerührt. Dann wurden 50 ml Wasser und 5 ml 1 n Natronlauge zugegeben, der Alkohol und überschüssiges Isopropylbromid abdestilliert und das abgeschiedene 1-[ 4- (3-Cyclohexyl- ureido) -phenoxy ] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan abfiltriert, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 156 bis 1590C schmolz.

Analog dem Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten :
1- (4-Ureidophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
Fp. : 141, 5 bis 142, 5 C
EMI4.2
(4-Ureidophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-Hydrochlorid,Fp. : 145 bis 1480C 1- [ 4- (3-Cyclopropylureido) -phenoxy ]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, Fp. : 141 bis 143, 5 C

1- [2- (3-Cyclohexylureido) -phenoxy ]-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan,.

Fp. : 188, 5 bis 191, 5 C
EMI5.1
[3- (3-Cyclohexylureido) -phenoxy ]-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan,Fp. : 156 bis 1590C
1- [4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-cyclopropylaminopropan.

Fp. : 154 bis 156, 5 C.

Beispiel 2 : Eine Mischung von 1 g 1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan, 0, 4 g Benzoesäure und 5 ml Methanol wurde zum Sieden erhitzt, wobei eine blanke Lösung entstand. Beim Abkühlen schied sich das 1-[4-(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy- - 3-tert. butylaminopropan-Benzoat vom Schmelzpunkt 194 bis 1980C ab.

Bei Verwendung von 0, 2 g Bernsteinsäure an Stelle von 0, 4 g Benzoesäure erhält man
EMI5.2
[4- (3-Cyclohexylureido) -phenoxy] -2-hydroxy-3-tert. butylaminopro-pan-Succinat vom Schmelzpunkt 202 bis 204 C.

Bei Verwendung von 0, 3 g Weinsäure an Stelle von 0, 4 g Benzoesäure erhält man in analoger Weise das neutrale 1- [4- (3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-Tartrat vom Schmelzpunkt 213 bis 215 C.

Beispiel 3 : Eine Mischung von 1 g 1-[4-(3-Cyclohexylrueido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.butyl-
EMI5.3

In gleicher Weise erhält man mit Ameisensäure das entsprechende Formiat vom Schmelzpunkt 171 bis 174 C.

EMI6.1
pan-Nitrat ab, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser 98 : 2 bei 172 bis 1760C schmolz.

Verwendet man an Stelle von 10 ml 2 n Salpetersäure 2 ml konzentrierte Salzsäure, dann
EMI6.2
in 50 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wurden 1, 55 ml 17, 8 n Schwefelsäure zugegeben. Es schied sich das neutrale 1- [4- (3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan-Sulfat ab. das ab 2450C unter, Zersetzung schmolz.

Beispiel 6 : Eine Lösung von 10 g 1-[4(3-Cyclohexylureido)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan in 50 ml Methanol wurde mit 13, 8 mMol 85%iger Phosphorsäure versetzt. Nach kurzer
EMI6.3
g.thanol-Wasser 5 : 1 bei 210 bis 212, 5OC schmolz.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Ureidophenoxyalkanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI6.4 worin R, einen unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen und R ;

, ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten Alkylrest mit l bis 6 C-Atomen, einen ver- zweigten Alkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei der Harnstoff- und der Alkanolaminrest'in 0-, m- oder p-Stellung zueinander stehen können, und von deren Additionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Phenoxyalkanolamin-Derivat der allgemeinen Formel EMI6.5 worin Hz die obige Bedeutung hat, Al und A t je ein Wasserstoffatom oder eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe,

oder Al und A z gemeinsam eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgrup- pe und <Desc/Clms Page number 7> B1 und B 2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgrup- pe oder B, und B. zusammen eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeu- ten, oder ein m-oder p-Phenoxyalkanolamin-Derivat der allgemeinen Formeln EMI7.1 bzw.

EMI7.2 worin R 2, Ai und A2 die oben angegebene Bedeutung haben, B1'undB2' die Bedeutung von B, und B2 haben mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Bi'und B 2'eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Rl -X, (nI) worin R, die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder einen Alkylsulfatrest oder den Rest einer Sulfonsäure, vorzugsweise den Benzolsulfonyl-oder den Toluolsulfonylrest bedeutet, oder ein m-oder p-Phenoxyalkanolamin-Derivat der allgemeinen Formeln EMI7.3 bzw.

EMI7.4 mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Ri'-X, (lIla) in welchen Formeln Ai, A 2, Bi, B 2 und X die obige Bedeutung haben und Rz'Wasserstoff, verzweigtes Octyl oder einen Cycloalkylrest mit 3 <Desc/Clms Page number 8> bis 7 C-Atomen bedeutet (in diesem Fall hat R,'die gleiche Bedeutung wie R11 oder R :

' die gleiche Bedeutung wie Ra hat (in diesem Fall bedeutet Ri'verzweigtes Octyl), gewünschtenfalls eines Säureakzeptors, vorzugsweise eines Alkalicarbonats, umsetzt, nötigenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, gewünschtenfalls erhaltene racemische Gemische von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Formen spaltet und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Bildung der Säureadditionssalze Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure, Benzilsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Ascorbinsäure verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit von inerten Lösungs- oder Verdünnungsinitteln durchführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 200 C, vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur und 1500C durchführt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der A ;, Bt und B2 die oben genannte Bedeutung besitzen und A, eine Acylgruppe bedeutet, als Alkalisalz einsetzt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass A, und/oder As als hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, eine Alkoxycarbonyl-, eine Cycloalkoxycarbonyl-oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe bedeuten und die Hydrolyse dieser Schutzgruppen in einem sauren oder alkalischen Medium durchgeführt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass A, und/oder A als hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen eine a-Arylalkylgruppe, eine Alkoxycarbonyl-, eine Cycloalkoxycarbonyl-oder eine α-Hrylalkyloxycarbonylgruppe bedeuten und die Hydrogenolyse dieser Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, oder in Gegenwart von Raney-Nickel, durchgeführt wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass A, und As zusammen als hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe eine Carbonyl-, eine Oxalyl-oder eine Alkylidengruppe der allgemeinen Formel EMI8.1 sind, worin R3 und R je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder R 3 und R zusammen die Gruppe-(CH,J-bedeuten, wobei n für die Zahlen 4 bis 6 steht.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass B, und/oder B als hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe oder B, und B2 zusammen eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeuten.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht.